Capítulo 261. Los ensayos que cambiaron la práctica

CAPÍTULO 261 Sección XXXVII Método, organización y futuro

Sinopsis

Este capítulo recorre los ensayos que han determinado lo que hoy se hace en neurooftalmología, y lo hace con una intención doble: recordar qué demostró cada uno y —más importante— qué no demostró y sigue atribuyéndosele. Se desarrollan el ensayo de la neuritis óptica y sus estudios derivados, el de descompresión en la neuropatía óptica isquémica, el de la hipertensión intracraneal idiopática, los de la arteritis de células gigantes, los del espectro neuromielitis óptica y los de terapia génica en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, y se cierra con las preguntas que siguen sin ensayo y con el análisis de por qué. La tesis es que la neurooftalmología tiene menos ensayos de los que necesita y más conclusiones de las que sus ensayos sostienen, y que distinguir ambas cosas es una habilidad clínica y no un ejercicio académico.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir el diseño, el resultado y los límites del ensayo de la neuritis óptica.
• Explicar qué demostró el ensayo de descompresión en la neuropatía óptica isquémica y su valor como precedente.
• Interpretar los resultados del ensayo de la hipertensión intracraneal idiopática y su ámbito de aplicación.
• Situar los ensayos de la arteritis de células gigantes y del espectro neuromielitis óptica.
• Valorar la evidencia de los ensayos de terapia génica en la neuropatía óptica hereditaria.
• Identificar las preguntas sin ensayo y las razones de esa ausencia.

Introducción

Un campo se puede describir por sus ensayos, y el resultado es revelador. La neurooftalmología tiene una docena de ensayos que han cambiado la práctica, la mayoría concentrados en cinco enfermedades, y decenas de decisiones cotidianas que se toman sin ninguno.

Tres razones explican esa distribución y conviene tenerlas presentes al leer el capítulo:

La primera es epidemiológica. Casi todas las enfermedades de esta obra son poco frecuentes, y reclutar para un ensayo exige colaboración multicéntrica prolongada. Los retos metodológicos de la investigación de resultados en enfermedades poco frecuentes están descritos y son reales.[1]

La segunda es de medida. La variable de resultado en neurooftalmología no es obvia: agudeza, campo, estructura, calidad de vida y recaída miden cosas distintas y no siempre concuerdan.

La tercera es cultural, y es la que conviene señalar sin indulgencia. Varias preguntas centrales de esta obra podrían haberse ensayado y no se han ensayado, y la ausencia de evidencia no es una consecuencia inevitable de la rareza de las enfermedades sino, en parte, una decisión colectiva.

El capítulo se organiza por ensayo y no por enfermedad, porque su objeto es la evidencia y no la patología, y cada apartado sigue la misma estructura: qué preguntó, qué respondió, qué se le atribuye sin fundamento, y qué queda vigente.

261.1 · Optic Neuritis Treatment Trial y estudios derivados

Qué preguntó y qué respondió

El ensayo aleatorizado de corticoides en la neuritis óptica aguda comparó tres brazos: metilprednisolona intravenosa seguida de prednisona oral, prednisona oral aislada y placebo.[2] Los resultados al año se publicaron a continuación.[3]

Lo que demostró, en tres afirmaciones:

Primera: la metilprednisolona intravenosa acelera la recuperación visual en las primeras semanas, sin modificar la agudeza visual final.

Segunda: la prednisona oral aislada a dosis convencionales no aporta beneficio y se asoció a mayor tasa de recurrencias de neuritis óptica, resultado que la retiró de la práctica.

Tercera —y este es el hallazgo que más ha durado—: el tratamiento intravenoso retrasó la conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida en los dos primeros años, sin efecto a más largo plazo.

Los estudios derivados

El seguimiento a quince años es la parte que sigue orientando la conversación con el paciente. La función visual a quince años se publicó como informe final,[4] con resultados favorables en la mayoría de los pacientes; y el riesgo de esclerosis múltiple a quince años se estableció en el seguimiento final, con la resonancia basal como principal determinante: la presencia de lesiones en la sustancia blanca multiplicaba el riesgo, y su ausencia lo reducía de forma sustancial.[5]

Los análisis secundarios han permitido desarrollar modelos pronósticos de conversión a esclerosis múltiple a partir de los datos del ensayo.[6]

Y la revisión Cochrane sobre corticoides en la neuritis óptica integra la evidencia posterior y mantiene la conclusión esencial.[7]

Lo que se le atribuye y no demostró

Este subapartado es el más útil del capítulo y se repite en todos los apartados.

No demostró que el corticoide mejore el resultado visual final. Es lo contrario: la agudeza a los meses fue equivalente entre brazos. Y sin embargo el corticoide se prescribe con frecuencia con esa expectativa.

No demostró nada sobre la neuritis óptica asociada a anticuerpos. El ensayo se hizo antes de que se identificaran los anticuerpos anti-acuaporina-4 y anti-MOG, y su población era mayoritariamente desmielinizante clásica. Extrapolar sus conclusiones a la enfermedad por anticuerpos anti-MOG es incorrecto, y de hecho en esa enfermedad la pauta descendente prolongada es la norma por el riesgo de recaída al retirar.[8,9]

No demostró nada sobre la neuritis óptica pediátrica, ni sobre las formas bilaterales graves, ni sobre la neuritis con pérdida visual profunda, subgrupos infrarrepresentados o excluidos.

No estableció el papel del tratamiento modificador de la enfermedad, cuestión que corresponde a los ensayos de esclerosis múltiple y no a este.

Qué queda vigente

Casi todo, con la salvedad del ámbito de aplicación. El marco terapéutico de la neuritis óptica desmielinizante clásica sigue siendo el que este ensayo estableció, y las revisiones actuales lo mantienen.[10,11] Lo que ha cambiado es que el diagnóstico se ha subdividido, y el ensayo solo se aplica a una de las categorías resultantes.

Cómo se traduce hoy a la consulta

Merece explicitarse porque es el ensayo que más se cita y peor se aplica. Tres frases que resumen lo que se le puede decir a un paciente con neuritis óptica típica, y que se derivan directamente del ensayo y de su seguimiento:

Sobre el tratamiento: «Los corticoides intravenosos hacen que recupere antes, en semanas en lugar de meses. No cambian cómo va a quedar al final. Por eso tiene sentido ponerlos si le urge recuperar, y también tiene sentido no ponerlos si prefiere evitarlos».

Sobre el pronóstico visual: «La mayoría de los pacientes recupera una visión buena, y eso se comprobó siguiendo a los del ensayo durante quince años».[4]

Sobre el riesgo de esclerosis múltiple: «Lo que más determina ese riesgo es la resonancia. Si no hay lesiones, el riesgo es bajo; si las hay, es sustancialmente mayor, y por eso la pedimos».[5]

Y una precisión que el ensayo permite y que se omite: el hecho de que el corticoide no modifique el resultado final convierte la decisión de tratar en una decisión compartida legítima, en la que la preferencia del paciente pesa. En un cuadro donde el tratamiento no cambia el desenlace, imponerlo no está justificado.

261.2 · Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial

Qué preguntó y qué respondió

Comparó la descompresión quirúrgica de la vaina del nervio óptico con el manejo conservador en la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.

El resultado es de los más instructivos de toda la obra: el ensayo se detuvo precozmente porque la cirugía no aportaba beneficio y se asoció a un resultado peor que el manejo conservador. La actualización a veinticuatro meses lo confirmó,[12] el estudio de seguimiento caracterizó además el riesgo del ojo contralateral,[13] y la revisión Cochrane sobre cirugía en esta enfermedad recoge la conclusión de forma definitiva.[14]

Por qué merece un lugar destacado

Porque es el mejor ejemplo disponible de que fundamento fisiopatológico plausible más series favorables no equivale a eficacia. La descompresión tenía una lógica atractiva —descomprimir un nervio isquémico y edematoso—, contaba con series retrospectivas favorables y se practicaba con creciente frecuencia. El ensayo demostró que la lógica era falsa.

Ese precedente se ha invocado dos veces en esta obra: en el capítulo 257, al valorar la fenestración en la hipertensión intracraneal, y en el 260, al leer los ensayos de terapia avanzada. No es un argumento contra la cirugía sino contra la confianza en el razonamiento mecanístico sin comprobación.

Lo que se le atribuye y no demostró

No demostró que el corticoide sea ineficaz en esta enfermedad, cuestión distinta que sigue sin ensayo adecuado, aunque la ausencia de evidencia favorable sea consistente.[15]

No demostró nada sobre la neuropatía óptica isquémica posterior, ni sobre la forma arterítica.

Y una precisión sobre el riesgo del ojo contralateral: el estudio de seguimiento lo cuantificó, y su resultado —un riesgo apreciable pero menor de lo que se temía— sigue siendo la referencia para informar al paciente.[13]

261.3 · Idiopathic Intracranial Hypertension Treatment Trial

Qué preguntó y qué respondió

Comparó acetazolamida frente a placebo, ambos con una intervención de pérdida de peso, en pacientes con hipertensión intracraneal idiopática y pérdida visual leve.[16] Las consideraciones de diseño y la metodología se publicaron por separado,[17] y merecen leerse porque explican las decisiones que condicionan la interpretación.

Lo que demostró: beneficio modesto pero estadísticamente significativo sobre la función campimétrica en el grupo con acetazolamida, con mejoría también en el grupo placebo —lo que subraya el efecto de la intervención de peso—, y perfil de seguridad aceptable del fármaco.[18,19]

Los análisis derivados son extensos y útiles: resultados campimétricos detallados,[20] factores que afectan al resultado del campo visual,[21] resultados del subestudio de tomografía de coherencia óptica sobre el papiledema,[22] y evolución entre los meses seis y doce en el estudio longitudinal.[23] Existe además una revisión de conjunto de sus resultados.[24]

Lo que se le atribuye y no demostró

Y aquí está el punto que más importa en la práctica: no dice nada sobre el paciente con pérdida visual grave. El criterio de inclusión exigía pérdida visual leve, de modo que el paciente que más preocupa en urgencias —el que pierde visión rápidamente— queda fuera del ámbito del ensayo, y su tratamiento se apoya en series y en consenso.[25]

No comparó acetazolamida con cirugía, ni estableció el momento de indicar una intervención quirúrgica.

No evaluó la cefalea como variable principal, aunque aporte datos secundarios.

No dice nada sobre la forma pediátrica ni sobre la hipertensión intracraneal secundaria.

La aportación que se subestima

El ensayo demostró de paso algo tan importante como su resultado principal: que la intervención sobre el peso funciona, porque el grupo placebo también mejoró. Ese hallazgo se ha confirmado después con un ensayo aleatorizado que comparó la cirugía bariátrica con una intervención comunitaria de control de peso, con superioridad de la primera en la reducción de la presión intracraneal.[26] Las guías de consenso integran ambos resultados.[27]

261.4 · Ensayos de la arteritis de células gigantes

Qué preguntó y qué respondió el ensayo del tocilizumab

Comparó tocilizumab —bloqueo del receptor de interleucina-6— añadido a una pauta de corticoide en descenso frente a corticoide con placebo, en pacientes con arteritis de células gigantes.[28]

Lo que demostró: mayor tasa de remisión sostenida sin corticoide y menor exposición acumulada en el grupo con tocilizumab. La fase de extensión abierta aportó datos de mantenimiento a más largo plazo,[29] y las revisiones clínicas sitúan el resultado.[30] Las recomendaciones europeas lo incorporaron.[31]

Lo que se le atribuye y no demostró

No demostró beneficio sobre el resultado visual. El ensayo no estaba diseñado para eso, la afectación visual grave era poco frecuente en la población incluida, y su variable principal era la remisión sostenida y la exposición a corticoide, no la visión. Esa precisión importa: el tocilizumab es un ahorrador de corticoide con evidencia sólida, y no un tratamiento de la pérdida visual arterítica.

No modificó el tratamiento agudo, que sigue siendo el corticoide a dosis altas.

No estableció la duración óptima del tratamiento ni los criterios de retirada.

El aviso clínico que el ensayo introdujo

Y que se desarrolló en el capítulo 256: el bloqueo de la interleucina-6 normaliza los reactantes de fase aguda con independencia de la actividad de la enfermedad, lo que invalida la velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva como marcadores de seguimiento. Es un efecto colateral del tratamiento sobre el diagnóstico, y su desconocimiento produce errores de interpretación.

Lo que no tiene ensayo en esta enfermedad

Y es mucho, para una enfermedad que ciega:

• La pauta de corticoide en la fase aguda con pérdida visual: dosis, vía y duración proceden del consenso.[31]
• El umbral de sospecha para tratar sin confirmación.
• La estrategia diagnóstica óptima —biopsia, ecografía o ambas—, con la excepción de las comparaciones de rendimiento diagnóstico.
• El efecto de los circuitos de vía rápida sobre el resultado visual, evaluado en estudios observacionales favorables pero no en ensayo.[32]

El ensayo que falta y que sería posible

Merece señalarse porque es la laguna más corregible del apartado. La pregunta es: ¿qué pauta de corticoide en la arteritis con pérdida visual? Y es respondible.

Por qué sería posible: la población es identificable en el momento del diagnóstico, existen circuitos rápidos que concentran casos,[32] la variable de resultado es incontestable —agudeza y campo del ojo afectado y del contralateral— y el plazo de seguimiento es corto porque el desenlace visual se produce en semanas.

Por qué no se ha hecho: porque nadie quiere aleatorizar el corticoide en una enfermedad que ciega, y la incomodidad es comprensible. Pero el diseño no exige comparar tratar con no tratar: exige comparar dos pautas, y la incertidumbre actual sobre dosis, vía y duración es genuina.

El coste de no hacerlo es que cada año miles de pacientes reciben una pauta elegida por costumbre en la única enfermedad de esta obra en la que unas horas de retraso cuestan un ojo.

261.5 · Ensayos de la neuromielitis óptica

Qué preguntaron y qué respondieron

Tres ensayos aleatorizados controlados con placebo, publicados en un intervalo corto, cambiaron el pronóstico de una enfermedad que hasta entonces se trataba de forma empírica:

Bloqueo del complemento. Redujo de forma marcada el riesgo de recaída en pacientes con anticuerpos anti-acuaporina-4.[33]

Bloqueo del receptor de interleucina-6. Redujo el riesgo de recaída, con y sin inmunosupresión concomitante.[34]

Depleción de linfocitos CD19. Redujo el riesgo de recaída, con resultados de final de estudio publicados posteriormente.[35,36]

Lo que se le atribuye y no demostró

No se compararon entre sí. Los tres emplearon placebo como comparador, con poblaciones y criterios distintos, y no existe comparación directa. Los metanálisis en red han intentado suplirla,[37,38] con las limitaciones inherentes a ese método.

No demostraron eficacia en los pacientes seronegativos, subgrupo escaso o excluido en los tres.

No establecieron la duración del tratamiento ni los criterios de retirada.

No demostraron eficacia en la enfermedad por anticuerpos anti-MOG, que es una entidad distinta y cuya prevención de recaídas se apoya en metanálisis de datos observacionales.[8,9]

La lección metodológica

Es importante y va más allá de la enfermedad: los tres ensayos demostraron que se puede aleatorizar en una enfermedad poco frecuente. El espectro neuromielitis óptica tiene una prevalencia baja, y aun así se reclutó, se aleatorizó y se publicó tres veces en pocos años. Eso desactiva parcialmente el argumento de la rareza que se invoca para justificar la ausencia de ensayos en otras enfermedades de esta obra.

La razón del éxito es identificable: un biomarcador que define la población —el anticuerpo—, una variable de resultado clara y consensuada —la recaída—, y un interés industrial en el desarrollo de fármacos dirigidos. Cuando esos tres elementos coinciden, el ensayo se hace.

261.6 · Ensayos de terapia génica en LHON

Qué preguntaron y qué respondieron

Los programas de terapia génica en la neuropatía óptica hereditaria de Leber por mutación en MT-ND4 constituyen el desarrollo más avanzado en el nervio óptico, y su historia es instructiva por lo que salió mal en el diseño.

Los ensayos con inyección unilateral encontraron mejoría de la agudeza visual en el ojo tratado y en el ojo no tratado, con seguimiento a largo plazo publicado.[39] Ese hallazgo obligó a replantear el diseño, porque el ojo contralateral se había concebido como control interno.

El ensayo con inyección bilateral demostró mejoría en pacientes con la mutación m.11778G>A,[40] y los resultados a cinco años están publicados.[41]

Las comparaciones con la historia natural se emplearon para estimar el efecto en ausencia de control válido,[42] y las revisiones del conjunto sitúan lo conseguido y lo pendiente.[43,44]

Lo que se le atribuye y no demostró

No demostró restauración de la visión normal. La mejoría es parcial y la mayoría de los pacientes mantiene una discapacidad visual relevante.

No demostró eficacia en otras mutaciones distintas de la estudiada.

No estableció la ventana terapéutica: cuánto tiempo desde el inicio de la pérdida visual sigue siendo útil el tratamiento.

Y el punto metodológico decisivo: la magnitud del efecto se estimó en buena medida frente a historia natural, porque el diseño con control interno resultó inválido. Eso hace que la estimación sea más frágil de lo que las cifras puntuales sugieren.

El contraste con la retina

Merece señalarse porque ilustra la diferencia de madurez entre ambos territorios. En la distrofia retiniana asociada a RPE65 el desarrollo siguió el camino canónico —ensayo aleatorizado con control, medida funcional validada, aprobación y farmacovigilancia posterior—,[45] mientras que en el nervio óptico el camino ha tenido que corregirse sobre la marcha. La diferencia no es de rigor sino de dificultad biológica, como se desarrolló en el capítulo 260.

261.7 · Qué preguntas siguen sin ensayo y por qué

Las preguntas sin respuesta, ordenadas por consecuencia

Este apartado es el que justifica la marca de capítulo destacado, porque enumera lo que la obra ha ido señalando capítulo a capítulo.

En la arteritis de células gigantes:

• Pauta de corticoide en la fase aguda con pérdida visual.
• Umbral para tratar sin confirmación histológica.
• Estrategia diagnóstica óptima y efecto de los circuitos rápidos sobre el resultado visual.

En la hipertensión intracraneal idiopática:

• Tratamiento del paciente con pérdida visual grave, excluido del ensayo disponible.
• Comparación entre fenestración, derivación y endoprótesis venosa.
• Momento de indicar cirugía.

En la oclusión arterial retiniana:

• Eficacia y ventana de la trombólisis intravenosa, con un ensayo en curso que responde parcialmente.[46]

En la neuropatía óptica isquémica no arterítica:

• Cualquier tratamiento. No hay ninguno con evidencia, en una enfermedad frecuente.

En la neuritis óptica asociada a anticuerpos:

• Pauta y duración del corticoide.
• Tratamiento preventivo tras un primer episodio.
• Comparación entre las opciones preventivas.

En la rehabilitación:

• Prácticamente todo, con las excepciones señaladas en los capítulos 250 y 251: el prisma periférico dispone de un ensayo frente a simulado[47] y la insuficiencia de convergencia de un programa de ensayos,[48] mientras las revisiones sistemáticas concluyen insuficiencia de evidencia para el resto.[46,49]

En la diplopía crónica:

• Plazo óptimo de espera antes de la cirugía.
• Comparación entre técnicas.

Por qué faltan, con honestidad

Cuatro razones, y solo una es inevitable:

Primera —inevitable—: la baja prevalencia de varias de estas enfermedades, con los retos metodológicos descritos para la investigación en enfermedades raras.[1]

Segunda —evitable—: la ausencia de una variable de resultado consensuada. Cuando cada grupo mide algo distinto, los resultados no son comparables y el incentivo para ensayar disminuye. Esta es probablemente la carencia más corregible del campo.

Tercera —evitable—: la falta de interés comercial en las preguntas que no involucran un fármaco nuevo. Los ensayos que existen se concentran donde hay desarrollo industrial —biológicos, terapia génica— y faltan donde la pregunta es de estrategia: qué pauta, qué plazo, qué procedimiento.

Cuarta —evitable—: la resistencia a aleatorizar procedimientos ya establecidos. Es el fenómeno que el ensayo de descompresión isquémica demostró que hay que superar: cuando una intervención se practica con convicción, aleatorizarla resulta incómodo, y esa incomodidad ha protegido de la comprobación a varios procedimientos de esta obra.

Los ensayos de otras áreas que sí llegaron

Conviene enumerarlos porque desmienten la excepcionalidad del campo y porque están citados a lo largo de la obra:

En la miastenia gravis generalizada, los inhibidores terminales del complemento demostraron eficacia en ensayo aleatorizado,[50] en una enfermedad de prevalencia baja.

En la orbitopatía tiroidea, el bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 demostró eficacia sobre la proptosis y la diplopía, con estudios de retratamiento y de enfermedad de larga duración.[51]

En la insuficiencia de convergencia, un programa de ensayos con metanálisis en red estableció la superioridad de la terapia supervisada.[48]

En la expansión de campo con prisma periférico, un ensayo cruzado frente a prisma simulado.[47]

El patrón que comparten con los ensayos exitosos del propio campo es el mismo que se describe a continuación, y su existencia refuerza la conclusión: la rareza no es la variable que explica la distribución de la evidencia.

Qué puede hacer un clínico que no dirige ensayos

Porque la conclusión anterior no debe quedar en un reproche general. Cuatro contribuciones concretas están al alcance de cualquier consulta:

Primera: registrar de forma homogénea. La mayor parte de las lagunas de este capítulo se podrían empezar a llenar con registros multicéntricos si los datos fueran comparables. Y la comparabilidad depende de decisiones menores y acumulativas: medir la agudeza siempre con el mismo optotipo, consignar el campo con índices y no con descripciones, anotar la fecha de inicio de los síntomas y la de inicio del tratamiento, y calcular la dosis acumulada de corticoide.

Segunda: participar en registros existentes, que en enfermedades poco frecuentes son la fuente de la que salen las cohortes de comparación con historia natural —exactamente lo que la terapia génica en la neuropatía óptica hereditaria necesitó.[42]

Tercera: identificar candidatos a ensayos abiertos y conocer cuáles están reclutando, que es una información que el paciente no puede obtener por sí mismo y que el capítulo 260 señalaba como alternativa frente a la oferta no probada.

Cuarta: publicar los resultados propios, incluidos los negativos. La ausencia de publicación de series con resultado desfavorable es una de las razones por las que procedimientos sin eficacia se mantienen: el precedente del ensayo de descompresión isquémica lo demostró en un campo donde las series favorables se publicaban y las desfavorables no.[12,14]

Ninguna de las cuatro requiere financiación, y las cuatro modifican la evidencia disponible a medio plazo.

La lección que dejan los ensayos que sí se hicieron

Y con la que conviene cerrar el capítulo. Los ensayos exitosos de este campo comparten un patrón:

• Población definida por un criterio objetivo: la resonancia en la neuritis óptica, el anticuerpo en el espectro neuromielitis óptica, la mutación en la neuropatía hereditaria.
• Variable de resultado consensuada y clínicamente relevante: recaída, campo visual, agudeza.
• Colaboración multicéntrica prolongada.
• Y, en varios casos, un fármaco con desarrollo industrial detrás.

Los tres primeros elementos están al alcance de la comunidad clínica sin depender de la industria, y su ausencia explica buena parte de las lagunas enumeradas. Otros campos con enfermedades igual de raras —incluido el propio espectro neuromielitis óptica— han demostrado que es posible.

Aplicación clínica

Caso 1. Varón de 30 años con neuritis óptica típica y resonancia sin lesiones desmielinizantes. Conducta: informar del riesgo de esclerosis múltiple a quince años según la resonancia basal, que es el dato que el seguimiento del ensayo estableció como principal determinante, y tratar con metilprednisolona intravenosa explicando que acelera la recuperación y no mejora el resultado final.[2,5]

Caso 2. Mujer de 26 años con hipertensión intracraneal idiopática y pérdida visual grave y progresiva. Conducta: reconocer explícitamente que el ensayo disponible no cubre su situación, y decidir con criterio clínico e intervención quirúrgica según el capítulo 257.[16,25]

Caso 3. Mujer de 79 años con arteritis de células gigantes y pérdida visual. Conducta: corticoide a dosis altas —sin evidencia de ensayo sobre la pauta— y derivación precoz para valorar tocilizumab como ahorrador de corticoide y no como tratamiento de la visión.[28,31]

Caso 4. Varón de 22 años con neuropatía óptica hereditaria de Leber que pregunta si la terapia génica le devolverá la visión. Conducta: explicar la mejoría parcial demostrada, la fragilidad de la estimación por haberse hecho frente a historia natural, y el hallazgo del efecto contralateral.[39,40,42]

Controversias y lagunas de evidencia

El ámbito de aplicación del ensayo de la neuritis óptica en la era de los anticuerpos, que restringe sustancialmente su población original.[8,10]

La extrapolación del ensayo de la hipertensión intracraneal al paciente grave, que no está justificada.[16,24]

La comparación entre los tres biológicos del espectro neuromielitis óptica, disponible solo mediante metanálisis en red.[37,38]

La magnitud del efecto de la terapia génica, estimada frente a historia natural.[42,44]

La ausencia de tratamiento con evidencia en la neuropatía óptica isquémica no arterítica, que es la laguna más llamativa del campo por la frecuencia de la enfermedad.[14,15]

Puntos clave

• La neurooftalmología tiene menos ensayos de los que necesita y más conclusiones de las que sus ensayos sostienen.
• El ensayo de la neuritis óptica no demostró mejor resultado visual final: acelera la recuperación.
• Su población era desmielinizante clásica: no se aplica a la enfermedad por anticuerpos anti-MOG.
• La resonancia basal es el principal determinante del riesgo de esclerosis múltiple a quince años.
• El ensayo de descompresión isquémica demostró que fundamento plausible más series favorables no equivale a eficacia.
• El ensayo de la hipertensión intracraneal incluyó pérdida visual leve: no cubre al paciente grave.
• Demostró además que la intervención sobre el peso funciona, porque el grupo placebo mejoró.
• El tocilizumab es un ahorrador de corticoide con evidencia sólida, no un tratamiento de la pérdida visual.
• Los tres biológicos del espectro neuromielitis óptica no se han comparado entre sí.
• Esos tres ensayos demuestran que se puede aleatorizar en una enfermedad poco frecuente.
• En la terapia génica de la LHON el ojo contralateral no fue un control válido.
• La neuropatía óptica isquémica no arterítica no tiene ningún tratamiento con evidencia.

Conclusiones

Leer un campo por sus ensayos produce un retrato incómodo y útil. La neurooftalmología dispone de evidencia de primer nivel en cinco enfermedades y de casi ninguna en el resto, y las cinco no son las más frecuentes sino aquellas en las que coincidieron una población definible objetivamente, una variable de resultado aceptada por todos y —en la mayoría de los casos— un fármaco con desarrollo industrial. La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, que es la neuropatía óptica más frecuente del adulto, no tiene ningún tratamiento con evidencia; el espectro neuromielitis óptica, muy poco frecuente, tiene tres.

Ese contraste es la aportación central del capítulo, porque desmonta el argumento que más se invoca para justificar la ausencia de ensayos. La rareza dificulta, pero no impide: lo que impide es la falta de una variable de resultado compartida y la resistencia a aleatorizar lo que ya se hace con convicción. Ambas cosas están en manos de los clínicos y no de la industria.

Y queda una obligación práctica que el capítulo intenta cumplir. Cuando se prescribe un tratamiento se está invocando, explícitamente o no, un ensayo. Saber qué demostró exactamente ese ensayo —y en quién— es la diferencia entre aplicar evidencia y repetir una costumbre, y en la mitad de los casos de esta obra lo segundo es lo único disponible. Reconocerlo no debilita la práctica: la hace honesta y señala dónde hay que investigar.

El capítulo siguiente aborda la herramienta que más promete cambiar este panorama en los próximos años, con la misma exigencia de lectura crítica: la inteligencia artificial aplicada a la neurooftalmología.

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