Capítulo 106. Neuropatía óptica hereditaria de Leber: tratamiento y consejo

CAPÍTULO 106 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

Durante un siglo esta enfermedad no tuvo tratamiento y la consulta consistía en explicar un pronóstico. Hoy hay un fármaco autorizado, una terapia génica intravítrea con ensayos aleatorizados publicados y seguimiento a cinco años, una lista concreta de exposiciones que evitar y unas técnicas reproductivas que hace una década no existían. Nada de eso devuelve la visión normal, y ese es el punto que estructura el capítulo: lo que se puede ofrecer es real y es modesto, y la consulta se estropea tanto por negarlo como por exagerarlo. Se desarrollan aquí la evidencia de la idebenona, la terapia génica y su desconcertante efecto contralateral, las medidas generales, el manejo del portador asintomático, el consejo reproductivo con las técnicas de transferencia mitocondrial, y la rehabilitación visual con las expectativas que corresponde comunicar.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Exponer la evidencia de la idebenona, su magnitud de efecto y su indicación.
Describir los ensayos de terapia génica intravítrea, sus resultados y sus límites.
Explicar el efecto contralateral y las hipótesis que se han propuesto para él.
Enumerar las medidas generales y los desencadenantes que deben evitarse.
Estructurar el seguimiento del portador asintomático y lo que se le comunica.
Exponer las opciones reproductivas, incluidas la transferencia mitocondrial y sus límites.
Plantear la rehabilitación visual y comunicar expectativas realistas.

Introducción

El capítulo anterior terminó en un diagnóstico. Este empieza en lo que viene después, y conviene decir desde el principio en qué ha cambiado la conversación. Hace veinte años, el oftalmólogo que confirmaba una neuropatía óptica hereditaria de Leber comunicaba un pronóstico y ofrecía seguimiento; hoy dispone de un fármaco con autorización europea, de una terapia génica con ensayos aleatorizados y de un cuerpo de evidencia sobre historia natural que permite dar cifras en lugar de impresiones.[1,2,3]

Lo que no ha cambiado es la magnitud de lo que se consigue. Ninguna de las intervenciones disponibles restituye la visión normal; todas mueven el desenlace unas líneas de agudeza en una proporción de pacientes, y todas se han evaluado en poblaciones seleccionadas frente a comparadores imperfectos. Presentarlas al paciente como un tratamiento curativo produce una decepción que después contamina el resto del seguimiento; presentarlas como inútiles priva de un beneficio pequeño pero real y de la posibilidad de entrar en un ensayo. La precisión al comunicar el tamaño del efecto es, en esta enfermedad, tan importante como la elección terapéutica, y es el criterio que ordena todo el capítulo.

Hay además una asimetría que conviene tener presente: las intervenciones farmacológicas tienen ventana temporal y las preventivas no. La idebenona y la terapia génica se benefician de aplicarse pronto; el consejo sobre tabaco y alcohol sirve durante toda la vida del portador, y es la única medida que puede evitar la enfermedad en lugar de tratarla.

106.1 Idebenona: evidencia, indicación y resultados

Qué es y por qué se propuso

La idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q10 de cadena corta, que transfiere electrones directamente al complejo III y permite así puentear el complejo I defectuoso, y que además tiene efecto antioxidante. El razonamiento fisiopatológico es directo: si el problema es un complejo I que no funciona, un aceptor de electrones que lo sortee debería restaurar parte del flujo respiratorio de la célula ganglionar superviviente.[4]

Esa lógica explica también su límite: la idebenona actúa sobre células ganglionares que todavía existen. No regenera las perdidas, y de ahí que la ventana temporal importe.

La evidencia

El ensayo aleatorizado y controlado con placebo es el estudio de referencia. Su resultado en la variable principal no alcanzó significación, pero los análisis preespecificados de subgrupos y las variables secundarias mostraron beneficio, particularmente en los pacientes con agudezas discordantes entre ambos ojos —es decir, en fase temprana, con tejido aún recuperable—. Es un ensayo honesto que muestra un efecto pequeño, y así conviene citarlo.[5]
La visión cromática mejoró en el análisis específico de esa cohorte, lo que aporta coherencia interna al resultado: la discromatopsia es una función del haz papilomacular y su mejoría apunta al mismo territorio.[6]
El estudio no aleatorizado más reciente, con diseño controlado y mayor tamaño, confirmó beneficio terapéutico en las variables de agudeza, con la limitación de diseño que su denominación indica.[7]
La experiencia en práctica real, en cohortes de pacientes tratados fuera de ensayo, es consistente con lo anterior y aporta el dato más útil para la consulta: una proporción de pacientes experimenta recuperación clínicamente relevante, y no es la mayoría.[8]
La revisión sistemática con metaanálisis ha sintetizado el conjunto y sitúa el efecto en el orden de magnitud que cabía esperar de los estudios individuales.[9]

Cómo se traslada esto a la consulta

La indicación aceptada es el tratamiento de la pérdida visual en pacientes adolescentes y adultos con la enfermedad, y la posología es alta y repartida a lo largo del día, con las comidas. El tratamiento se mantiene meses, y la decisión de continuar o suspender se toma sobre la evolución documentada, no sobre la impresión del paciente.

El perfil de seguridad es favorable, con molestias digestivas como efecto adverso más frecuente, y ese es un argumento a favor de intentarlo: el cociente entre un beneficio pequeño y un riesgo pequeño sigue siendo favorable.

Lo que hay que decir al paciente, en tres frases: que el fármaco puede aumentar la probabilidad de recuperar algo de visión; que esa probabilidad no es la mayoría de los casos; y que cuanto antes se empiece, mejor. Añadir una cuarta —que la recuperación espontánea también existe, sobre todo en m.14484T>C— es honesto y evita que después se atribuya al fármaco lo que hubiera ocurrido igual.

106.2 Terapia génica intravítrea: ensayos, efecto contralateral y estado actual

El planteamiento

El obstáculo técnico es específico y merece explicarse: la mutación está en el ADN mitocondrial, y no hay hoy forma eficiente de introducir un gen dentro de la mitocondria. La estrategia que ha llegado a la clínica lo rodea mediante expresión alotópica: se introduce en el núcleo de la célula ganglionar, con un vector adenoasociado inyectado en la cavidad vítrea, una copia del gen ND4 modificada para que su producto se sintetice en el citoplasma y se importe después a la mitocondria.

Es una solución elegante y también la explicación de por qué el desarrollo se ha centrado en la mutación m.11778G>A de MT-ND4: es la más frecuente, la de peor pronóstico y aquella para la que la construcción está diseñada. La terapia disponible no sirve para las otras dos mutaciones primarias, y ese punto se olvida con facilidad al informar a los pacientes.[10]

Los ensayos

Los ensayos aleatorizados iniciales compararon el ojo tratado con el contralateral inyectado con placebo, y su seguimiento a largo plazo se ha publicado con extensiones a varios años.[11,12]
El ensayo de inyección bilateral se diseñó precisamente para responder a lo que los anteriores habían dejado en el aire, y mostró mejoría en ambos ojos con un patrón que se comenta en el apartado siguiente.[13]
Los resultados a cinco años están publicados y muestran mantenimiento de la mejoría alcanzada, con un perfil de seguridad aceptable: los efectos adversos son en su mayoría oculares, leves y relacionados con la inyección intravítrea —inflamación intraocular, sobre todo—, manejables con tratamiento tópico.[14,15,16]
Las comparaciones indirectas frente a historia natural y frente a idebenona se han realizado con metodología de emparejamiento, y son hoy la mejor aproximación disponible a la pregunta de cuánto añade la terapia génica; pero son comparaciones indirectas, no ensayos cabeza a cabeza, y su interpretación exige la cautela que sus propios autores señalan.[17,18,19]
Los programas desarrollados de forma independiente en China, con vectores rAAV2-ND4, han publicado resultados a largo plazo y datos de eficacia y seguridad que apuntan en la misma dirección.[20,21]
Los predictores de desenlace visual en los pacientes tratados se han analizado específicamente, y son la base para seleccionar candidatos.[22]
La calidad de vida relacionada con la visión se ha medido con instrumentos validados y análisis de Rasch, lo que aporta una dimensión que la agudeza no captura.[23]

El efecto contralateral

Es el hallazgo más llamativo del programa y merece un apartado propio. En los ensayos con inyección unilateral, el ojo no tratado también mejoró, en una medida que no cabía atribuir a la historia natural conocida de la mutación m.11778G>A. Ese resultado, inesperado, complicó la interpretación de los ensayos —el ojo contralateral dejaba de ser un control válido— y motivó tanto el ensayo bilateral como una línea de investigación específica sobre su mecanismo.

Las hipótesis propuestas son dos, y ninguna está confirmada:

Difusión del vector al ojo contralateral. Los estudios de biodistribución en primates no humanos han detectado ADN del vector en tejidos del ojo no inyectado y en estructuras de la vía visual, lo que da una base material a la hipótesis.[24]
Transferencia intercelular de material mitocondrial entre células del sistema visual, un fenómeno demostrado en modelos animales de la enfermedad y que, de confirmarse en humanos, explicaría un efecto a distancia sin necesidad de que el vector viaje.[25]

La consecuencia práctica es doble. Para el clínico: el efecto contralateral es un dato que hay que mencionar al informar, porque cambia lo que el paciente espera del ojo no tratado. Para la lectura crítica de los ensayos: la comparación intrapaciente, que parecía el diseño más limpio, resultó ser el más engañoso, y es un buen recordatorio metodológico para toda la especialidad.

Estado actual y dónde encaja

La terapia génica está disponible en Europa para la mutación m.11778G>A dentro de las condiciones de su autorización, con acceso desigual entre sistemas sanitarios y un coste elevado. Su indicación se concentra en los pacientes con menos tiempo de evolución, y la selección de candidatos es hoy una decisión de unidad especializada, no de consulta general. Lo razonable, cuando se confirma el diagnóstico en un paciente con esta mutación, es derivar pronto a un centro con experiencia: la ventana temporal se cierra mientras se organiza la derivación.[10,22]

106.3 Medidas generales: tabaco, alcohol y fármacos a evitar

Tabaco y alcohol

Son el factor ambiental con asociación más consistente y la única intervención que puede evitar la enfermedad en lugar de tratarla. El estudio de casos y controles clásico estableció la asociación y sigue siendo la referencia; revisiones posteriores la han sostenido, y una cohorte prospectiva de portadores ha caracterizado además el consumo, la calidad de vida y la comorbilidad psiquiátrica en esta población, que es un aspecto habitualmente desatendido.[26,27,28]

Cómo se formula el consejo importa. «Deje de fumar» es una recomendación genérica que el paciente oye en muchas consultas y descuenta. En el portador de esta enfermedad hay que decir otra cosa: «el tabaco es el factor que más aumenta la probabilidad de que usted pierda la visión, y dejarlo es lo único que hoy puede hacer para reducirla». Es cierto, es específico y se cumple mucho más.

Sobre el alcohol, la asociación es menos fuerte pero consistente en consumo intenso, y hay descripciones de conversión en personas de más edad tras aumentos del consumo, incluidas las documentadas durante el confinamiento pandémico.[29]

Fármacos y exposiciones a evitar

El principio es general: evitar, en la medida de lo posible, los fármacos con toxicidad mitocondrial conocida. La lista se solapa ampliamente con la de las neuropatías ópticas tóxicas del capítulo 111, y los grupos que conviene recordar son:

Etambutol y, en menor medida, isoniazida.
Linezolid y otros inhibidores de la síntesis proteica mitocondrial.
Antirretrovirales análogos de nucleósido.
Amiodarona.
Sulthiame, cuya capacidad de alterar la función mitocondrial in vitro y su posible papel como desencadenante de la pérdida visual se han descrito específicamente. Es un buen ejemplo de que la lista no está cerrada y de que conviene mantener la sospecha ante cualquier fármaco nuevo en un portador que debuta.[30]

El matiz que evita el error contrario: esta recomendación no autoriza a privar al paciente de un tratamiento necesario. Un portador con tuberculosis debe recibir tratamiento antituberculoso; lo que cambia es que se busca una alternativa cuando existe, y se vigila estrechamente cuando no existe. Retirar un tratamiento imprescindible por una precaución teórica es un daño real a cambio de un beneficio hipotético.

Otras medidas

Se han recomendado la evitación de la deprivación nutricional y de las situaciones de estrés metabólico intenso, y se han utilizado suplementos —coenzima Q10, vitaminas del grupo B, ácido alfa-lipoico— sobre bases fisiopatológicas y sin evidencia comparable a la de la idebenona. Prescribirlos no es irrazonable dado su perfil de seguridad, pero debe explicarse que su respaldo es distinto, para que el paciente no los sitúe al mismo nivel que el tratamiento autorizado.[3,31]

106.4 Manejo del portador asintomático

Es la situación que más incomodidad genera, porque el clínico tiene poco que ofrecer y mucho que comunicar. Conviene estructurarla.

Qué se le dice sobre el riesgo. La cifra debe ajustarse al contexto en que se identificó al portador —familia con varios afectados frente a hallazgo por cribado— y debe ser la actualizada, no la clásica de las series clínicas. Comunicar un riesgo del 50 % a un varón portador identificado incidentalmente es hoy incorrecto y produce un daño evitable, según se desarrolló en el capítulo 105.

Qué se le ofrece.

Consejo firme sobre tabaco y alcohol, formulado como se ha descrito. Es la parte más útil de la visita.
Revisión de su medicación en busca de fármacos con toxicidad mitocondrial.
Seguimiento oftalmológico con agudeza, visión cromática, campo visual y tomografía. La periodicidad razonable es anual en ausencia de síntomas, y la finalidad es doble: detectar la conversión precozmente —lo que abre la ventana terapéutica— y disponer de una basal con la que comparar.
Instrucción de consulta inmediata ante cualquier alteración visual, con vía de acceso rápido. Este punto vale más que las revisiones programadas: la conversión ocurre en días y el paciente debe saber a dónde acudir sin esperar a su cita.
Información sobre ensayos clínicos cuando existan estudios que incluyan portadores.

Qué no se le ofrece. No hay tratamiento preventivo con eficacia demostrada, y la idebenona no está indicada en el portador asintomático. Los hallazgos subclínicos de la tomografía y de la electrofisiología no están validados como predictores individuales, y comunicarlos como si lo estuvieran convierte un dato de investigación en una sentencia.

El aspecto psicológico no es accesorio. La cohorte prospectiva citada documenta comorbilidad psiquiátrica y deterioro de la calidad de vida en portadores, es decir, en personas que no están enfermas pero conviven con el riesgo de estarlo. Preguntar por ello y derivar cuando corresponda forma parte del manejo.[28]

Y el estudio familiar en cascada: identificar a los portadores de la línea materna permite extender el consejo preventivo, pero debe ofrecerse, no imponerse, y con información previa sobre qué implica saberlo. Hay personas que prefieren no saberlo, y esa decisión es legítima.

106.5 Consejo reproductivo y transferencia mitocondrial

El punto de partida

Todo el consejo se deriva de la herencia materna exclusiva expuesta en el capítulo 105:

El varón afectado o portador no transmite la mutación. No necesita ninguna medida reproductiva, y decírselo con claridad resuelve la mayor parte de las consultas, porque los afectados son en su mayoría varones.
La mujer portadora la transmite a toda su descendencia. Aquí sí hay decisiones que tomar, y son difíciles.

Conviene añadir de entrada el dato que más alivia y que se olvida: transmitir la mutación no equivale a transmitir la enfermedad. Con una penetrancia incompleta y revisada a la baja, la mayoría de los hijos portadores no enfermará. Ese matiz cambia la conversación por completo.

Las opciones

Opción	Qué permite	Límite principal
Asumir el riesgo con información	Embarazo natural, consejo preventivo al hijo	Todos los hijos serán portadores
Donación de ovocitos	Elimina el riesgo	No hay vínculo genético materno
Diagnóstico genético preimplantacional	Selecciona embriones con baja carga mutante	Ineficaz en homoplasmia, que es lo habitual en esta enfermedad
Transferencia mitocondrial (donación mitocondrial)	Sustituye el citoplasma con mitocondrias sanas	Disponibilidad y marco legal restringidos; experiencia limitada
Adopción	Elimina el riesgo	—

El diagnóstico genético preimplantacional es una estrategia sólida en las enfermedades mitocondriales heteroplásmicas, donde permite seleccionar embriones con carga mutante por debajo del umbral, y hay experiencia publicada sobre su rendimiento y seguimiento. Pero su aplicación a esta enfermedad concreta tropieza con un obstáculo que conviene explicar sin rodeos: si la madre es homoplásmica —lo habitual—, todos los embriones portarán la mutación y no hay nada que seleccionar.[32,33,34]

La transferencia mitocondrial —transferencia del huso materno o transferencia pronuclear— es la técnica que sí resuelve teóricamente ese caso: el material nuclear de la madre se transfiere a un ovocito donante enucleado, de modo que el embrión resultante lleva el ADN nuclear de sus padres y el ADN mitocondrial de la donante. Es la única opción que preserva el vínculo genético materno y elimina el riesgo mitocondrial.

Sus límites son igual de importantes que su promesa:

Está regulada de forma restrictiva y solo es legal en algunos países, con autorización caso a caso.
La experiencia clínica publicada es todavía limitada, aunque ya existen resultados de series con seguimiento de los niños nacidos.[35]
Se ha descrito reversión de la carga mutante —persistencia y expansión posterior del ADN mitocondrial materno arrastrado en el proceso— en una fracción de casos, lo que impide garantizar un resultado.
El debate ético y jurídico sigue abierto, con literatura específica sobre las cuestiones de filiación, consentimiento y modificación de la línea germinal que suscita.[36,37]

Cómo se conduce la conversación

Tres reglas prácticas. Primera: la decisión es de la pareja, y el papel del oftalmólogo es asegurar que dispone de información correcta, no orientar el resultado. Segunda: la derivación a una unidad de genética clínica y reproducción es obligada; ninguna de estas opciones se maneja desde la consulta oftalmológica. Tercera: conviene poner por escrito la regla de la herencia materna, porque es el punto que más se distorsiona al recontarlo en familia.

106.6 Rehabilitación visual y expectativas realistas

La situación funcional

El paciente típico queda con una agudeza baja, un escotoma central denso y la periferia conservada. Esa combinación define un perfil funcional muy concreto: mala lectura, mala identificación de caras, mal reconocimiento de detalle, y en cambio movilidad y orientación razonablemente preservadas. Reconocerlo es lo que permite una rehabilitación eficaz, porque las técnicas disponibles se dirigen precisamente a ese patrón.

Qué se ofrece

Fijación excéntrica y entrenamiento del punto retiniano preferente: enseñar al paciente a usar una zona de retina fuera del escotoma. Es la intervención con mayor rendimiento en escotoma central y es entrenable.[38]
Ayudas ópticas y electrónicas: aumento, lupas electrónicas, y sobre todo magnificación y lectura por voz en dispositivos de uso general, que hoy son la ayuda más utilizada y la mejor aceptada por una población mayoritariamente joven.
Control de contraste e iluminación, que rinde más de lo que su sencillez sugiere.
Adaptación escolar y laboral, particularmente relevante porque la enfermedad debuta en la edad de formación y de inicio de la vida profesional. Es donde el informe clínico bien redactado tiene más valor práctico.
Reconocimiento de discapacidad y acceso a las prestaciones correspondientes.
Apoyo psicológico y asociaciones de pacientes, con la mención expresa de la comorbilidad psiquiátrica documentada.[23,28]

Y una recomendación de proceso que se incumple con frecuencia: la derivación a rehabilitación no debe esperar al fracaso del tratamiento. Puede iniciarse mientras el paciente recibe idebenona o está incluido en un ensayo; no son alternativas, y retrasarla añade meses de discapacidad innecesaria.

Las expectativas

Es la parte de la consulta que peor se hace, y merece una formulación explícita:

Se puede decir con certeza qué enfermedad tiene.
Se puede dar una probabilidad de recuperación según la mutación, y esa probabilidad es baja en m.11778G>A y apreciable en m.14484T>C.
No se puede predecir en qué caso concreto ocurrirá.
La ceguera total no es el desenlace habitual: se conservan la periferia y, con ella, la autonomía de desplazamiento. Este punto tranquiliza más que ningún otro y con frecuencia no se dice.
La recuperación tardía existe, sobre todo en m.14484T>C y en los pacientes jóvenes, lo que justifica no cerrar el seguimiento.[1,31]

Las formas de inicio infantil

Merecen mención propia porque su manejo se aparta del general: tienen mejor pronóstico visual, y las series pediátricas —incluidas las de niñas, cuya presentación se considera atípica y por eso se diagnostica tarde— muestran un comportamiento distinto que conviene conocer antes de trasladar a un niño las cifras de las series de adultos.[39]

Y una comprobación que no debe omitirse en el niño: las formas recesivas por DNAJC30, cuyo fenotipo es indistinguible y cuya respuesta a la idebenona parece mejor, se desarrollan en el capítulo 109 y deben buscarse cuando el patrón familiar no es materno.[40]

Aplicación clínica

Varón de 26 años con m.11778G>A y tres semanas de evolución en el primer ojo. Se inicia idebenona y se deriva de urgencia a la unidad de referencia para valorar terapia génica. La derivación se hace el mismo día del resultado genético, no tras comprobar si la idebenona funciona: la ventana temporal de la terapia génica se cierra mientras se espera.[10,22]

Varón de 34 años afectado, que consulta angustiado por el riesgo de sus dos hijos pequeños. Se le explica que él no puede transmitir la mutación y que sus hijos no están en riesgo por su causa; sí lo están los hijos de sus hermanas. La consulta se resuelve en una frase y evita un estudio genético innecesario en dos niños.

Mujer de 29 años, homoplásmica para m.11778G>A, que plantea tener hijos. Se le expone que el diagnóstico preimplantacional no le sirve por ser homoplásmica, que la donación de ovocitos elimina el riesgo sin vínculo genético materno, y que la transferencia mitocondrial existe con marco legal restringido y experiencia limitada. Se deriva a genética clínica y reproducción. Y se le recuerda que sus hijos serían portadores, no necesariamente enfermos.[32,35,37]

Varón de 21 años, portador asintomático, fumador de 15 cigarrillos al día. La intervención de la visita no es la tomografía: es el consejo antitabáquico formulado como medida específica de su enfermedad, más la instrucción de consulta inmediata ante cualquier síntoma y una vía de acceso rápido. Es lo único con capacidad demostrada de reducir su riesgo.[26,27]

Mujer de 45 años, portadora, a la que se va a iniciar tratamiento antituberculoso con etambutol. Se busca alternativa con el clínico responsable; si no la hay, se pauta el tratamiento con vigilancia oftalmológica estrecha y información al paciente. Privarla del tratamiento sería el error mayor, y el capítulo 111 detalla la vigilancia.

Paciente de 30 años con agudeza estabilizada en 0,05 a los ocho meses, que sigue esperando «a ver si el tratamiento hace efecto». Se le deriva a rehabilitación visual, se entrena la fijación excéntrica y se tramita el reconocimiento de discapacidad. La rehabilitación no es la renuncia al tratamiento, y haber esperado ocho meses le costó ocho meses de autonomía.[38]

Controversias y lagunas de evidencia

La magnitud del efecto de la idebenona sigue discutiéndose. El ensayo aleatorizado no alcanzó su variable principal, y todo lo demás son subgrupos, estudios no aleatorizados y práctica real. El fármaco tiene una indicación autorizada y un perfil de seguridad favorable, pero quien afirme que su beneficio está sólidamente establecido va más allá de lo que muestran los datos.[5,7,9]

El efecto contralateral no tiene explicación confirmada, y mientras no la tenga, la interpretación de los ensayos de terapia génica con control intrapaciente queda condicionada. Las dos hipótesis —difusión del vector y transferencia mitocondrial intercelular— tienen apoyo experimental parcial y no son excluyentes.[24,25]

No hay comparación directa entre terapia génica e idebenona. Lo que existe son comparaciones indirectas con emparejamiento, útiles pero metodológicamente frágiles.[17,19]

No hay tratamiento para las mutaciones m.3460G>A y m.14484T>C en el terreno de la terapia génica, que se ha desarrollado para ND4. Es una laguna con consecuencias directas para una parte de los pacientes.

No hay estrategia preventiva farmacológica para el portador, y no existen ensayos concluyentes en esa población pese a ser el escenario donde una intervención tendría más impacto.

La transferencia mitocondrial carece de seguimiento a largo plazo suficiente, y la reversión de la carga mutante sigue siendo un problema no resuelto, además del debate ético y regulatorio abierto.[35,36,37]

Puntos clave

Hay tratamiento, y es modesto: ninguna intervención restituye la visión normal.
La idebenona tiene indicación autorizada, buen perfil de seguridad y un efecto pequeño, mayor cuanto antes se inicie.[5,8]
La terapia génica intravítrea está disponible para m.11778G>A y no para las otras dos mutaciones primarias.[10]
Los resultados a cinco años muestran mantenimiento de la mejoría y seguridad aceptable.[14,15]
El efecto contralateral invalidó el ojo no tratado como control y sigue sin explicación confirmada.[24,25]
El tabaco es el único factor de riesgo modificable con impacto demostrado, y el consejo debe formularse como medida específica de la enfermedad.[26,27]
Deben evitarse los fármacos con toxicidad mitocondrial sin privar al paciente de un tratamiento necesario.[30]
En el portador asintomático, lo más útil de la visita es el consejo preventivo y la vía de acceso rápido ante síntomas.
El varón portador no transmite la mutación; la mujer, a toda su descendencia.
El diagnóstico preimplantacional no sirve en homoplasmia, que es lo habitual aquí.[32,33]
La transferencia mitocondrial es la única opción que conserva el vínculo genético materno, con marco legal restringido y experiencia limitada.[35,37]
La rehabilitación visual se apoya en la fijación excéntrica y en la periferia conservada.[38]
No esperar al fracaso del tratamiento para derivar a rehabilitación.
La ceguera total no es el desenlace habitual, y decirlo tranquiliza más que ningún otro dato.

Conclusiones

Este capítulo describe un cambio real y una tentación. El cambio es que la enfermedad ha pasado de no tener nada que ofrecer a tener un fármaco autorizado, una terapia génica con ensayos aleatorizados y seguimiento a cinco años, y unas técnicas reproductivas que hace una década no existían. La tentación es contarlo como si eso resolviera el problema, cuando lo que hacen todas esas intervenciones es mover el desenlace unas líneas de agudeza en una parte de los pacientes.

De ahí que la conducta correcta tenga dos mitades que parecen contradecirse y no lo hacen. Actuar deprisa: iniciar la idebenona, derivar el mismo día a la unidad de referencia si la mutación es m.11778G>A, revisar la medicación, insistir en el tabaco. Y hablar despacio: explicar que el beneficio es pequeño, que la recuperación espontánea también existe, que no se puede predecir el caso individual y que la periferia se conserva. La prisa es para el tratamiento; la calma, para las expectativas.

Queda una asimetría que conviene subrayar al cerrar. Todo lo que se ofrece al paciente enfermo es paliativo y de efecto limitado; lo único que puede evitar la enfermedad es el consejo que se da al portador sano, y es también lo que menos tiempo de consulta recibe. Esa desproporción entre el esfuerzo terapéutico y el esfuerzo preventivo es característica de las enfermedades raras con penetrancia incompleta, y corregirla no cuesta dinero: cuesta cinco minutos bien empleados en una visita que hoy suele dedicarse casi entera a una tomografía que no predice nada.

El capítulo siguiente pasa a la otra gran neuropatía óptica hereditaria, la atrofia óptica dominante por mutaciones en OPA1, cuyo mecanismo es igualmente mitocondrial pero cuyo gen es nuclear, cuya herencia es dominante y cuyo curso es insidioso en lugar de subagudo: casi el reverso del cuadro que acaba de describirse.

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