Capítulo 109. Atrofias ópticas recesivas, sindrómicas y metabólicas

CAPÍTULO 109 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

Este capítulo recoge lo que queda cuando la neuropatía de Leber y la atrofia óptica dominante se han descartado: un grupo grande, heterogéneo y en su mayoría infrecuente de atrofias ópticas de herencia recesiva, de presentación sindrómica o de causa metabólica. Su interés no es taxonómico. Es que algunas de estas enfermedades tienen tratamiento, y son las únicas atrofias ópticas hereditarias de las que puede decirse eso. El capítulo desarrolla el síndrome de Wolfram, la atrofia de Behr y las formas recesivas —incluida la ya frecuente por DNAJC30—, las ataxias hereditarias con atrofia óptica, las enfermedades por depósito y leucodistrofias, las neuropatías ópticas metabólicas del adulto, y termina con la pregunta que justifica todo lo anterior: cuándo hay que sospechar una causa metabólica tratable.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Reconocer el síndrome de Wolfram y su espectro, incluidas las formas dominantes.
• Identificar la atrofia de Behr y las formas recesivas de atrofia óptica, entre ellas la debida a DNAJC30.
• Reconocer la atrofia óptica en el contexto de las ataxias hereditarias.
• Identificar las manifestaciones neurooftalmológicas de las leucodistrofias y de las enfermedades por depósito.
• Reconocer las neuropatías ópticas metabólicas del adulto y sus indicios.
• Aplicar criterios prácticos para sospechar una causa metabólica tratable.

Introducción

Los tres capítulos anteriores han recorrido las entidades frecuentes. Este recorre las raras, y hay que justificar por qué merecen espacio en una obra dirigida al oftalmólogo general, que verá pocas o ninguna.

La primera razón es que son la parte tratable del grupo. Todo lo anterior de esta sección —Leber, OPA1, citopatías sistémicas— tiene tratamientos paliativos en el mejor de los casos. Aquí, en cambio, hay enfermedades en las que una vitamina, un cofactor o una dieta modifican el curso, y en las que el retraso diagnóstico se traduce en daño irreversible evitable. La rareza no exime de buscarlas; al contrario, la posibilidad de tratamiento obliga.[1,2]

La segunda razón es que la atrofia óptica puede ser el primer signo de una enfermedad multisistémica, y el oftalmólogo el primero en verla. Como en el capítulo anterior, el papel es de reconocimiento y derivación más que de tratamiento.

Y la tercera es que el estudio genético ha cambiado el terreno. Muchas de estas entidades se diagnosticaban por fenotipo y con retraso; hoy aparecen en los paneles de neuropatía óptica hereditaria y su diagnóstico llega con frecuencia antes que la sospecha clínica. Eso plantea el problema inverso —interpretar un hallazgo genético en un paciente cuyo fenotipo no se había completado— y es una de las razones del capítulo 110.[3,4,5]

109.1 Síndrome de Wolfram

Es la más conocida de las atrofias ópticas sindrómicas y la que más importa reconocer, porque su combinación es característica y su diagnóstico cambia el seguimiento de por vida.

El cuadro

El acrónimo clásico DIDMOAD resume sus cuatro componentes y su cronología habitual:

Componente	Aparición típica
Diabetes Insípida	Segunda década
Diabetes Mellitus (tipo 1, no autoinmune)	Primera década, suele ser lo primero
Optic Atrophy	Primera-segunda década
Deafness	Segunda década

A lo que se añaden, con frecuencia infravalorada: atonía del tracto urinario, ataxia, neuropatía periférica, alteraciones psiquiátricas y disfunción troncoencefálica, que es la causa habitual de muerte prematura.[6,7,8]

La combinación que debe activar la sospecha en la consulta de oftalmología es sencilla y se pasa por alto: atrofia óptica en un niño o adolescente con diabetes mellitus. No es una complicación de la diabetes —la retinopatía diabética no produce atrofia óptica a esa edad ni con esa evolución— y esa asociación, por sí sola, obliga al estudio.

La genética

• La forma clásica es autosómica recesiva por variantes bialélicas en WFS1, que codifica la wolframina, una proteína del retículo endoplásmico implicada en la respuesta al estrés del retículo y en la homeostasis del calcio. Su expresión en la retina humana está documentada.[9,10]
• Existe una forma por CISD2 (Wolfram tipo 2), con úlcera gastrointestinal y tendencia hemorrágica y sin diabetes insípida.
• Y existen formas dominantes por variantes monoalélicas en WFS1, con fenotipos más leves —hipoacusia neurosensorial con atrofia óptica, con o sin diabetes— que se han delimitado como «espectro WFS1» o «Wolfram-like». Su reconocimiento es reciente y explica casos antes clasificados como atrofia óptica dominante con sordera. Las series de historia natural de estos pacientes están apareciendo ahora.[11,12,13,14]

Los hallazgos oftalmológicos

La atrofia óptica es bilateral, simétrica y progresiva, con pérdida visual que avanza a lo largo de las décadas hasta grados graves, y que suele empezar entre la primera y la segunda. A diferencia de la neuropatía de Leber, no hay episodio subagudo; a diferencia de la atrofia óptica dominante, la progresión no se detiene. El campo muestra escotoma central que se amplía con el tiempo, y la visión cromática se altera pronto.

Acompañan con frecuencia alteraciones pupilares y de la motilidad, nistagmo y, en fases avanzadas, afectación de la vía visual por la degeneración troncoencefálica. La catarata y las alteraciones retinianas por la diabetes se superponen y complican la interpretación: conviene separar en la exploración lo que corresponde a la atrofia óptica de lo que corresponde a la retinopatía diabética, porque el paciente tiene ambas y el pronóstico visual depende sobre todo de la primera.

El patrón de pérdida de células ganglionares en la tomografía es distinto del de las neuropatías ópticas mitocondriales, dato con valor diferencial que se ha caracterizado específicamente y que ayuda cuando el cuadro sistémico todavía no está completo.[14,15]

El manejo

No hay tratamiento modificador establecido, aunque existen líneas en investigación dirigidas al estrés del retículo endoplásmico.[16] Lo que sí hay es un seguimiento multidisciplinar que mejora el pronóstico: control de la diabetes, detección de la diabetes insípida —que se pasa por alto con facilidad y es tratable—, audiometría periódica, vigilancia urológica y neurológica, y consejo genético. El diagnóstico correcto reorganiza la atención de un paciente que hasta entonces se seguía como un diabético tipo 1 con «complicaciones raras».

109.2 Atrofia óptica de Behr y formas recesivas

El síndrome de Behr

Descrito como atrofia óptica infantil asociada a ataxia, espasticidad, neuropatía periférica y retraso del desarrollo, se sabe hoy que no es una entidad sino un fenotipo al que llegan varios genotipos. El más caracterizado es el de las variantes bialélicas en OPA1, expuesto en el capítulo 107, cuyo reconocimiento tuvo la consecuencia práctica de obligar a estudiar a unos padres que pueden ser portadores paucisintomáticos.[17,18]

El síndrome de Costeff y OPA3

Atrofia óptica de inicio infantil con aciduria 3-metilglutacónica tipo III, síndrome extrapiramidal y deterioro cognitivo, descrito originalmente en judíos de origen iraquí por efecto fundador y hoy identificado en otras poblaciones. El fenotipo neurooftalmológico de OPA3 se ha caracterizado, y existe además una forma dominante con cataratas.[19,20,21,22,23]

El dato práctico: la aciduria 3-metilglutacónica es un marcador bioquímico accesible en orina, lo que convierte a esta enfermedad en una de las pocas de la sección con una prueba metabólica orientativa sencilla. Su clasificación dentro del grupo de las acidurias 3-metilglutacónicas está establecida y evita confusiones nosológicas.[24]

La forma recesiva por DNAJC30

Es la novedad más relevante del apartado y ha dejado de ser una rareza. Las variantes bialélicas en DNAJC30 producen un fenotipo indistinguible de la neuropatía de Leber —pérdida visual subaguda, bilateral, con predominio masculino— pero con herencia autosómica recesiva y con particularidades que importan:

• Distribución geográfica concentrada en Europa central y oriental, con una variante fundadora, y casos ya descritos en otros países del continente.
• Mejor pronóstico visual y mejor respuesta a la idebenona que las formas mitocondriales clásicas.
• Solapamiento con el síndrome de Leigh en parte de los casos.

La consecuencia diagnóstica es directa: ante un cuadro compatible con neuropatía de Leber y las tres mutaciones primarias negativas —sobre todo si el paciente procede de esa área geográfica o si hay consanguinidad—, hay que buscar DNAJC30. Y ante un árbol genealógico que no es materno, con más razón.[25,26,27,28]

109.3 Ataxias hereditarias con atrofia óptica

La combinación de ataxia y atrofia óptica es frecuente y tiene un valor localizador distinto del habitual: no señala un lugar, señala un mecanismo —degeneración de vías largas y de neuronas de alta demanda energética.

Ataxia de Friedreich

La afectación de la vía visual es más frecuente de lo que su escaso protagonismo clínico sugiere. Los estudios clásicos con potenciales evocados y electrorretinograma de patrón la documentaron, y los análisis multimodales recientes han identificado biomarcadores visuales, incluida la afectación detectable en portadores heterocigotos. En la mayoría de los pacientes la pérdida visual es subclínica o leve, pero existe una minoría con neuropatía óptica de curso más agresivo, en ocasiones subaguda, que puede confundirse con otra entidad.[29,30,31,32]

Ataxias espásticas y SPG7

Las mutaciones en SPG7 —que codifica la paraplegina, una proteasa mitocondrial— producen ataxia espástica con oftalmoparesia y con hallazgos oftalmológicos caracterizados en cohortes específicas. Es además una de las causas de oftalmoplejía externa progresiva por defecto nuclear del capítulo 108, lo que muestra hasta qué punto las categorías de esta sección se solapan.[33,34,35]

Neuropatías periféricas hereditarias con atrofia óptica

La forma de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth por mutaciones en MFN2 —mitofusina 2, otra proteína de fusión mitocondrial, hermana funcional de la codificada por OPA1— puede asociar atrofia óptica, y se clasificó como tipo VI de la neuropatía motora y sensitiva hereditaria. La coherencia con el resto de la sección es notable: dos genes de fusión mitocondrial, dos enfermedades distintas, el mismo nervio afectado. También otros genes, como C12orf65, producen la combinación de neuropatía axonal y atrofia óptica.[36,37,38,39,40]

El dato de exploración que rinde: en un paciente con atrofia óptica de causa no aclarada, buscar pies cavos, arreflexia y debilidad distal cuesta un minuto y reorienta el estudio genético entero.

109.4 Enfermedades por depósito y leucodistrofias

Las leucodistrofias

La afectación neurooftalmológica es habitual y variada: atrofia óptica, nistagmo, alteraciones oculomotoras, ceguera cortical y, en algunas, alteración retiniana. Una revisión reciente sintetiza los hallazgos por entidad y es la referencia práctica para orientarse en un grupo grande.[41]

Lo que el oftalmólogo debe retener es el patrón: atrofia óptica en un niño con deterioro neurológico progresivo y afectación de la sustancia blanca en resonancia. La adrenoleucodistrofia ligada al X, la leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe son los ejemplos clásicos, y en varias de ellas existen tratamientos —trasplante de progenitores hematopoyéticos, terapia génica— cuyo resultado depende críticamente de la precocidad.

Conviene además una advertencia sobre la interpretación del déficit visual en estos niños. Buena parte de la pérdida es cortical, no del nervio: la desmielinización de las radiaciones ópticas y de la corteza occipital produce un déficit que la exploración del fondo no explica y que se manifiesta como conducta visual pobre con papilas relativamente conservadas. Confundir esa situación con una atrofia óptica de causa ocular lleva a estudios innecesarios; reconocerla orienta directamente a la resonancia. En la adrenoleucodistrofia ligada al X, en particular, la afectación posterior es la regla y la papila puede ser normal durante mucho tiempo.[41]

Las enfermedades por depósito

• Mucopolisacaridosis: las manifestaciones oculares son con frecuencia la clave diagnóstica e incluyen opacificación corneal, glaucoma, retinopatía y —lo relevante aquí— edema de papila e hipertensión intracraneal por depósito meníngeo, además de atrofia óptica. Un edema de papila en un niño con rasgos faciales toscos y córnea turbia es una presentación descrita, y la reversión con terapia enzimática o tras trasplante está documentada.[42,43]
• Ceroidolipofuscinosis neuronales: pérdida visual progresiva con maculopatía y atrofia óptica en un niño con epilepsia mioclónica y deterioro cognitivo. La forma juvenil es la que más veces llega primero al oftalmólogo, y la combinación de mala visión, alteración macular y crisis debe reconocerse.[44]

109.5 Neuropatías ópticas de las enfermedades metabólicas del adulto

Es el apartado que más rendimiento tiene en la consulta de adultos, porque estas entidades no se buscan.

El defecto de cobalamina C

Merece el primer lugar por dos motivos: tiene manifestación ocular muy característica y tiene tratamiento. Cursa con maculopatía en ojo de buey —a veces la única manifestación—, atrofia óptica y nistagmo, junto con aciduria metilmalónica y homocistinuria. Existe una revisión con marco de vigilancia clínica propuesto, series de manifestaciones oculares, estudios de estructura retiniana y datos de resultado visual a largo plazo.[45,46,47]

Y existen formas de presentación en la edad adulta, con diagnóstico difícil y repartido entre especialistas, que son precisamente las que se escapan. Una maculopatía en ojo de buey de causa no aclarada en un adulto joven justifica pedir homocisteína y ácido metilmalónico: dos determinaciones baratas.[48]

Otras causas metabólicas del adulto

• Déficit de vitamina B12 y de folato, con neuropatía óptica de patrón centrocecal, que se desarrolla en el capítulo 112 y que es la causa metabólica tratable más frecuente con diferencia.
• Déficit de tiamina y otros déficits nutricionales.
• Déficit de vitamina E —abetalipoproteinemia, ataxia con déficit aislado—, con ataxia, retinopatía y neuropatía, tratable con suplementación a dosis altas.
• Homocistinuria clásica, con ectopia del cristalino y riesgo trombótico.
• Enfermedades lisosomales de inicio tardío, cuyo reconocimiento en el adulto es tardío por definición.

Las revisiones sobre errores congénitos del metabolismo de presentación en el adulto, sobre afectación medular en enfermedades metabólicas de inicio tardío y sobre las manifestaciones psiquiátricas de estos trastornos ilustran hasta qué punto se diagnostican fuera de la pediatría.[1,2,49,50]

Por qué se escapan en el adulto, en tres razones que conviene reconocer porque cada una es corregible:

1. La etiqueta pediátrica. Se asume que un error congénito del metabolismo debuta en la infancia, y las formas de inicio tardío —con actividad enzimática residual y curso más lento— no se consideran. Existen, están descritas y son precisamente las tratables por su lentitud.
2. La dispersión entre especialistas. El paciente con defecto de cobalamina C del adulto pasa por oftalmología, neurología, hematología y psiquiatría, y cada una ve un fragmento. Nadie suma. Las revisiones sobre esa dispersión lo documentan con detalle.[48]
3. La atribución a lo frecuente. Una neuropatía óptica en un adulto que fuma y bebe se atribuye al tabaco y al alcohol —lo que suele ser correcto—, y el estudio se detiene ahí incluso cuando la retirada del tóxico no modifica el cuadro. La falta de respuesta a una medida correcta es un dato diagnóstico, no un fracaso terapéutico.

109.6 Cuándo sospechar una causa metabólica tratable

Este apartado es el resumen operativo del capítulo. Los indicios que deben activar la sospecha:

1. Atrofia óptica con afectación de otro sistema: ataxia, neuropatía periférica, sordera, epilepsia, deterioro cognitivo, alteración del movimiento, talla baja, diabetes.
2. Consanguinidad o población con efecto fundador.
3. Hermanos afectados sin transmisión vertical, que indica herencia recesiva.
4. Maculopatía asociada a la atrofia óptica, y muy en particular el patrón en ojo de buey.
5. Edad de presentación inhabitual para el diagnóstico que se está manejando.
6. Curso progresivo sin causa tras un estudio de neuroimagen normal.
7. Rasgos dismórficos, organomegalia, opacidad corneal o cualquier estigma sistémico.
8. Evolución que no encaja con la etiqueta diagnóstica previa —la señal más útil de todas y la que menos se atiende.

Las pruebas de primer escalón, todas accesibles: hemograma y bioquímica, vitamina B12, folato y homocisteína, ácido metilmalónico, lactato, aminoácidos en plasma, ácidos orgánicos en orina —que detectan la aciduria 3-metilglutacónica del síndrome de Costeff—, función tiroidea y cobre-ceruloplasmina según el contexto.

Y la regla de conducta: ante la sospecha, derivar a una unidad de enfermedades metabólicas sin esperar al resultado del panel genético. En las entidades tratables, las semanas cuentan, y la genética tarda más que una analítica.[1,2]

Aplicación clínica

Niña de 12 años con diabetes mellitus tipo 1 desde los 6 años, remitida por «retinopatía diabética precoz». El fondo no muestra retinopatía sino palidez papilar bilateral. Se pregunta por la audición: hipoacusia leve no estudiada. El estudio confirma síndrome de Wolfram. La atrofia óptica en un niño diabético no es una complicación de la diabetes.[6,8]

Varón de 27 años polaco con pérdida visual bilateral subaguda, con las tres mutaciones primarias de la neuropatía de Leber negativas. No hay antecedentes maternos; sí consanguinidad. El estudio identifica variantes bialélicas en DNAJC30. El fenotipo era idéntico y la herencia, distinta.[25,26]

Adulto de 33 años con maculopatía en ojo de buey bilateral de causa no aclarada, estudiado durante años como distrofia macular. La homocisteína y el ácido metilmalónico están elevados: defecto de cobalamina C de presentación tardía, tratable. Dos determinaciones baratas resolvieron un estudio de años.[45,48]

Niño de 5 años con rasgos faciales toscos, córnea turbia y edema de papila bilateral. Se plantea hipertensión intracraneal idiopática; el diagnóstico es una mucopolisacaridosis con depósito meníngeo. El edema de papila era el signo de una enfermedad de depósito, y la terapia enzimática modificó su curso.[42,43]

Mujer de 24 años con atrofia óptica bilateral leve y ataxia progresiva desde la adolescencia. La exploración muestra arreflexia y pies cavos; el diagnóstico es ataxia de Friedreich. La afectación visual era subclínica y la exploración neurológica, la que orientó.[30,31]

Varón de 40 años con atrofia óptica y debilidad distal con pies cavos, en una familia con varios afectados en generaciones sucesivas. El estudio identifica una variante en MFN2. El mismo mecanismo de fusión mitocondrial que OPA1, otro gen, otra enfermedad.[36,40]

Controversias y lagunas de evidencia

La frontera entre el síndrome de Wolfram clásico y el espectro WFS1 dominante sigue delimitándose, y con ella el pronóstico y el consejo que corresponde a cada paciente.[11,13]

El síndrome de Behr no es una entidad genética, y mantenerlo como diagnóstico corre el riesgo de detener el estudio en un nombre en lugar de en un gen.[17]

La mejor respuesta a la idebenona en las formas por DNAJC30 procede de series observacionales y no de ensayos comparativos, aunque sea consistente y biológicamente plausible.[25]

No hay tratamiento modificador en el síndrome de Wolfram, pese a las líneas dirigidas al estrés del retículo endoplásmico.[16]

El rendimiento diagnóstico real de las pruebas metabólicas de primer escalón en una consulta de neurooftalmología no está bien cuantificado, y probablemente es bajo en términos absolutos y muy alto en términos de impacto por caso detectado. Esa asimetría es la que justifica pedirlas.

Las entidades tratables se diagnostican tarde de forma sistemática, y el retraso no se debe a la dificultad técnica sino a la falta de sospecha.[1,49]

Puntos clave

• Este grupo contiene las únicas atrofias ópticas hereditarias tratables.[1]
• Atrofia óptica en un niño con diabetes mellitus = síndrome de Wolfram hasta que se demuestre lo contrario.[8]
• El espectro WFS1 incluye formas dominantes con sordera y atrofia óptica.[11]
• El patrón de pérdida ganglionar del síndrome de Wolfram difiere del de las neuropatías ópticas mitocondriales.[15]
• El síndrome de Behr es un fenotipo, no un genotipo; OPA1 bialélico es su causa mejor caracterizada.[17]
• El síndrome de Costeff cursa con aciduria 3-metilglutacónica, detectable en orina.[20,24]
• DNAJC30 produce un fenotipo idéntico al de la neuropatía de Leber con herencia recesiva, mejor pronóstico y mejor respuesta a la idebenona.[25]
• En la ataxia de Friedreich la afectación visual es frecuente y con frecuencia subclínica.[30]
• MFN2 asocia neuropatía periférica y atrofia óptica, con el mismo mecanismo de fusión mitocondrial que OPA1.[36]
• En las mucopolisacaridosis puede haber edema de papila por hipertensión intracraneal de depósito.[42]
• La maculopatía en ojo de buey obliga a pedir homocisteína y ácido metilmalónico.[48]
• Buscar pies cavos y arreflexia en toda atrofia óptica de causa no aclarada.
• Derivar a metabólicas sin esperar al panel genético cuando hay sospecha de causa tratable.

Conclusiones

La tentación al leer un capítulo como este es archivarlo como catálogo de rarezas. Sería un error de lectura, porque su contenido no se usa para diagnosticar entidades concretas —eso corresponde a la genética y a las unidades metabólicas— sino para reconocer que el caso que se tiene delante no es lo que parece.

Ese reconocimiento se apoya en muy pocas señales, y todas son de exploración básica. Una atrofia óptica que se acompaña de otra cosa: ataxia, sordera, diabetes, epilepsia, pies cavos, córnea turbia, una mácula con un anillo. Una familia con hermanos afectados y padres sanos. Una edad que no encaja. Una evolución que desmiente la etiqueta. Ninguna de esas señales requiere tecnología, y todas requieren haber pensado que podían estar ahí.

Y una asimetría final que ordena el esfuerzo. La mayoría de estas enfermedades no tiene tratamiento y el diagnóstico solo aporta un nombre, un pronóstico y un consejo genético —que no es poco. Pero una minoría sí lo tiene, y en ella el retraso se paga en visión perdida que era evitable. Como no se sabe de antemano en cuál de los dos grupos está el paciente, la conducta razonable es estudiar a todos como si estuvieran en el segundo. Es la misma lógica que justifica pedir vitamina B12 en una neuropatía óptica de causa incierta: el rendimiento absoluto es bajo, y el beneficio cuando acierta es de otro orden.

El capítulo siguiente cierra la sección con el problema que todos estos capítulos han ido dejando pendiente: qué prueba genética pedir, cómo interpretar lo que devuelve, cuánto rinde en la práctica y qué se puede y no se puede decir a la familia con el resultado en la mano.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Sedel F, Fontaine B, Saudubray JM, Lyon-Caen O. Hereditary spastic paraparesis in adults associated with inborn errors of metabolism: a diagnostic approach. J Inherit Metab Dis. 2007;30(6):855-64. PMID: 17957490 · DOI: 10.1007/s10545-007-0745-1

2. Ferreira CR, van Karnebeek CDM. Inborn errors of metabolism. Handb Clin Neurol. 2019;162:449-481. PMID: 31324325 · DOI: 10.1016/B978-0-444-64029-1.00022-9

3. Carelli V, La Morgia C, Yu-Wai-Man P. Mitochondrial optic neuropathies. Handb Clin Neurol. 2023;194:23-42. PMID: 36813316 · DOI: 10.1016/B978-0-12-821751-1.00010-5

4. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Barboni P, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Retinal ganglion cell neurodegeneration in mitochondrial inherited disorders. Biochim Biophys Acta. 2009;1787(5):518-28. PMID: 19268652 · DOI: 10.1016/j.bbabio.2009.02.024

5. Leruez S, Amati-Bonneau P, Verny C, Reynier P, Procaccio V, Bonneau D, et al. Mitochondrial dysfunction affecting visual pathways. Rev Neurol (Paris). 2014;170(5):344-54. PMID: 24798923 · DOI: 10.1016/j.neurol.2014.03.009

6. Minton JA, Rainbow LA, Ricketts C, Barrett TG. Wolfram syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4(1):53-9. PMID: 12618560 · DOI: 10.1023/a:1021875403463

7. Rigoli L, Lombardo F, Di Bella C. Wolfram syndrome and WFS1 gene. Clin Genet. 2011;79(2):103-17. PMID: 20738327 · DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01522.x

8. d’Annunzio G, Minuto N, D’Amato E, de Toni T, Lombardo F, Pasquali L, et al. Wolfram syndrome (diabetes insipidus, diabetes, optic atrophy, and deafness): clinical and genetic study. Diabetes Care. 2008;31(9):1743-5. PMID: 18566338 · DOI: 10.2337/dc08-0178

9. Kõks S. Genomics of Wolfram Syndrome 1 (WFS1). Biomolecules. 2023;13(9). PMID: 37759745 · DOI: 10.3390/biom13091346

10. Schmidt-Kastner R, Kreczmanski P, Preising M, Diederen R, Schmitz C, Reis D, et al. Expression of the diabetes risk gene wolframin (WFS1) in the human retina. Exp Eye Res. 2009;89(4):568-74. PMID: 19523951 · DOI: 10.1016/j.exer.2009.05.007

11. de Muijnck C, Brink JBT, Bergen AA, Boon CJF, van Genderen MM. Delineating Wolfram-like syndrome: A systematic review and discussion of the WFS1-associated disease spectrum. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):641-654. PMID: 36764396 · DOI: 10.1016/j.survophthal.2023.01.012

12. Barrett T, Tranebjærg L, Gupta R, McCarthy L, Rendtorff ND, Williams D, et al. WFS1 spectrum disorder. En: GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993. PMID: 20301750

13. Roberts JP, Tang AF, Hernandez D, Carman B, Oiknine L, Brown C, et al. Natural history of 15 patients with autosomal dominant WFS1 pathogenic variants associated with sensorineural hearing loss and optic atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1). PMID: 42001184 · DOI: 10.1186/s13023-026-04348-9

14. Levergood NR, Ko MW, Payne KK, Mackay DD. Optic Atrophy Predominant WFS1 Disorder-A Case-Control Study. J Neuroophthalmol. 2026;46(2):188-194. PMID: 41411089 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000002428

15. Barboni P, Amore G, Cascavilla ML, Battista M, Frontino G, Romagnoli M, et al. The Pattern of Retinal Ganglion Cell Loss in Wolfram Syndrome is Distinct From Mitochondrial Optic Neuropathies. Am J Ophthalmol. 2022;241:206-216. PMID: 35452662 · DOI: 10.1016/j.ajo.2022.03.019

16. Pallotta MT, Tascini G, Crispoldi R, Orabona C, Mondanelli G, Grohmann U, et al. Wolfram syndrome, a rare neurodegenerative disease: from pathogenesis to future treatment perspectives. J Transl Med. 2019;17(1):238. PMID: 31337416 · DOI: 10.1186/s12967-019-1993-1

17. Carelli V, Sabatelli M, Carrozzo R, Rizza T, Schimpf S, Wissinger B, et al. ‘Behr syndrome’ with OPA1 compound heterozygote mutations. Brain. 2015;138(Pt 1):e321. PMID: 25146916 · DOI: 10.1093/brain/awu234

18. Othman BA, Ong JE, Dumitrescu AV. Biallelic Optic Atrophy 1 (OPA1) Related Disorder-Case Report and Literature Review. Genes (Basel). 2022;13(6). PMID: 35741767 · DOI: 10.3390/genes13061005

19. Anikster Y. Costeff syndrome. En: GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993. PMID: 20301646

20. Anikster Y, Kleta R, Shaag A, Gahl WA, Elpeleg O. Type III 3-methylglutaconic aciduria (optic atrophy plus syndrome, or Costeff optic atrophy syndrome): identification of the OPA3 gene and its founder mutation in Iraqi Jews. Am J Hum Genet. 2001;69(6):1218-24. PMID: 11668429 · DOI: 10.1086/324651

21. Ho G, Walter JH, Christodoulou J. Costeff optic atrophy syndrome: new clinical case and novel molecular findings. J Inherit Metab Dis. 2008;31 Suppl 2:S419-23. PMID: 18985435 · DOI: 10.1007/s10545-008-0981-z

22. Gaier ED, Sahai I, Wiggs JL, McGeeney B, Hoffman J, Peeler CE. Novel homozygous OPA3 mutation in an Afghani family with 3-methylglutaconic aciduria type III and optic atrophy. Ophthalmic Genet. 2019;40(6):570-573. PMID: 31928268 · DOI: 10.1080/13816810.2019.1711428

23. Huna-Baron R, Yahalom G, Anikster Y, Ben Zeev B, Hoffmann C, Hassin-Baer S. Neuro-Ophthalmic Phenotype of OPA3. J Neuroophthalmol. 2022;42(1):e147-e152. PMID: 33870938 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000001249

24. Wortmann SB, Duran M, Anikster Y, Barth PG, Sperl W, Zschocke J, et al. Inborn errors of metabolism with 3-methylglutaconic aciduria as discriminative feature: proper classification and nomenclature. J Inherit Metab Dis. 2013;36(6):923-8. PMID: 23296368 · DOI: 10.1007/s10545-012-9580-0

25. Stenton SL, Tesarova M, Sheremet NL, Catarino CB, Carelli V, Ciara E, et al. DNAJC30 defect: a frequent cause of recessive Leber hereditary optic neuropathy and Leigh syndrome. Brain. 2022;145(5):1624-1631. PMID: 35148383 · DOI: 10.1093/brain/awac052

26. Skorczyk-Werner A, Tońska K, Maciejczuk A, Nowomiejska K, Korwin M, Ołdak M, et al. DNAJC30 Gene Variants Are a Frequent Cause of a Rare Disease: Leber Hereditary Optic Neuropathy in Polish Patients. Int J Mol Sci. 2023;24(24). PMID: 38139324 · DOI: 10.3390/ijms242417496

27. Mauring L, Puusepp S, Parik M, Roomets E, Teek R, Reimand T, et al. Autosomal recessive Leber’s hereditary optic neuropathy caused by a homozygous variant in DNAJC30 gene. Eur J Med Genet. 2023;66(9):104821. PMID: 37579815 · DOI: 10.1016/j.ejmg.2023.104821

28. Sereikaite L, Vilkeviciute A, Glebauskiene B, Traberg R, Gelzinis A, Piskiniene R, et al. First Case in Lithuania of an Autosomal Recessive Mutation in the DNAJC30 Gene as a Cause of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Genes (Basel). 2025;16(9). PMID: 41009939 · DOI: 10.3390/genes16090993

29. Carroll WM, Kriss A, Baraitser M, Barrett G, Halliday AM. The incidence and nature of visual pathway involvement in Friedreich’s ataxia. A clinical and visual evoked potential study of 22 patients. Brain. 1980;103(2):413-34. PMID: 7397485 · DOI: 10.1093/brain/103.2.413

30. Fortuna F, Barboni P, Liguori R, Valentino ML, Savini G, Gellera C, et al. Visual system involvement in patients with Friedreich’s ataxia. Brain. 2009;132(Pt 1):116-23. PMID: 18931386 · DOI: 10.1093/brain/awn269

31. Thomas-Black G, Altmann DR, Crook H, Solanky N, Carrasco FP, Battiston M, et al. Multimodal Analysis of the Visual Pathways in Friedreich’s Ataxia Reveals Novel Biomarkers. Mov Disord. 2023;38(6):959-969. PMID: 36433650 · DOI: 10.1002/mds.29277

32. Ziccardi L, Barbano L, Antonelli G, Cioffi E, Di Renzo A, Gioiosa V, et al. Retinal and Visual Pathways Involvement in Carriers of Friedreich’s Ataxia. Diagnostics (Basel). 2022;12(12). PMID: 36553143 · DOI: 10.3390/diagnostics12123135

33. Hedera P. SPG7-related neurologic disorder. En: GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993. PMID: 20301286

34. Choquet K, Tétreault M, Yang S, La Piana R, Dicaire MJ, Vanstone MR, et al. SPG7 mutations explain a significant proportion of French Canadian spastic ataxia cases. Eur J Hum Genet. 2016;24(7):1016-21. PMID: 26626314 · DOI: 10.1038/ejhg.2015.240

35. Bogdanova-Mihaylova P, Chen H, Plapp HM, Gorman C, Alexander MD, McHugh JC, et al. Neurophysiological and ophthalmological findings of SPG7-related spastic ataxia: a phenotype study in an Irish cohort. J Neurol. 2021;268(10):3897-3907. PMID: 33774748 · DOI: 10.1007/s00415-021-10507-8

36. Züchner S, De Jonghe P, Jordanova A, Claeys KG, Guergueltcheva V, Cherninkova S, et al. Axonal neuropathy with optic atrophy is caused by mutations in mitofusin 2. Ann Neurol. 2006;59(2):276-81. PMID: 16437557 · DOI: 10.1002/ana.20797

37. Züchner S. MFN2 hereditary motor and sensory neuropathy. En: GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993. PMID: 20301684

38. Kimura Y, Nishikawa A, Hashiguchi A, Etoh M, Yoshimura A, Asai K, et al. An MFN2-related Charcot-Marie-Tooth Disease Patient with Optic Nerve Atrophy, Neurogenic Bladder Dysfunction, and Diaphragmatic Weakness. Intern Med. 2022;61(11):1743-1747. PMID: 34803088 · DOI: 10.2169/internalmedicine.6487-20

39. Tucci A, Liu YT, Preza E, Pitceathly RD, Chalasani A, Plagnol V, et al. Novel C12orf65 mutations in patients with axonal neuropathy and optic atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(5):486-92. PMID: 24198383 · DOI: 10.1136/jnnp-2013-306387

40. Pareyson D, Saveri P, Sagnelli A, Piscosquito G. Mitochondrial dynamics and inherited peripheral nerve diseases. Neurosci Lett. 2015;596:66-77. PMID: 25847151 · DOI: 10.1016/j.neulet.2015.04.001

41. Bettinger CM, Dulz S, Atiskova Y, Guerreiro H, Schön G, Guder P, et al. Overview of Neuro-Ophthalmic Findings in Leukodystrophies. J Clin Med. 2024;13(17). PMID: 39274327 · DOI: 10.3390/jcm13175114

42. Summers CG, Ashworth JL. Ocular manifestations as key features for diagnosing mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011;50 Suppl 5:v34-40. PMID: 22210668 · DOI: 10.1093/rheumatology/ker392

43. Lin HY, Chan WC, Chen LJ, Lee YC, Yeh SI, Niu DM, et al. Ophthalmologic manifestations in Taiwanese patients with mucopolysaccharidoses. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(5):e00617. PMID: 30848093 · DOI: 10.1002/mgg3.617

44. Seeliger M, Rüther K, Apfelstedt-Sylla E, Schlote W, Wohlrab M, Zrenner E. [Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten-Mayou) disease. Ophthalmologic diagnosis and findings]. Ophthalmologe. 1997;94(8):557-62. PMID: 9376693 · DOI: 10.1007/s003470050158

45. Weisfeld-Adams JD, McCourt EA, Diaz GA, Oliver SC. Ocular disease in the cobalamin C defect: a review of the literature and a suggested framework for clinical surveillance. Mol Genet Metab. 2015;114(4):537-46. PMID: 25742969 · DOI: 10.1016/j.ymgme.2015.01.012

46. Ku CA, Ng JK, Karr DJ, Reznick L, Harding CO, Weleber RG, et al. Spectrum of ocular manifestations in cobalamin C and cobalamin A types of methylmalonic acidemia. Ophthalmic Genet. 2016;37(4):404-414. PMID: 26979128 · DOI: 10.3109/13816810.2015.1121500

47. Gizicki R, Robert MC, Gómez-López L, Orquin J, Decarie JC, Mitchell GA, et al. Long-term visual outcome of methylmalonic aciduria and homocystinuria, cobalamin C type. Ophthalmology. 2014;121(1):381-386. PMID: 24126030 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.08.034

48. Kalantari S, Brezzi B, Bracciamà V, Barreca A, Nozza P, Vaisitti T, et al. Adult-onset CblC deficiency: a challenging diagnosis involving different adult clinical specialists. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):33. PMID: 35109910 · DOI: 10.1186/s13023-022-02179-y

49. Marelli C, Salsano E, Politi LS, Labauge P. Spinal cord involvement in adult-onset metabolic and genetic diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(2):211-218. PMID: 30150321 · DOI: 10.1136/jnnp-2018-318666

50. Demily C, Sedel F. Psychiatric manifestations of treatable hereditary metabolic disorders in adults. Ann Gen Psychiatry. 2014;13:27. PMID: 25478001 · DOI: 10.1186/s12991-014-0027-x