Capítulo 110. Diagnóstico genético y consejo en neuropatía óptica hereditaria

CAPÍTULO 110 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

Los cinco capítulos anteriores terminan todos en la misma frase: «el estudio genético lo confirma». Este capítulo desarrolla lo que hay detrás de esa frase, que es donde se cometen los errores. Qué prueba pedir —y por qué el orden importa—, cómo se interpreta una variante de significado incierto, cuánto rinde realmente el estudio en una consulta de neurooftalmología y cuánto cuesta, cómo se hace el estudio familiar, qué se puede y qué no se puede decir en el consejo genético, y por qué los registros de pacientes han pasado de ser un asunto académico a ser la vía de acceso a los ensayos. La tesis es que el estudio genético dejó de ser el final del proceso diagnóstico para convertirse en el principio de otro, y que el oftalmólogo que lo pide debe saber leer lo que le devuelven.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Elegir la prueba genética adecuada —dirigida, panel, exoma, genoma mitocondrial— según el fenotipo.
• Interpretar un informe genético, incluidas las variantes de significado incierto.
• Estimar el rendimiento diagnóstico real y situar el coste de cada estrategia.
• Organizar el estudio familiar y la detección de portadores con criterios éticos.
• Exponer el contenido y los límites del consejo genético.
• Explicar el papel de los registros de pacientes en el acceso a ensayos.

Introducción

Hace veinte años, el diagnóstico de una neuropatía óptica hereditaria era clínico y el estudio genético, confirmatorio y limitado a tres mutaciones. Hoy la secuenciación es accesible, el número de genes implicados ha crecido hasta las decenas y el estudio genético con frecuencia precede a la sospecha clínica precisa: llega un informe con una variante y el clínico debe decidir si explica lo que ve.

Ese cambio ha traído un rendimiento diagnóstico mucho mayor y también problemas nuevos —variantes de significado incierto, hallazgos secundarios, expectativas mal calibradas— que este capítulo aborda. Las series recientes que han caracterizado el panorama genético de la atrofia óptica en cohortes amplias muestran hasta qué punto el terreno se ha ampliado: decenas de genes nucleares, fenotipos solapantes y un porcentaje relevante de casos que siguen sin diagnóstico.[1,2,3,4,5]

Conviene además una advertencia de encuadre. El estudio genético no sustituye a la exploración. Un panel amplio pedido sin fenotipo se convierte en un generador de variantes que nadie sabe interpretar; el mismo panel pedido con una descripción clínica precisa —edad de inicio, patrón de herencia, simetría, curso, hallazgos extraoculares— multiplica su rendimiento porque permite filtrar. La calidad de la petición determina la calidad del resultado, y esa relación se olvida con facilidad.[6,7]

110.1 Qué prueba pedir: panel, exoma, ADN mitocondrial

La regla general

Del fenotipo a la prueba, no al revés. La secuencia razonable es:

Escenario clínico	Prueba de primera línea
Cuadro típico de neuropatía de Leber	Las tres mutaciones primarias, dirigido, en sangre
Leber probable con primarias negativas	Genoma mitocondrial completo + DNAJC30
Atrofia óptica insidiosa, herencia dominante	OPA1, dirigido o en panel
Atrofia óptica sin patrón claro	Panel de neuropatía óptica hereditaria
Atrofia óptica sindrómica o con afectación multisistémica	Panel amplio o exoma
Oftalmoplejía externa progresiva	ADN mitocondrial en músculo + panel de genes de mantenimiento
Todo lo anterior negativo con sospecha alta	Exoma o genoma, con reanálisis periódico

Los cuatro puntos técnicos que más errores producen

1. El tejido. Es el error más frecuente de toda la sección y ya apareció en el capítulo 108: las deleciones únicas del ADN mitocondrial y muchas mutaciones heteroplásmicas no se detectan en sangre. En la oftalmoplejía externa progresiva, el tejido es el músculo; en la neuropatía de Leber, la sangre basta porque la homoplasmia es la regla. Un resultado negativo en el tejido equivocado no es un resultado negativo. Las guías de buena práctica para el estudio genético de la enfermedad mitocondrial lo detallan.[8,9]
2. La cuantificación de la heteroplasmia, que debe pedirse explícitamente cuando importa, y que no siempre viene en el informe.
3. Las deleciones y duplicaciones, que la secuenciación estándar no detecta y que requieren técnicas específicas. En OPA1, una parte de los casos se debe a este tipo de variante, y un estudio que no las busque dará falsos negativos.
4. La cobertura del panel, que varía entre laboratorios: dos paneles con el mismo nombre pueden incluir un número muy distinto de genes. Conviene conocer el contenido del que se pide y actualizar la elección, porque los genes nuevos aparecen —la identificación de causas como NSUN3 ilustra que la lista sigue creciendo.[1,10]

Panel, exoma o genoma

• El panel tiene la mejor relación entre rendimiento y ruido: cubre lo relevante y genera menos variantes incidentales. Es la opción por defecto en la mayoría de los casos.
• El exoma amplía la cobertura y es la elección ante fenotipos sindrómicos o atípicos; genera más variantes de significado incierto y plantea la cuestión de los hallazgos secundarios.
• El genoma añade regiones no codificantes y variantes estructurales, con coste y complejidad mayores; su uso se está extendiendo pero no es todavía la primera línea en esta indicación.
• El reanálisis periódico de un exoma no diagnóstico es una de las actuaciones con mejor rendimiento y peor implantación: lo que hoy no se interpreta puede interpretarse en tres años sin necesidad de una nueva muestra.

Qué debe constar en la petición

Un dato de organización que rinde más que cualquier refinamiento técnico: el informe genético depende de lo que el laboratorio sepa del paciente. La petición debería incluir siempre edad de inicio, agudeza y su evolución, simetría, curso —subagudo o insidioso—, hallazgos del fondo y de la tomografía, manifestaciones extraoculares buscadas activamente (audición, neurológicas, endocrinas) y un árbol genealógico con al menos dos generaciones. Sin eso, el laboratorio filtra a ciegas y devuelve más variantes de las que nadie podrá interpretar. La diferencia entre un informe útil y un informe lleno de incertidumbre se decide antes de extraer la sangre.[6,7]

110.2 Interpretación de variantes de significado incierto

El marco

La clasificación de variantes sigue el sistema de cinco categorías —patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna, benigna— establecido por consenso, y sus especificaciones para el ADN mitocondrial han sido desarrolladas aparte por las particularidades que ya se han expuesto.[11,12] Existen además refinamientos del sistema y formulaciones bayesianas que han mejorado su reproducibilidad.[13,14]

La variante de significado incierto no es un diagnóstico parcial. Es un no-resultado, y así hay que comunicarla. La confusión más dañina de este apartado consiste en tratarla como un diagnóstico provisional que se va convirtiendo en definitivo por repetición en los informes sucesivos.

Qué hacer con una

Cuatro actuaciones, en orden de rendimiento:

1. Segregación familiar. Estudiar a familiares afectados y no afectados es, con diferencia, lo que más reclasifica. En una enfermedad dominante, encontrar la variante en un familiar sano de edad avanzada la debilita; encontrarla en todos los afectados la refuerza.
2. Fenotipado profundo. Volver al paciente y buscar lo que la variante predice —sordera en un WFS1, neuropatía periférica en un MFN2— es barato y con frecuencia decisivo.
3. Estudios funcionales, cuando existen. En otras enfermedades oculares hereditarias los ensayos funcionales han permitido reclasificar sistemáticamente conjuntos amplios de variantes, y ese camino es el que empieza a recorrerse aquí.[15]
4. Reanálisis a los dos o tres años, con las bases de datos actualizadas.

Y una recomendación de fondo para el ADN mitocondrial: la heteroplasmia complica la aplicación de los criterios estándar, y hay propuestas de análisis a nivel de célula única para las variantes más difíciles.[16,17,18]

Los hallazgos secundarios

Un exoma puede revelar variantes accionables ajenas al motivo de estudio. Existen listas de genes cuyo hallazgo se recomienda comunicar y marcos para el retorno de resultados, además de una literatura sobre sus implicaciones. Lo que corresponde al clínico que pide la prueba es advertirlo antes, en el consentimiento, y no descubrirlo con el informe delante.[19,20,21]

110.3 Rendimiento diagnóstico real y coste

Las cifras

Conviene manejar órdenes de magnitud realistas, porque las expectativas mal calibradas son fuente de frustración para el paciente y de desconfianza hacia la prueba:

• En un cuadro típico de neuropatía de Leber, el estudio dirigido de las tres mutaciones primarias resuelve la gran mayoría de los casos. Es la mejor relación coste-rendimiento de toda la sección: una prueba barata que diagnostica casi siempre.
• En atrofia óptica no filiada, el rendimiento de los paneles y del exoma es parcial: las series amplias de atrofia óptica con estudio de decenas de genes nucleares diagnostican una fracción sustancial de las familias, y dejan sin diagnóstico a una proporción importante.[1,2]
• El rendimiento depende críticamente de la selección: es mucho mayor en casos con historia familiar, consanguinidad o fenotipo sindrómico, y menor en el paciente aislado con atrofia óptica bilateral y nada más.

La consecuencia para la consulta: hay que decirle al paciente, antes de pedir la prueba, que es probable que no se encuentre nada, y que eso no significará que la enfermedad no sea hereditaria. Un resultado negativo mal anticipado se vive como un fracaso; bien anticipado, se acepta como lo que es.

El coste

Ha caído de forma drástica y sigue cayendo, y los análisis de eficiencia en enfermedades oculares hereditarias muestran que la secuenciación de paneles amplios puede ser coste-efectiva cuando sustituye a itinerarios diagnósticos largos.[22,23]

Pero el coste económico no es el único ni el principal. Los costes reales del estudio genético son: el tiempo de consulta necesario para explicarlo y para devolver el resultado, la carga de interpretar variantes inciertas, el trabajo de estudio familiar y la disponibilidad de asesoramiento genético. Los estudios sobre la implantación de la genómica en oftalmología y sobre la fuerza de trabajo de asesores genéticos muestran que ese es el cuello de botella, no el precio de la secuenciación.[23,24,25,26]

110.4 Estudio familiar y detección de portadores

Por qué se hace

Tres razones, de peso desigual:

1. Para reclasificar variantes (apartado 110.2), que es una razón técnica.
2. Para ofrecer prevención cuando existe: en la neuropatía de Leber, identificar a los portadores permite el consejo sobre tabaco y alcohol, que es la única medida preventiva de la sección.[27,28]
3. Para el consejo reproductivo de quienes lo soliciten.

Cómo se hace

• En cascada, empezando por los familiares de primer grado y siguiendo la línea que corresponda a la herencia: la materna en el ADN mitocondrial, ambas en la autosómica dominante, y los portadores sanos en la recesiva.
• Ofrecido, no impuesto. El derecho a no saber es real y debe respetarse. En una enfermedad de penetrancia incompleta y sin tratamiento preventivo eficaz, hay personas para las que saberlo solo añade ansiedad, y esa valoración les corresponde a ellas.
• Con información previa sobre qué implica el resultado en cada dirección.

Los menores

Es el punto que más conflicto genera y conviene una regla clara. El estudio presintomático de un menor se justifica cuando el resultado cambia su manejo clínico, y no cuando solo satisface la inquietud de los padres. En la neuropatía de Leber, saber que un adolescente es portador permite un consejo antitabáquico específico y un seguimiento con vía de acceso rápido: hay beneficio, y el estudio se justifica. En una enfermedad de inicio adulto sin medida preventiva ni terapéutica, la recomendación general es posponer hasta que el propio interesado pueda decidir.

Y el aspecto psicológico: el portador identificado no es un enfermo, pero convive con el riesgo de serlo, y la literatura sobre el impacto de esa situación —expuesta en el capítulo 106— justifica preguntar por ello y ofrecer apoyo.

110.5 Consejo genético: contenido y límites

Lo que debe contener

Un consejo completo cubre seis puntos, y conviene comprobarlos como una lista:

1. El diagnóstico y el gen, con lenguaje llano y por escrito.
2. El patrón de herencia y el riesgo de transmisión, con la asimetría materna en el ADN mitocondrial y el 50 % en la dominante.
3. La penetrancia y la expresividad, es decir, la diferencia entre heredar la variante y desarrollar la enfermedad, que es el concepto que más alivio produce cuando se entiende.[27]
4. El pronóstico, con las cifras que existan y con la advertencia explícita de que no son predicción individual.
5. Las opciones reproductivas, con derivación a la unidad correspondiente.
6. Lo que se puede hacer: prevención, seguimiento, tratamiento si existe, acceso a ensayos.

Sus límites, dichos con claridad

• No se puede predecir si un portador enfermará, ni cuándo, ni con qué gravedad.
• No se puede predecir la gravedad en el hijo a partir de la del progenitor, especialmente en la atrofia óptica dominante, donde la variabilidad intrafamiliar es la norma.
• Un resultado negativo no descarta una causa hereditaria: puede ser un gen no incluido, una variante no detectable con la técnica usada o un mecanismo desconocido.
• Una variante encontrada no siempre explica el cuadro.

Quién lo hace

Idealmente, una unidad de genética clínica con asesoramiento genético, en coordinación con la consulta de neurooftalmología. En la práctica, buena parte de la información la da el oftalmólogo, porque es quien tiene la relación con el paciente, y de ahí la utilidad de la lista anterior. La literatura sobre organización del asesoramiento genético en oftalmología describe modelos y sus limitaciones de recursos.[6,25,26]

Y una recomendación práctica que rinde mucho: entregar por escrito el esquema de herencia. En la neuropatía de Leber, el papel que dice «un varón no la transmite; una mujer la transmite a todos sus hijos» evita la mayor parte de las distorsiones que se producen al recontarlo en familia.

110.6 Registro de pacientes y acceso a ensayos

Por qué ha dejado de ser un asunto académico

Cuando no había tratamiento, el registro de pacientes servía para la investigación epidemiológica. Hoy sirve para otra cosa: es la vía por la que un paciente llega a un ensayo. Con terapias génicas aprobadas o en desarrollo y con criterios de inclusión estrechos —mutación concreta, tiempo desde el inicio—, el paciente que no está identificado y localizable no entra. Las revisiones sobre ensayos en la neuropatía de Leber y sobre predictores de resultado muestran hasta qué punto la selección es determinante.[29,30,31]

Qué aportan los registros

• Historia natural, imprescindible como comparador cuando el ensayo aleatorizado no es viable. El estudio de historia natural de la neuropatía de Leber es el ejemplo canónico y ha servido de referencia para las comparaciones indirectas del capítulo 106.[32]
• Identificación de cohortes para reclutamiento, que es la función más inmediata.
• Detección de subgrupos —el ejemplo de DNAJC30, cuya frecuencia real solo se apreció al reunir cohortes— y de fenotipos infrecuentes.[33]
• Preparación para ensayos (trial readiness), concepto desarrollado en enfermedades neuromusculares y directamente trasladable.[34,35]

Las revisiones sobre las barreras de la investigación en enfermedades raras y sobre el impacto de los biobancos documentan tanto el valor de estas estructuras como sus dificultades prácticas.[36,37]

Lo que corresponde al oftalmólogo

• Registrar el diagnóstico con el gen y la variante, no solo con el nombre de la enfermedad.
• Informar al paciente de la existencia de registros y de asociaciones, y de que participar es voluntario.
• Mantener actualizado el contacto, que es la razón banal por la que muchos pacientes elegibles no llegan a ser contactados.
• Derivar a un centro de referencia, que es donde se conocen los ensayos abiertos. Las revisiones sobre trastornos mitocondriales insisten en la organización en red por esa razón.[38]

Aplicación clínica

Varón de 25 años con cuadro típico de neuropatía de Leber. Se pide el estudio dirigido de las tres mutaciones primarias en sangre: resultado en pocos días y coste bajo. Pedir un panel amplio como primera prueba habría sido más caro, más lento y con más ruido.[28]

Mujer de 52 años con oftalmoplejía externa progresiva y estudio de ADN mitocondrial en sangre negativo. Se repite en músculo y aparece una deleción única. El tejido era el error.[8,9]

Familia con atrofia óptica dominante y una variante de significado incierto en OPA1. Se estudia a seis familiares: la variante segrega con el fenotipo en los cuatro afectados y está ausente en los dos sanos de más de 60 años. Con eso, el laboratorio la reclasifica. La segregación familiar hizo lo que ninguna predicción informática habría hecho.[11,14]

Padres que solicitan estudiar a su hija de 6 años, asintomática, hermana de un paciente con neuropatía de Leber. Se explica que el resultado no cambia hoy su manejo, y se acuerda hacerlo en la adolescencia, cuando el consejo antitabáquico sea aplicable y la niña pueda participar en la decisión. El derecho a no saber también protege a los menores.

Paciente con atrofia óptica bilateral aislada y panel negativo, dado de alta como «no hereditaria». El fenotipo es compatible y hay un hermano afectado. Se explica que el resultado negativo no descarta y se programa reanálisis a los tres años, que identifica una variante en un gen incorporado al panel después.[1,10]

Paciente con m.11778G>A diagnosticado hace cuatro meses en un hospital comarcal, no registrado y no derivado. Cuando llega al centro de referencia, la ventana de inclusión en el ensayo se ha cerrado. El diagnóstico fue correcto y llegó a tiempo; lo que falló fue el circuito.[29,30]

Controversias y lagunas de evidencia

No hay consenso sobre cuándo pasar de panel a exoma en la atrofia óptica no filiada, y la decisión depende más de la disponibilidad local que de la evidencia.

La proporción de casos sin diagnóstico sigue siendo alta pese a la ampliación de los paneles, lo que sugiere genes por descubrir, mecanismos no codificantes o causas no genéticas.[1,2]

La reclasificación de variantes es lenta y desigual entre laboratorios, y no existe un procedimiento sistemático de reanálisis en la mayoría de los sistemas sanitarios.[13,15]

La aplicación de los criterios de patogenicidad al ADN mitocondrial sigue siendo problemática por la heteroplasmia y por la dependencia del tejido.[12,16]

El estudio presintomático de menores carece de una norma uniforme, y la práctica varía entre países y entre unidades.

El acceso a asesoramiento genético es el factor limitante real, y su escasez condiciona la calidad de todo lo descrito en este capítulo más que ninguna consideración técnica.[24,25]

Los registros están fragmentados por país y por promotor, lo que reduce su utilidad para el reclutamiento y para la historia natural.[36,37]

Puntos clave

• Del fenotipo a la prueba, nunca al revés: la calidad de la petición determina la del resultado.[6]
• En la neuropatía de Leber típica, estudio dirigido de las tres mutaciones primarias en sangre.[28]
• El tejido importa: en la oftalmoplejía externa progresiva hay que estudiar músculo.[8]
• La secuenciación estándar no detecta deleciones ni duplicaciones; hay que pedirlas aparte.
• La variante de significado incierto es un no-resultado, no un diagnóstico provisional.[11]
• La segregación familiar es lo que más reclasifica.[14]
• El ADN mitocondrial tiene criterios de interpretación propios.[12]
• Advertir de los hallazgos secundarios antes de pedir un exoma.[19]
• En atrofia óptica no filiada, el rendimiento es parcial y hay que anticiparlo al paciente.[1]
• El cuello de botella es el asesoramiento genético, no el coste de la secuenciación.[23,25]
• El estudio familiar se ofrece, no se impone; el derecho a no saber es real.
• En menores, estudiar solo si cambia el manejo.
• Un resultado negativo no descarta causa hereditaria.
• Entregar por escrito el esquema de herencia.
• Los registros son hoy la vía de acceso a los ensayos.[29,34]

Conclusiones

Este capítulo cierra la sección y, con ella, la idea que la ha recorrido: en las neuropatías ópticas hereditarias, el diagnóstico se ha vuelto preciso mucho antes que el tratamiento. Sabemos nombrar la enfermedad con exactitud molecular y seguimos sin poder decirle al paciente qué le va a pasar. Esa asimetría no es un defecto pasajero: es la situación estable de este grupo de enfermedades, y conviene manejarla en lugar de disimularla.

De ella se derivan las tres conductas que resumen el capítulo. Pedir bien: con fenotipo, en el tejido correcto, con la técnica que detecta lo que se busca, y sabiendo que un panel sin descripción clínica devuelve ruido. Leer bien: una variante de significado incierto no diagnostica, un resultado negativo no descarta, y lo que más reclasifica es estudiar a la familia, no repetir la prueba. Explicar bien: separar heredar de enfermar, dar cifras cuando existan y decir que no son predicción individual, y entregar por escrito lo que la familia va a tener que recontar.

Y queda un punto que no es técnico y que probablemente sea el que más pacientes pierde. En una enfermedad con terapias emergentes y criterios de inclusión estrechos, el circuito importa tanto como el diagnóstico: registrar el gen y la variante, mantener el contacto actualizado, derivar pronto al centro que conoce los ensayos abiertos. Un diagnóstico correcto que no llega a tiempo al lugar correcto tiene, para el paciente, el mismo valor que un diagnóstico que no se hizo.

La sección siguiente abandona lo hereditario y entra en las neuropatías ópticas tóxicas, carenciales y traumáticas, donde el daño viene de fuera y donde, por primera vez en varios capítulos, retirar la causa es un tratamiento.

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