Capítulo 203. Toxina botulínica en neurooftalmología

CAPÍTULO 203 Sección XXVII Párpado, séptimo par y movimientos faciales

Sinopsis

La toxina botulínica ha aparecido en casi todos los capítulos de esta sección, y en varios de las anteriores: en el blefaroespasmo, en el espasmo hemifacial, en la apraxia de la apertura palpebral, en las lágrimas de cocodrilo, en la retracción tiroidea, en la ptosis protectora y en el estrabismo. Este capítulo la trata como lo que es: una herramienta transversal cuyo dominio técnico distingue al clínico que la usa bien del que la usa. Se desarrollan aquí los tipos y las equivalencias entre preparados —donde se cometen los errores más silenciosos—, el mecanismo con su latencia y su duración, la técnica y los puntos de inyección por indicación, las complicaciones y su prevención, la resistencia secundaria y el papel real de los anticuerpos, y los aspectos prácticos de consentimiento y registro que convierten una serie de inyecciones en un tratamiento seguible.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir los preparados disponibles y comprender por qué sus unidades no son intercambiables.
• Explicar el mecanismo de acción y las razones fisiológicas de la latencia y de la duración del efecto.
• Seleccionar puntos y dosis para cada indicación neurooftalmológica.
• Prevenir, reconocer y manejar las complicaciones periculares y orbitarias.
• Evaluar racionalmente una pérdida de respuesta antes de invocar la inmunogenicidad.
• Documentar el tratamiento de forma que permita ajustar sesiones sucesivas.

Introducción

La historia de la toxina botulínica en medicina es, en buena medida, una historia oftalmológica. Su primer uso terapéutico moderno fue el tratamiento del estrabismo, y desde ahí se extendió a prácticamente toda la medicina. Las revisiones históricas recorren ese trayecto de siglos, desde la descripción del botulismo hasta la aplicación clínica,[1,2,3] y conviene conocerlo porque explica algo que a veces se olvida: la oftalmología no es un usuario prestado de esta herramienta, es su origen.

Ese origen impone una responsabilidad técnica. Las revisiones generales sobre la terapia con toxina botulínica y sobre su uso en trastornos del movimiento ofrecen el marco farmacológico y clínico,[4,5] y este capítulo lo aplica a las indicaciones que corresponden a esta obra.

La idea que lo organiza es que casi todos los fallos terapéuticos con toxina son técnicos: dosis insuficiente, punto equivocado, plano inadecuado, intervalo mal ajustado o expectativas mal explicadas. La inmunogenicidad, que es la explicación que más se invoca, es la que menos veces corresponde.

203.1 · Tipos, unidades y equivalencias entre preparados

Los preparados

Existen varios serotipos de neurotoxina botulínica, pero en la práctica clínica neurooftalmológica se utiliza casi exclusivamente el tipo A, con distintas formulaciones comerciales que difieren en el peso molecular del complejo, en las proteínas accesorias, en los excipientes y —lo más importante— en la escala de unidades.

Existe además el tipo B, con perfil distinto y uso minoritario, y se han desarrollado formulaciones de acción prolongada. Un preparado de nueva generación ha demostrado en ensayos de fase 3 en distonía cervical una duración de efecto superior a la habitual,[6] con análisis agrupados posteriores que confirman el perfil,[7] desarrollo que probablemente modificará los intervalos de tratamiento en los próximos años.

Por qué las unidades no son intercambiables

Este es el punto más importante del apartado y el que genera errores con consecuencias reales. La unidad de cada preparado se define por su propia prueba de potencia biológica, realizada en condiciones que no son idénticas entre fabricantes. El papel de los patrones internacionales en los ensayos de toxina botulínica se ha estudiado precisamente por esta razón,[8] y la conclusión es que una unidad de un producto no equivale a una unidad de otro.

Los factores de conversión que se manejan proceden de estudios comparativos realizados sobre todo en distonía cervical y en indicaciones no oftalmológicas,[9,10,11,12] y son aproximados. La revisión Cochrane sobre distonía cervical y sus actualizaciones sintetizan la evidencia comparativa disponible.[13,14]

La regla práctica, sin excepciones, es esta: al cambiar de preparado hay que recalcular la dosis y tratar la primera sesión como una sesión de tanteo. No se traslada la dosis, se traduce, y la traducción es imperfecta. Cuando el cambio se produce por razones de suministro o de financiación —lo que ocurre con frecuencia—, conviene advertir al paciente de que esa sesión puede requerir ajuste.

Preparación y conservación

La reconstitución y la dilución influyen en la difusión del producto y, por tanto, en el perfil de complicaciones: a mayor volumen, mayor difusión y mayor riesgo de afectar músculos vecinos. Se han estudiado la eficacia y la seguridad de preparaciones comerciales en distintas condiciones de manejo,[15] y en el territorio periocular, donde los músculos diana están a milímetros del elevador y de los rectos, la elección de una dilución baja es una decisión técnica con consecuencias clínicas directas.

203.2 · Mecanismo, latencia y duración

La toxina se une a receptores presinápticos de la terminal colinérgica, se internaliza por endocitosis mediada por receptor, transloca su cadena ligera al citosol en un proceso dependiente de pH y escinde la proteína SNAP-25, bloqueando la fusión de las vesículas de acetilcolina.[16,17] El resultado es una denervación química reversible.

De ese mecanismo derivan directamente los tres parámetros clínicos que hay que explicar al paciente:

La latencia. El efecto no es inmediato porque requiere internalización, escisión y agotamiento de las vesículas ya cargadas. Aparece a los tres a siete días y es máximo hacia la segunda semana. Se han cuantificado el inicio y la duración del efecto en pacientes sin exposición previa.[18]

La duración. El efecto termina cuando la terminal regenera brotes colaterales y restaura la transmisión, lo que ocurre en unas doce semanas para los músculos periculares. No es un problema de metabolización del fármaco, y por eso no tiene sentido inyectar más para que dure más allá de cierto techo.

La reversibilidad completa. El músculo no sufre daño estructural permanente con el uso repetido adecuado, lo que sostiene la seguridad del tratamiento indefinido.

Una consecuencia práctica poco explotada: dado que el efecto es máximo a las dos semanas, la revisión para ajustar la dosis debe hacerse en ese momento y no a los tres meses. Ver al paciente cuando el efecto ya está desapareciendo impide saber si la dosis fue correcta.

Hay además un matiz que explica una queja frecuente y que conviene anticipar. El perfil temporal del efecto no es una meseta seguida de una caída brusca, sino una curva con subida en dos semanas, meseta de unas seis a ocho y declive progresivo. El paciente percibe ese declive como «se me está acabando» varias semanas antes de la siguiente cita y tiende a pedir que se le adelante. Explicar la forma de la curva desde la primera sesión —y en particular que las últimas semanas del ciclo son peores por definición y no por pérdida de eficacia— evita el acortamiento progresivo de los intervalos, que es precisamente el comportamiento que más favorece la inmunogenicidad.

203.3 · Técnica y puntos de inyección por indicación

Blefaroespasmo

Cuatro a seis puntos por lado, en orbicular pretarsal y preseptal de ambos párpados y en la porción lateral. Los enfoques algorítmicos publicados ordenan la selección de puntos y dosis,[19,20,21] y la técnica ya se detalló en el capítulo 200. La regla que evita la complicación más frecuente es evitar el tercio medio del párpado superior.

Espasmo hemifacial

Tratamiento unilateral, extendido a la musculatura perioral y al platisma cuando están afectados, con la consideración estética de la asimetría resultante.[22,23,24,25]

Apraxia de la apertura palpebral

Inyección pretarsal, no preseptal, por las razones expuestas en el capítulo 202.

Estrabismo

La inyección en el músculo extraocular es la indicación histórica y sigue siendo útil. El informe de la Academia Americana de Oftalmología sobre la toxina en el estrabismo —trabajo de síntesis que merece reconocerse por ordenar un terreno disperso— establece el estado de la evidencia,[26] y existen revisiones sobre su uso general[27,28] y sobre su resurgimiento en la infancia.[29] Se ha aplicado a patrones en V mediante inyección de los oblicuos inferiores,[30] a la insuficiencia de convergencia,[31] y se ha estudiado su relación con la cirugía posterior en la endotropía infantil.[32]

En la parálisis del sexto par, la inyección del recto medio antagonista alivia la diplopía en fase aguda y evita la contractura; existen descripciones de inyección subtenoniana en la parálisis traumática,[33] series combinadas con transposición de rectos verticales[34,35] y comunicaciones en la edad pediátrica.[36] ⇄ Estrabismo.

Retracción palpebral tiroidea

Inyección en el complejo elevador-Müller, con revisión sistemática y metaanálisis que sitúan su eficacia,[37] series específicas con distintos preparados y vías[38,39] y estudios que correlacionan el grosor del complejo medido por biomicroscopía ultrasónica con la respuesta, aproximación que apunta a una dosificación más individualizada.[40]

Ptosis protectora

Inyección en el elevador para cerrar el ojo en el lagoftalmos paralítico o en la úlcera corneal rebelde,[41,42] como se detalló en el capítulo 199.

Hiperlacrimación gustatoria

Inyección en la porción palpebral de la glándula lagrimal para las lágrimas de cocodrilo.[43,44]

Nistagmo

Es la indicación con peores resultados y conviene decirlo con claridad. La inyección retrobulbar en el nistagmo adquirido dio resultados insatisfactorios en la experiencia publicada,[45] aunque existen comunicaciones aisladas de beneficio en contextos concretos.[46] Es una opción de último recurso y con expectativas modestas.

203.4 · Complicaciones: ptosis, diplopía, exposición corneal

Las complicaciones periculares derivan casi todas de un mismo mecanismo —la difusión hacia músculos vecinos— y por tanto se previenen con las mismas medidas: dilución baja, volumen pequeño, inyección superficial y respeto de las zonas de riesgo.

Ptosis. La más frecuente en el tratamiento del blefaroespasmo, por difusión al elevador desde el tercio medio del párpado superior. Es transitoria y se resuelve en semanas. La conducta es reducir la dosis en ese punto en la siguiente sesión, no suspender el tratamiento.

Diplopía. Por difusión a los rectos, especialmente al inferior desde el párpado inferior y al oblicuo superior desde la región medial. También transitoria.

Lagoftalmos y exposición corneal. Es la complicación con potencial de daño permanente. Aparece cuando la debilidad del orbicular es excesiva, y su riesgo se multiplica en el paciente con sensibilidad corneal reducida o con secreción lagrimal disminuida. Exige lubricación profiláctica y revisión precoz, y es la razón por la que el paciente que recibe toxina periocular debe salir de la consulta con una pauta de lubricación aunque no la haya necesitado nunca.

Epífora y ojo seco paradójico. Ya se comentó que la toxina modifica la presión palpebral y los parámetros de superficie ocular.

Complicaciones de la inyección intramuscular en estrabismo. Además de la ptosis y de la desviación vertical inducida, se ha comunicado neuropatía óptica tras inyección en el recto medio, complicación excepcional pero que conviene conocer y mencionar en el consentimiento.[47]

Difusión a distancia. El efecto sistémico a distancia del punto de inyección es una preocupación regulatoria establecida para dosis altas en indicaciones no oftalmológicas.[48] Con las dosis periculares habituales es excepcional, pero justifica la prudencia en pacientes con enfermedad de la unión neuromuscular: la miastenia es una contraindicación relativa que hay que buscar activamente en la anamnesis, y este dato conecta directamente con el capítulo 196, donde se insistía en que toda ptosis fluctuante debe hacer pensar en miastenia.

203.5 · Resistencia secundaria y anticuerpos

Este apartado defiende una corrección de la práctica habitual: la pérdida de respuesta se atribuye a anticuerpos con mucha más frecuencia de la que corresponde.

Lo que dicen los datos

Los estudios de registro globales con seguimiento largo han cuantificado la formación de anticuerpos neutralizantes y encuentran frecuencias bajas,[49] y una revisión sistemática con metaanálisis a través de indicaciones terapéuticas confirma ese orden de magnitud.[50,51] La relevancia clínica de la inmunogenicidad ha sido analizada de forma específica,[52] y se ha estudiado el papel de las proteínas complejantes y de los excipientes de la formulación en el riesgo inmunogénico.[53] En espasticidad, la revisión sistemática disponible ofrece cifras propias.[48]

Los factores de riesgo clásicos son dosis altas, intervalos cortos —menos de doce semanas— y dosis de refuerzo entre sesiones. Los tres son evitables y su evitación es la mejor profilaxis.

El algoritmo ante una pérdida de respuesta

Debe seguirse en este orden, y no al revés:

1. ¿La dosis por punto es suficiente? La infradosificación por miedo a la ptosis es la causa más frecuente de fallo aparente.
2. ¿La distribución cubre todos los músculos implicados? El error típico es tratar solo el orbicular cuando el cuadro ya afecta a otros territorios.
3. ¿Hay un cuadro asociado no reconocido? La apraxia de la apertura palpebral es el ejemplo canónico.
4. ¿Ha cambiado el preparado sin recalcular la dosis?
5. ¿Se han acortado los intervalos progresivamente? Es más signo de infradosificación que de resistencia.
6. Solo entonces, considerar la resistencia inmunológica.

Las revisiones sobre no respuesta a la toxina identifican los factores desencadenantes y las estrategias de manejo, y coinciden en que la mayoría son corregibles sin cambiar de fármaco.[54]

203.6 · Consentimiento, registro y aspectos prácticos

El consentimiento

Debe recoger, además de lo genérico, cuatro elementos específicos: el carácter sintomático y repetible del tratamiento, la latencia del efecto, las complicaciones periculares transitorias —ptosis, diplopía, lagoftalmos— y, cuando corresponda, el uso fuera de indicación autorizada, que es la situación de varias de las aplicaciones descritas en este capítulo. La literatura sobre información al paciente y prácticas seguras en el uso de toxina insiste en este punto.[55]

En cuanto al embarazo y la lactancia, la evidencia disponible es de series y revisiones narrativas y sugiere un perfil favorable, aunque sin datos suficientes para una recomendación firme;[56] la conducta razonable es diferir el tratamiento cuando sea posible y decidir conjuntamente cuando no lo sea.

El registro

Sin un registro estructurado no hay ajuste posible, y esta es probablemente la carencia más extendida en la práctica. Cada sesión debe anotar:

• Preparado y lote, porque el cambio de producto explica muchos cambios de respuesta.
• Dosis total y dosis por punto, con un esquema gráfico de los puntos utilizados.
• Dilución empleada.
• Latencia y duración del efecto referidas por el paciente en la sesión anterior.
• Complicaciones y su duración.
• Valoración del resultado con una escala, aunque sea sencilla.

El desarrollo de herramientas electrónicas específicas para monitorizar la respuesta a la toxina va precisamente en esa dirección y demuestra que el problema está reconocido.[57]

Y hay un detalle práctico que ahorra tiempo y errores: un esquema facial preimpreso en la historia, donde se marcan los puntos y las dosis de cada sesión, permite reproducir o modificar el tratamiento con precisión y hace que otro profesional pueda continuarlo. Cuesta imprimirlo una vez.

Aplicación clínica

Caso 1. Paciente con blefaroespasmo en tratamiento estable durante tres años que, tras un cambio de proveedor en el hospital, refiere que «la última vez no me hizo nada». Conducta: se comprueba que se ha cambiado de preparado sin recalcular. Se recalcula la dosis, se advierte al paciente de que la sesión es de ajuste y se cita a las dos semanas.[8,9]

Caso 2. Paciente con espasmo hemifacial que solicita adelantar las sesiones a cada ocho semanas porque el efecto «se le acaba antes». Conducta: acortar el intervalo es exactamente lo que aumenta el riesgo inmunogénico. Se revisa primero si la dosis por punto es suficiente y si la distribución cubre todos los músculos afectados.[49,50]

Caso 3. Paciente con parálisis facial y úlcera corneal rebelde pese a lubricación máxima, que rechaza la tarsorrafia. Conducta: ptosis protectora con toxina en el elevador, explicando la pérdida temporal de visión de ese ojo y la duración limitada del efecto.[41,42]

Caso 4. Paciente con parálisis del sexto par de tres semanas, con diplopía incapacitante y endotropía grande. Conducta: inyección del recto medio antagonista para aliviar la diplopía y prevenir la contractura, con la cirugía diferida a la estabilización.[33,34]

Caso 5. Paciente que va a recibir su primera sesión de toxina periocular y que refiere, al preguntar dirigidamente, que por la tarde se le cierra el ojo y ve doble de forma variable. Conducta: no se inyecta. La sospecha de miastenia obliga a estudiarla primero, y la toxina está contraindicada mientras no se descarte.

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es la de las equivalencias. Los factores de conversión entre preparados proceden de estudios en otras indicaciones y con metodologías heterogéneas,[9,10,12] y no existen estudios específicos en indicaciones periculares. Es una laguna con consecuencias diarias.

La segunda es la dosificación individualizada. Se sigue dosificando por costumbre y por respuesta previa, no por características del músculo. La correlación entre el grosor del complejo elevador-Müller medido por ecografía y la respuesta a la toxina apunta a una vía prometedora que merece desarrollo.[40]

La tercera es la inmunogenicidad. Aunque los datos de registro son tranquilizadores,[49] las cifras varían entre estudios y entre preparados, el papel de los excipientes sigue investigándose[53] y no existe una prueba clínica accesible que confirme o descarte la resistencia inmunológica en un paciente concreto.

La cuarta es el nistagmo. La evidencia disponible es escasa y desalentadora,[45,46] y no permite recomendar la técnica salvo en casos muy seleccionados y con expectativas explícitamente limitadas.

Y la quinta es de duración. Las formulaciones de acción prolongada muestran resultados prometedores en distonía cervical,[6,7] pero su comportamiento en el territorio periocular —donde la duración del efecto y el riesgo de difusión tienen un equilibrio distinto— está por establecer.

Puntos clave

• La toxina botulínica nació como tratamiento oftalmológico: el estrabismo fue su primera indicación.
• Las unidades de los distintos preparados no son intercambiables; al cambiar hay que recalcular y tratar la sesión como de ajuste.
• La dilución determina la difusión: en territorio periocular, volumen pequeño y dilución baja.
• El efecto es máximo a las dos semanas: esa es la visita útil para ajustar, no la de los tres meses.
• La duración de doce semanas obedece a la regeneración de la terminal, no a la eliminación del fármaco.
• En el blefaroespasmo, evitar el tercio medio del párpado superior previene la ptosis.
• En la apraxia de la apertura palpebral, la inyección debe ser pretarsal.
• El paciente con toxina periocular debe salir de la consulta con pauta de lubricación.
• Ante una pérdida de respuesta, revisar dosis, distribución, cuadros asociados y cambio de preparado antes de pensar en anticuerpos.
• Acortar intervalos y usar dosis de refuerzo son los dos comportamientos que más favorecen la inmunogenicidad.
• La sospecha de miastenia contraindica la inyección hasta descartarla.

Conclusiones

Este capítulo cierra la sección con la herramienta que la atraviesa entera, y su mensaje es que la toxina botulínica es un tratamiento técnico y no una prescripción. El resultado depende de decisiones milimétricas —qué plano, qué punto, qué volumen— y de decisiones aritméticas —qué dosis, qué intervalo, qué conversión— que se toman en segundos y que determinan si el paciente mejora, si aparece una ptosis o si se acaba concluyendo erróneamente que el tratamiento ha dejado de funcionar.

El segundo mensaje es una corrección de práctica. La resistencia por anticuerpos existe, pero es infrecuente, y se invoca con demasiada facilidad para explicar lo que casi siempre es una infradosificación, una distribución incompleta o un cuadro asociado no reconocido. Recorrer el algoritmo en orden antes de cambiar de fármaco ahorra tratamientos innecesarios y recupera a pacientes que se daban por perdidos.

Y el tercero es sobre el registro. Un esquema con los puntos y las dosis de cada sesión, la latencia y la duración referidas por el paciente, y el preparado utilizado convierten una sucesión de inyecciones en un tratamiento que se puede ajustar y que puede continuar otro profesional. Es lo que separa la práctica reproducible de la que depende de la memoria de quien inyecta.

Con este capítulo se cierra la Sección XXVII y, con ella, la Parte Cuarta dedicada a la vía eferente. La sección siguiente abre la Parte Quinta, la neurooftalmología transversal, con el dolor ocular, orbitario y la cefalea.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Whitcup SM. The History of Botulinum Toxins in Medicine: A Thousand Year Journey. Handb Exp Pharmacol. 2021;263:3-10. PMID: 31451970 · DOI: 10.1007/164_2019_271

2. Dressler D, Roggenkaemper P. A brief history of neurological botulinum toxin therapy in Germany. J Neural Transm (Vienna). 2017;124(10):1217-1221. PMID: 28733711 · DOI: 10.1007/s00702-017-1762-3

3. Monheit GD, Pickett A. AbobotulinumtoxinA: A 25-Year History. Aesthet Surg J. 2017;37(suppl_1):S4-S11. PMID: 28388718 · DOI: 10.1093/asj/sjw284

4. Ayoub N. Botulinum Toxin Therapy: A Comprehensive Review on Clinical and Pharmacological Insights. J Clin Med. 2025;14(6). PMID: 40142828 · DOI: 10.3390/jcm14062021

5. Tater P, Pandey S. Botulinum toxin in movement disorders. Neurol India. 2018;66(Supplement):S79-S89. PMID: 29503330 · DOI: 10.4103/0028-3886.226441

6. Comella CL, Jankovic J, Hauser RA, Patel AT, Banach MD, Ehler E, et al. Efficacy and Safety of DaxibotulinumtoxinA for Injection in Cervical Dystonia: ASPEN-1 Phase 3 Randomized Controlled Trial. Neurology. 2024;102(4):e208091. PMID: 38295339 · DOI: 10.1212/WNL.0000000000208091

7. Ellenbogen A, Xingyue H, Lingjing J, Banach M, Patel AT, Gross TM, et al. Efficacy and safety of DaxibotulinumtoxinA for injection in adults with cervical dystonia: Pooled global analysis of ASPEN-1 and ASPEN-1-CN randomized trials. Parkinsonism Relat Disord. 2025;140:108015. PMID: 40961718 · DOI: 10.1016/j.parkreldis.2025.108015

8. Sesardic D, Leung T, Gaines Das R. Role for standards in assays of botulinum toxins: international collaborative study of three preparations of botulinum type A toxin. Biologicals. 2003;31(4):265-76. PMID: 14624797 · DOI: 10.1016/j.biologicals.2003.08.001

9. Ranoux D, Gury C, Fondarai J, Mas JL, Zuber M. Respective potencies of Botox and Dysport: a double blind, randomised, crossover study in cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(4):459-62. PMID: 11909903 · DOI: 10.1136/jnnp.72.4.459

10. Sampaio C, Ferreira JJ, Simões F, Rosas MJ, Magalhães M, Correia AP, et al. DYSBOT: a single-blind, randomized parallel study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A—Dysport and Botox—assuming a ratio of 4:1. Mov Disord. 1997;12(6):1013-8. PMID: 9399229 · DOI: 10.1002/mds.870120627

11. Wohlfarth K, Kampe K, Bigalke H. Pharmacokinetic properties of different formulations of botulinum neurotoxin type A. Mov Disord. 2004;19 Suppl 8:S65-7. PMID: 15027057 · DOI: 10.1002/mds.20012

12. Han Y, Stevens AL, Dashtipour K, Hauser RA, Mari Z. A mixed treatment comparison to compare the efficacy and safety of botulinum toxin treatments for cervical dystonia. J Neurol. 2016;263(4):772-80. PMID: 26914922 · DOI: 10.1007/s00415-016-8050-2

13. Rodrigues FB, Duarte GS, Marques RE, Castelão M, Ferreira J, Sampaio C, et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2020;11(11):CD003633. PMID: 33180963 · DOI: 10.1002/14651858.CD003633.pub4

14. Castelão M, Marques RE, Duarte GS, Rodrigues FB, Ferreira J, Sampaio C, et al. Botulinum toxin type A therapy for cervical dystonia. Cochrane Database Syst Rev. 2017;12(12):CD003633. PMID: 29230798 · DOI: 10.1002/14651858.CD003633.pub3

15. Hexsel D, Rutowitsch MS, de Castro LC, do Prado DZ, Lima MM. Blind multicenter study of the efficacy and safety of injections of a commercial preparation of botulinum toxin type A reconstituted up to 15 days before injection. Dermatol Surg. 2009;35(6):933-9; discussion 940. PMID: 19397645 · DOI: 10.1111/j.1524-4725.2009.01158.x

16. Kalandakanond S, Coffield JA. Cleavage of SNAP-25 by botulinum toxin type A requires receptor-mediated endocytosis, pH-dependent translocation, and zinc. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(3):980-6. PMID: 11181932

17. Gardner A, Tepp WH, Bradshaw M, Barbieri JT, Pellett S. Resolution of Two Steps in Botulinum Neurotoxin Serotype A1 Light Chain Localization to the Intracellular Plasma Membrane. Int J Mol Sci. 2021;22(20). PMID: 34681775 · DOI: 10.3390/ijms222011115

18. Mitsikostas DD, Dekundy A, Hanschmann A, Althaus M, Scheschonka A, Pagan F, et al. Duration and onset of effect of incobotulinumtoxinA for the treatment of blepharospasm in botulinum toxin-naïve subjects. Curr Med Res Opin. 2021;37(10):1761-1768. PMID: 34384301 · DOI: 10.1080/03007995.2021.1965975

19. Rayess YA, Awaida CJ, Jabbour SF, Ballan AS, Sleilati FH, Abou Zeid SM, et al. Botulinum toxin for benign essential blepharospasm: A systematic review and an algorithmic approach. Rev Neurol (Paris). 2021;177(1-2):107-114. PMID: 32654779 · DOI: 10.1016/j.neurol.2020.03.022

20. Karp BI, Alter K. Botulinum Toxin Treatment of Blepharospasm, Orofacial/Oromandibular Dystonia, and Hemifacial Spasm. Semin Neurol. 2016;36(1):84-91. PMID: 26866500 · DOI: 10.1055/s-0036-1571952

21. Duarte GS, Rodrigues FB, Marques RE, Castelão M, Ferreira J, Sampaio C, et al. Botulinum toxin type A therapy for blepharospasm. Cochrane Database Syst Rev. 2020;11(11):CD004900. PMID: 33211907 · DOI: 10.1002/14651858.CD004900.pub3

22. Duarte GS, Rodrigues FB, Castelão M, Marques RE, Ferreira J, Sampaio C, et al. Botulinum toxin type A therapy for hemifacial spasm. Cochrane Database Syst Rev. 2020;11(11):CD004899. PMID: 33211908 · DOI: 10.1002/14651858.CD004899.pub3

23. Tambasco N, Filidei M, Nigro P, Parnetti L, Simoni S. Botulinum Toxin for the Treatment of Hemifacial Spasm: An Update on Clinical Studies. Toxins (Basel). 2021;13(12). PMID: 34941718 · DOI: 10.3390/toxins13120881

24. Jost WH, Laskawi R, Palmowski-Wolfe A, Spittau B, Urban PP. [Therapy of Hemifacial Spasm with Botulinum Toxin: an Update]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2022;90(1-02):37-41. PMID: 35021244 · DOI: 10.1055/a-1677-4008

25. Maytharakcheep S, Bhidayasiri R. Botulinum toxin treatment for hemifacial spasm: harmonising neurological and aesthetic outcomes. J Neural Transm (Vienna). 2025;132(1):23-38. PMID: 39174752 · DOI: 10.1007/s00702-024-02821-y

26. Binenbaum G, Chang MY, Heidary G, Morrison DG, Trivedi RH, Galvin JA, et al. Botulinum Toxin Injection for the Treatment of Strabismus: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2021;128(12):1766-1776. PMID: 34176652 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.05.009

27. Gómez de Liaño R. The Use of Botulinum Toxin in Strabismus Treatment. J Binocul Vis Ocul Motil. 2019;69(2):51-60. PMID: 31058579 · DOI: 10.1080/2576117X.2019.1601973

28. Crouch ER. Use of botulinum toxin in strabismus. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17(5):435-40. PMID: 16932060 · DOI: 10.1097/01.icu.0000243018.97627.4c

29. Mahan M, Engel JM. The resurgence of botulinum toxin injection for strabismus in children. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(5):460-464. PMID: 28650877 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000408

30. Oke I, Elhusseiny AM, Shah AS, Hunter DG. Botulinum Toxin Injection of the Inferior Oblique Muscles for V-Pattern Strabismus and Primary Position Hypertropia. Am J Ophthalmol. 2022;235:32-37. PMID: 34283987 · DOI: 10.1016/j.ajo.2021.07.003

31. Hofsli M, Torp-Pedersen TE, Sepstrup Lønkvist C, Saunte JP. Botulinum Toxin A Injection for Convergence Insufficiency. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2023;60(2):108-113. PMID: 35611822 · DOI: 10.3928/01913913-20220324-02

32. Wagner RS. Strabismus Surgery Following Botulinum Injection for Infantile Esotropia. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2024;61(4):228. PMID: 39046123 · DOI: 10.3928/01913913-20240626-01

33. Kao LY, Chao AN. Subtenon injection of botulinum toxin for treatment of traumatic sixth nerve palsy. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2003;40(1):27-30. PMID: 12580268 · DOI: 10.3928/0191-3913-20030101-09

34. Flanders M, Qahtani F, Gans M, Beneish R. Vertical rectus muscle transposition and botulinum toxin for complete sixth nerve palsy. Can J Ophthalmol. 2001;36(1):18-25. PMID: 11227386 · DOI: 10.1016/s0008-4182(01)80062-4

35. Leiba H, Wirth GM, Amstutz C, Landau K. Long-term results of vertical rectus muscle transposition and botulinum toxin for sixth nerve palsy. J AAPOS. 2010;14(6):498-501. PMID: 21094068 · DOI: 10.1016/j.jaapos.2010.09.012

36. Merticariu CI, Merticariu M, Dragomir MS. Botulinum Toxin Injection in Acute Sixth Nerve Palsy in a 1-Year-Old Child: Case Report, Management Strategy, and Review of Literature. Rom J Ophthalmol. 2025;69(1):22-27. PMID: 40330958 · DOI: 10.22336/rjo.2025.05

37. Zong AM, Giannakakos VP, Delbourgo Patton C, Barmettler A. Botulinum Toxin Treatment in Thyroid Eye Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2025;41(3):250-257. PMID: 39700405 · DOI: 10.1097/IOP.0000000000002852

38. Salour H, Bagheri B, Aletaha M, Babsharif B, Kleshadi M, Abrishami M, et al. Transcutaneous dysport injection for treatment of upper eyelid retraction associated with thyroid eye disease. Orbit. 2010;29(2):114-8. PMID: 20394553 · DOI: 10.3109/01676830903324268

39. Yang J, Hu X, Li Q, Huang RL. Botulinum Toxin Type A Injection for Correction of Upper Eyelid Retraction in Thyroid-Associated Ophthalmopathy. J Craniofac Surg. 2023;34(5):e485-e488. PMID: 37221639 · DOI: 10.1097/SCS.0000000000009347

40. Kandasamy S, Agrawal S, Pushker N, Meel R, Bajaj MS, Thirumurthy V, et al. Correlation of Levator-Muller’s Complex Thickness on Ultrasound Biomicroscopy to Botulinum Toxin A Injection in Thyroid-Related Upper Eyelid Retraction. J Ultrasound Med. 2023;42(2):399-408. PMID: 35546328 · DOI: 10.1002/jum.16004

41. Yücel OE, Artürk N. Botulinum toxin-A-induced protective ptosis in the treatment of lagophthalmos associated with facial paralysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2012;28(4):256-60. PMID: 22785583 · DOI: 10.1097/IOP.0b013e31824ee702

42. Gusek-Schneider GC, Erbguth F. [Protective ptosis by botulinum A toxin injection in corneal affectations]. Klin Monbl Augenheilkd. 1998;213(1):15-22. PMID: 9743934 · DOI: 10.1055/s-2008-1034938

43. Montoya FJ, Riddell CE, Caesar R, Hague S. Treatment of gustatory hyperlacrimation (crocodile tears) with injection of botulinum toxin into the lacrimal gland. Eye (Lond). 2002;16(6):705-9. PMID: 12439663 · DOI: 10.1038/sj.eye.6700230

44. Keegan DJ, Geerling G, Lee JP, Blake G, Collin JR, Plant GT. Botulinum toxin treatment for hyperlacrimation secondary to aberrant regenerated seventh nerve palsy or salivary gland transplantation. Br J Ophthalmol. 2002;86(1):43-6. PMID: 11801502 · DOI: 10.1136/bjo.86.1.43

45. Tomsak RL, Remler BF, Averbuch-Heller L, Chandran M, Leigh RJ. Unsatisfactory treatment of acquired nystagmus with retrobulbar injection of botulinum toxin. Am J Ophthalmol. 1995;119(4):489-96. PMID: 7709974 · DOI: 10.1016/s0002-9394(14)71236-x

46. Chen YR, Fredrick D, Steinberg GK, Liao YJ. Treatment of Nystagmus in Brainstem Cavernous Malformation with Botulinum Toxin. Cureus. 2016;8(4):e553. PMID: 27182467 · DOI: 10.7759/cureus.553

47. Khalili MR, Hosseini S, Shirvani M, Sadati MS. Optic Neuropathy following Botulinum Toxin Injection into the Medial Rectus Muscle for Diplopia. J Ophthalmic Vis Res. 2022;17(2):296-302. PMID: 35765631 · DOI: 10.18502/jovr.v17i2.10806

48. Mathevon L, Declemy A, Laffont I, Perennou D. Immunogenicity induced by botulinum toxin injections for limb spasticity: A systematic review. Ann Phys Rehabil Med. 2019;62(4):241-251. PMID: 30980953 · DOI: 10.1016/j.rehab.2019.03.004

49. Jankovic J, Carruthers J, Naumann M, Ogilvie P, Boodhoo T, Attar M, et al. Neutralizing Antibody Formation with OnabotulinumtoxinA (BOTOX(®)) Treatment from Global Registration Studies across Multiple Indications: A Meta-Analysis. Toxins (Basel). 2023;15(5). PMID: 37235376 · DOI: 10.3390/toxins15050342

50. Rahman E, Alhitmi HK, Mosahebi A. Immunogenicity to Botulinum Toxin Type A: A Systematic Review With Meta-Analysis Across Therapeutic Indications. Aesthet Surg J. 2022;42(1):106-120. PMID: 33528495 · DOI: 10.1093/asj/sjab058

51. Rahman E, Carruthers JDA. Immunogenicity of Botulinum Toxin A: Insights. Dermatol Surg. 2024;50(9S):S117-S126. PMID: 39196845 · DOI: 10.1097/DSS.0000000000004293

52. Benecke R. Clinical relevance of botulinum toxin immunogenicity. BioDrugs. 2012;26(2):e1-9. PMID: 22385408 · DOI: 10.2165/11599840-000000000-00000

53. Martin MU, Frevert J, Tay CM. Complexing Protein-Free Botulinum Neurotoxin A Formulations: Implications of Excipients for Immunogenicity. Toxins (Basel). 2024;16(2). PMID: 38393178 · DOI: 10.3390/toxins16020101

54. Kroumpouzos G, Silikovich F. Exploring Nonresponse to Botulinum Toxin in Aesthetics: Narrative Review of Key Trigger Factors and Effective Management Strategies. JMIR Dermatol. 2025;8:e69960. PMID: 40273416 · DOI: 10.2196/69960

55. Wright E, Fetsko L. Botulinum Toxin Type A injections for pediatric spasticity: Keeping our patients informed and practices safe. J Pediatr Rehabil Med. 2021;14(2):199-211. PMID: 34057107 · DOI: 10.3233/PRM-210031

56. Russo A, Iannone LF, Orologio I, Rivi V, Boccalini A, Lo Castro F, et al. Safety of Onabotulinumtoxin-A for Chronic Migraine During Pregnancy and Breastfeeding: A Narrative Review. Toxins (Basel). 2025;17(4). PMID: 40278690 · DOI: 10.3390/toxins17040192

57. Edwards C, Borton R, Ross A, Molloy F. A Bespoke Electronic Health Journal for Monitoring Response to Botulinum Toxin in Treatment of Cervical Dystonia: Open-Label Observational Study of User Experience. JMIR Form Res. 2023;7:e45986. PMID: 37610807 · DOI: 10.2196/45986