Capítulo 112. Fármacos con toxicidad sobre el nervio óptico

CAPÍTULO 112 Sección XV Neuropatías ópticas tóxicas, carenciales y traumáticas

Sinopsis

De todas las causas de ceguera evitable de esta obra, esta es la que depende más directamente de un procedimiento administrativo: que alguien mire el color antes y durante el tratamiento. El etambutol sigue produciendo neuropatía óptica en pacientes que recibían una dosis correcta y que nunca fueron revisados; el linezolid la produce en tratamientos prolongados que nadie vigila; la amiodarona arrastra una controversia de cuarenta años; y los antineoplásicos modernos han abierto un capítulo entero de toxicidad ocular que todavía se está escribiendo. Este capítulo recorre los fármacos con toxicidad demostrada sobre el nervio óptico, el manejo concreto de cada uno, y termina en lo que más falta hace: los protocolos de cribado y el reparto de responsabilidad con quien prescribe.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Exponer la toxicidad del etambutol —dosis, factores de riesgo, vigilancia y manejo—.
• Reconocer la toxicidad del linezolid y de otros antibióticos, y su relación con la duración.
• Situar la controversia entre la neuropatía por amiodarona y la neuropatía óptica isquémica anterior.
• Identificar las toxicidades ópticas de los antineoplásicos y de las terapias dirigidas.
• Reconocer las de antirretrovirales, inmunosupresores y antiepilépticos.
• Diseñar un protocolo de cribado y definir el reparto de responsabilidad con el prescriptor.

Introducción

El capítulo anterior estableció el mecanismo; este pone los nombres. Y conviene abrirlo con la observación que lo justifica: la toxicidad óptica farmacológica es, en su mayor parte, prevenible o detectable a tiempo, y sin embargo sigue produciendo pérdidas visuales permanentes. La razón no es técnica —las pruebas necesarias son elementales y baratas— sino organizativa: el paciente que recibe el fármaco está en otra consulta, el que vigila el nervio óptico está en la nuestra, y con frecuencia no hay circuito entre las dos.[1,2]

Dos ideas ordenan el capítulo. La primera es que la vigilancia útil es funcional y precoz: visión cromática y campo antes de que caiga la agudeza, porque cuando la agudeza cae el daño ya está hecho. La segunda es que la decisión de retirar un fármaco no es del oftalmólogo, y ese hecho, lejos de disminuir su papel, lo define: quien detecta la toxicidad debe comunicarla con precisión y con una recomendación explícita, y quien prescribe decide con el balance de riesgos completo delante.

112.1 Etambutol: dosis, vigilancia y manejo

Es el fármaco más importante del capítulo por frecuencia y por evitabilidad.

El mecanismo y los factores de riesgo

El etambutol quela metales divalentes —cobre y zinc— e inactiva enzimas dependientes de ellos en la cadena respiratoria; los estudios que van del modelo in vitro a la clínica sostienen ese mecanismo. De ahí que su toxicidad sea dependiente de dosis acumulada y que se agrave con cualquier factor que reduzca la reserva mitocondrial.[3,4,5]

Factor de riesgo	Comentario
Dosis diaria elevada	Riesgo creciente por encima de 15 mg/kg/día
Duración prolongada	El riesgo se acumula con los meses
Insuficiencia renal	El factor más infravalorado: el fármaco se elimina por vía renal y la dosis debe ajustarse
Edad avanzada	Menor reserva y más comorbilidad
Desnutrición y alcoholismo	Suman al mismo mecanismo
Diabetes	Descrita como factor asociado
Combinaciones a dosis fija	Limitan el ajuste individualizado de la dosis

El punto de la insuficiencia renal merece subrayarse: un paciente con filtrado reducido que recibe la dosis estándar está recibiendo, en la práctica, una sobredosis mantenida. Es la causa más frecuente de toxicidad «a dosis correcta».

Y el punto de las combinaciones a dosis fija es un problema de salud pública, no clínico: son imprescindibles para la adherencia en programas de tuberculosis, y a la vez dificultan ajustar el etambutol al peso y a la función renal. La literatura ha planteado explícitamente ese dilema entre dos males.[6,7]

La clínica

Es la del capítulo 111: bilateral, simétrica, indolora, con discromatopsia precoz y escotoma centrocecal, en un paciente que lleva típicamente dos a ocho meses de tratamiento. Las series de incidencia y de perfil clínico —coreana, taiwanesa, india, nepalí— coinciden en ese patrón, y también en que la toxicidad ocurre con dosis bajas, no solo con las altas: ese hallazgo es el que desmonta la idea de que basta con dosificar bien.[8,9,10,11,12]

Hay además formas menos típicas: afectación periférica del campo, y presentaciones asimétricas que retrasan el diagnóstico. Las revisiones clásicas sobre toxicidad ocular del etambutol describen ese espectro y conviene conocerlo, porque una presentación atípica en un paciente que toma el fármaco no lo exculpa.[13,14]

La frecuencia, para situar el problema: las series sitúan la incidencia en el orden del 1-2 % con las pautas habituales, y bastante por encima en pacientes con los factores de riesgo de la tabla anterior. Es una cifra baja aplicada a una población enorme —el etambutol se administra a millones de personas al año en programas de tuberculosis—, y esa aritmética es la que convierte una toxicidad infrecuente en un problema de salud pública relevante.[8,9,10]

La vigilancia

Lo que debe hacerse antes de empezar: agudeza, visión cromática, campo visual y tomografía macular y peripapilar, con la exploración documentada como basal. Sin basal, la comparación posterior pierde la mitad de su valor.

Durante el tratamiento: revisión mensual en pacientes de riesgo y al menos cada dos o tres meses en el resto, con las mismas pruebas. El estudio prospectivo sobre incidencia e indicadores de detección precoz y los estudios longitudinales de función visual y parámetros tomográficos han definido qué parámetros se mueven primero: la visión cromática y el complejo ganglionar macular, antes que la agudeza y que la capa de fibras peripapilar.[15,16,17,18]

Y la instrucción al paciente, que vale tanto como el calendario de revisiones: «si nota que los colores se apagan o que ve peor de cerca, no espere a su cita». Una vía de acceso rápido detecta más casos que una revisión trimestral.

El manejo

• Suspensión inmediata del etambutol ante toxicidad confirmada o muy probable, en acuerdo con el prescriptor, que reajustará el régimen antituberculoso.
• Corrección de los déficits nutricionales y suplementación con zinc si está bajo.
• Descartar otras causas —la toxicidad no exime del diagnóstico diferencial del capítulo 111—.
• Seguimiento prolongado: la recuperación llega en meses, y los estudios sobre el tiempo hasta la recuperación visual muestran mejorías más allá del primer año en parte de los pacientes.[9,19]
• Expectativas ajustadas: una proporción de pacientes no recupera, y la probabilidad empeora cuanto mayor es el retraso en la retirada.

112.2 Linezolid y otros antibióticos

Linezolid

Es el segundo fármaco en importancia y su relevancia ha crecido con los regímenes prolongados para tuberculosis multirresistente y para infecciones osteoarticulares.

• El mecanismo es directo: inhibe la síntesis proteica en el ribosoma bacteriano y, por homología, también en el mitocondrial. La neuropatía óptica es la expresión ocular de una toxicidad mitocondrial sistémica que incluye también neuropatía periférica, acidosis láctica y mielosupresión.
• La duración es el factor determinante: la toxicidad aparece característicamente más allá de las cuatro semanas de tratamiento, y su riesgo crece con los meses. La revisión sistemática de casos publicados y las series de uso prolongado lo documentan.[20,21,22,23,24]
• La reversibilidad es buena si se retira pronto, mejor que la del etambutol, aunque hay casos con déficit permanente.[25]

La conducta: en todo tratamiento con linezolid previsto para más de cuatro semanas, vigilancia oftalmológica programada y advertencia explícita al paciente. Es una recomendación sencilla que se incumple con regularidad porque el fármaco se prescribe en servicios sin cultura de cribado ocular.

Otros antibióticos

• Cloranfenicol, hoy de uso sistémico marginal en nuestro medio, con toxicidad clásica descrita.
• Isoniazida, con toxicidad óptica menos frecuente que la del etambutol y con la que se confunde por ir en el mismo régimen; su mecanismo se relaciona con el déficit de piridoxina.
• Sulfamidas y algún otro grupo, con casos aislados.

112.3 Amiodarona: la controversia con la NOIA

Es el apartado más discutido del capítulo y conviene exponerlo con precisión, porque tiene consecuencias clínicas reales.

Los hechos. Existen casos de neuropatía óptica en pacientes tratados con amiodarona, con características que se han querido diferenciar de la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica del capítulo 82:

	Neuropatía por amiodarona (propuesta)	NOIA no arterítica
Lateralidad	Bilateral en la mayoría	Unilateral
Instauración	Insidiosa, semanas	Súbita, al despertar
Duración del edema	Prolongada, meses	Semanas
Pérdida visual	Con frecuencia moderada	Variable, a veces grave
Disco contralateral	Puede ser normal	Habitualmente «de riesgo»

El problema. La población que recibe amiodarona —edad avanzada, cardiopatía, hipertensión, diabetes, discos pequeños— es exactamente la población con mayor riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior. Distinguir causalidad de coincidencia en ese contexto es difícil, y la evidencia disponible es de series y casos publicados, no de estudios comparativos con control adecuado. La revisión sistemática de casos de efectos adversos oculares de la amiodarona resume lo que hay, que es menos de lo que la seguridad de las descripciones sugiere.[1,26]

Y la conducta que se deriva, que es lo que importa: ante una neuropatía óptica en un paciente tratado con amiodarona, hay que comunicarlo al cardiólogo y valorar conjuntamente la alternativa, sin retirar unilateralmente un antiarrítmico que puede ser vital. La bilateralidad, el curso insidioso y el edema prolongado refuerzan la atribución al fármaco; la unilateralidad y el inicio súbito la debilitan. Ese es el criterio operativo, y hay que decir que se apoya en evidencia limitada.

112.4 Antineoplásicos y terapias dirigidas

Es el terreno con más movimiento y el que exige más actualización, porque los fármacos cambian deprisa.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario

Producen efectos adversos de mecanismo inmunomediado, no tóxico directo, lo que los separa conceptualmente del resto del capítulo: son neuritis, no neuropatías tóxicas. Su espectro neurooftalmológico incluye neuritis óptica, afectación de la motilidad ocular, miastenia y uveítis. Se han publicado revisiones sistemáticas sobre neuropatía óptica asociada, revisiones de las complicaciones neurooftalmológicas y —lo más útil para la práctica— definiciones de consenso de los efectos adversos oculares inmunomediados, que homogenizan la comunicación entre oftalmología y oncología.[27,28,29,30,31]

La diferencia de manejo es esencial: aquí los corticoides sí tienen papel, a diferencia del resto del capítulo, y la decisión sobre continuar o suspender la inmunoterapia se toma en comité con oncología.

Los conjugados anticuerpo-fármaco

Han generado un cuerpo propio de toxicidad ocular, predominantemente de superficie —queratopatía microquística— pero con afectación más profunda en algunos agentes. Existen revisiones sobre fisiopatología y manejo, guías prácticas de manejo clínico y un consenso multicéntrico interespecialidades sobre la comunicación de estos efectos adversos en ensayos, que es el marco adecuado para un terreno que cambia con cada molécula nueva.[32,33,34,35]

Otros

• Alcaloides de la vinca —vincristina—, con neuropatía óptica y con afectación de pares craneales.
• Cisplatino y derivados, con neuropatía óptica y ototoxicidad.
• Metotrexato intratecal, con toxicidad de vía visual.
• Interferón, con retinopatía y casos de neuropatía óptica.
• Inhibidores de tirosina cinasa y de MEK, con un espectro ocular propio en revisión constante.

La regla práctica ante un fármaco oncológico nuevo: si hay pérdida visual sin otra explicación y el fármaco es reciente, consultar la ficha técnica y comunicar el caso, porque la casuística de estos agentes se construye con notificaciones.[31,35]

112.5 Antirretrovirales, inmunosupresores y otros

• Antirretrovirales análogos de nucleósido —didanosina, estavudina—, con toxicidad mitocondrial directa; su uso ha disminuido mucho, y con él la casuística.
• Inmunosupresores: tacrolimus y ciclosporina, con neurotoxicidad que incluye afectación visual, con frecuencia en el contexto del síndrome de encefalopatía posterior reversible. La revisión sistemática sobre neurotoxicidad del tacrolimus sitúa el problema como un equilibrio entre la supervivencia del injerto y el desenlace neurológico.[36]
• Antiepilépticos: la vigabatrina merece mención propia, aunque su lesión no es del nervio óptico sino retiniana, con un defecto campimétrico periférico, concéntrico y bilateral que la separa del patrón centrocecal de todo el capítulo. Es dependiente de dosis acumulada, irreversible y exige cribado campimétrico y electrofisiológico reglado; en niños, donde la perimetría no es viable, el problema del cribado sigue sin buena solución.[37,38,39,40,41]
• Disulfiram, con casos publicados de neuropatía óptica, ejemplo de que la lista sigue creciendo.[42]
• Suplementos y productos no prescritos, que el paciente no declara como medicación y que deben buscarse activamente según el capítulo 111.[43]

Una advertencia sobre las listas de fármacos. Enumeraciones como la anterior envejecen mal: algunos agentes desaparecen de la práctica —los análogos de nucleósido de primera generación son el ejemplo— y otros se incorporan cada año. Por eso el capítulo insiste en el mecanismo más que en el catálogo: ante una neuropatía óptica bilateral, simétrica y centrocecal en un paciente que toma algo, la pregunta correcta no es «¿está este fármaco en la lista?» sino «¿tiene este fármaco toxicidad mitocondrial conocida o descrita?». Consultar la ficha técnica y las bases de farmacovigilancia cuesta minutos y resuelve más que memorizar nombres.[1,2]

112.6 Protocolos de cribado y responsabilidad compartida con el prescriptor

Qué debe contener un protocolo de cribado

Cinco elementos, y ninguno es caro:

1. Exploración basal antes de iniciar el fármaco: agudeza, visión cromática, campo y tomografía macular y peripapilar.
2. Periodicidad definida según el fármaco y el riesgo del paciente —mensual en etambutol de riesgo, al menos mensual en linezolid más allá del primer mes—.
3. Parámetros de alarma explícitos: caída de la visión cromática, defecto campimétrico nuevo, adelgazamiento del complejo ganglionar respecto a la basal.
4. Instrucción al paciente con síntomas de alarma y vía de acceso rápido, que es lo que más casos detecta.
5. Circuito de comunicación bidireccional con el servicio prescriptor, con un destinatario concreto y no genérico.

El reparto de responsabilidad

Conviene formularlo sin ambigüedad porque de él dependen tanto el paciente como la seguridad jurídica de todos:

• El prescriptor indica el fármaco, ajusta la dosis al peso y a la función renal, informa del riesgo ocular y solicita la valoración basal.
• El oftalmólogo realiza la exploración basal y el seguimiento, detecta el cambio funcional precoz y emite una recomendación explícita y por escrito.
• La decisión de suspender es del prescriptor, que tiene el balance completo: en una tuberculosis activa o en una infección multirresistente, retirar el fármaco tiene un coste que el oftalmólogo no está en posición de valorar solo.
• Ambos documentan. Una recomendación verbal que no consta en la historia no protege al paciente ni a nadie.

Qué escribir en el informe

Un informe útil para el prescriptor tiene cinco líneas y ninguna es literaria:

1. Qué se ha encontrado, con cifras: agudeza de cada ojo, número de láminas cromáticas falladas, desviación media del campo, grosor del complejo ganglionar.
2. Cuánto ha cambiado respecto a la basal, que es el dato que convierte un hallazgo en una alarma.
3. Desde cuándo, es decir, en qué revisión apareció.
4. Qué se recomienda, de forma explícita: suspender, reducir, vigilar más estrechamente.
5. Con qué urgencia y a quién se dirige la recomendación, con nombre y servicio.

Un informe que dice «se objetiva discromatopsia, se remite para valoración» no permite decidir a nadie y traslada el problema en lugar de resolverlo.

Y el punto que más falla en la práctica: el circuito. En muchos hospitales no existe una vía establecida por la que un paciente que inicia etambutol o linezolid llegue a la consulta de oftalmología. Crear esa vía —un aviso automático desde la prescripción, una agenda específica— es una intervención organizativa sencilla y de alto rendimiento, y es donde el oftalmólogo puede aportar más allá de la consulta individual.[4,7,20]

Aplicación clínica

Varón de 66 años con insuficiencia renal moderada y tuberculosis, recibiendo etambutol a dosis estándar por combinación a dosis fija. A los cuatro meses, discromatopsia y agudeza de 0,4. La dosis era «correcta» en miligramos por kilo y excesiva para su filtrado; nadie la había ajustado.[4,6]

Mujer de 52 años con infección osteoarticular en tratamiento con linezolid durante cinco meses, sin revisión oftalmológica. Consulta por visión borrosa; hay escotomas centrocecales. Se retira el fármaco y recupera parcialmente en tres meses. Ningún tratamiento con linezolid de más de cuatro semanas debería quedar sin vigilancia.[20,21,23]

Varón de 74 años con amiodarona y pérdida visual bilateral insidiosa con edema de papila persistente durante tres meses. El patrón —bilateral, insidioso, edema prolongado— apoya la atribución al fármaco frente a la neuropatía isquémica. Se comunica al cardiólogo y se valora alternativa conjuntamente; no se retira unilateralmente.[26]

Paciente en inmunoterapia con inhibidor de punto de control que desarrolla pérdida visual con edema de papila y dolor. No es una neuropatía tóxica sino una neuritis inmunomediada: aquí el corticoide sí está indicado, y la decisión sobre la inmunoterapia se toma en comité.[27,28]

Niño con espasmos infantiles tratado con vigabatrina. El riesgo es retiniano y periférico, no centrocecal, es dependiente de dosis acumulada y es irreversible; el cribado en esa edad sigue siendo un problema no resuelto.[38,40]

Paciente con neuropatía óptica bilateral y un fármaco oncológico de reciente comercialización. Se revisa la ficha técnica, se comunica el caso y se notifica al sistema de farmacovigilancia. La casuística de los fármacos nuevos se construye así.[31,35]

Controversias y lagunas de evidencia

No hay consenso sobre la periodicidad óptima del cribado en el tratamiento con etambutol, y las recomendaciones varían entre países y entre programas.[7,15]

La relación entre amiodarona y neuropatía óptica sigue sin establecerse con solidez, y el debate —toxicidad propia frente a coincidencia con la neuropatía isquémica en una población de riesgo— continúa abierto.[26]

El umbral de dosis seguro del etambutol no existe como tal: hay toxicidad descrita a dosis bajas, lo que sugiere susceptibilidad individual no caracterizada.[3,10]

Las combinaciones a dosis fija plantean un conflicto no resuelto entre adherencia poblacional y seguridad individual.[6]

Los conjugados anticuerpo-fármaco y las terapias dirigidas generan toxicidades nuevas más deprisa de lo que se consolidan las recomendaciones, y los marcos de consenso son recientes y todavía desiguales.[32,35]

El cribado de la vigabatrina en niños pequeños carece de una solución práctica satisfactoria.

Puntos clave

• La toxicidad óptica farmacológica es prevenible o detectable, y sigue produciendo ceguera por fallo de circuito.
• El etambutol actúa por quelación de metales; el riesgo depende de dosis, duración y función renal.[3,4]
• Hay toxicidad a dosis bajas: dosificar bien no basta.[10]
• La vigilancia útil es funcional y precoz: visión cromática y complejo ganglionar macular.[15,16]
• Sin exploración basal, el seguimiento pierde la mitad de su valor.
• El linezolid es tóxico en tratamientos de más de cuatro semanas, con buena reversibilidad si se retira pronto.[20,21]
• La amiodarona arrastra una controversia no resuelta con la neuropatía óptica isquémica anterior.[26]
• Los inhibidores de puntos de control producen neuritis inmunomediada, no neuropatía tóxica: aquí el corticoide sí sirve.[27,28]
• Los conjugados anticuerpo-fármaco tienen un espectro ocular propio y guías específicas.[32]
• La vigabatrina daña la retina, con defecto periférico concéntrico e irreversible.[38,39]
• La decisión de suspender es del prescriptor; la de detectar y recomendar, del oftalmólogo.
• La vía de acceso rápido detecta más casos que el calendario de revisiones.
• Documentar por escrito protege al paciente antes que a nadie.

Conclusiones

Este capítulo trata de un problema que casi nunca es de conocimiento. Que el etambutol daña el nervio óptico se sabe desde hace sesenta años; que el linezolid lo hace en tratamientos largos está publicado y revisado; que hay que mirar el color antes de que caiga la agudeza es elemental. Y sin embargo los casos siguen llegando a la consulta con meses de retraso, con agudezas ya bajas y sin una exploración basal con la que comparar. Lo que falla no es el saber: es el circuito.

De ahí que las conductas del capítulo sean tan poco sofisticadas. Explorar visión cromática antes de empezar y documentarlo. Ajustar la dosis del etambutol a la función renal, que es el factor más olvidado. Vigilar todo linezolid de más de cuatro semanas. Dar al paciente una frase que recuerde —«si los colores se apagan, no espere a la cita»— y una vía por la que llegar. Y escribir la recomendación, con destinatario y con fecha.

Y una precisión sobre el papel propio, que este capítulo obliga a delimitar. El oftalmólogo no retira fármacos: detecta, informa y recomienda. Esa posición no es subordinada, es complementaria, y funciona solo si la comunicación es precisa —qué se ha encontrado, cuánto ha cambiado respecto a la basal, qué se recomienda y con qué urgencia—. Un informe que dice «se objetiva discromatopsia» sin más no permite decidir a nadie. Uno que dice qué ha cambiado, cuánto y desde cuándo, sí.

El capítulo siguiente sale del ámbito de la prescripción y entra en el de la intoxicación, donde el metanol convierte una neuropatía óptica en una urgencia con tratamiento de horas.

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