Capítulo 80. Neuromielitis óptica y anticuerpos anti-AQP4 ★

CAPÍTULO 080 Sección XI Neuritis óptica y neuropatías ópticas inflamatorias

Sinopsis

El espectro de la neuromielitis óptica es una astrocitopatía autoinmune mediada por anticuerpos contra la acuaporina 4, que afecta preferentemente al nervio óptico, a la médula espinal y a territorios periventriculares concretos. Para el oftalmólogo es la enfermedad que convierte una neuritis óptica en una urgencia: sus brotes son graves, dejan secuela y el daño se acumula con cada episodio, de modo que el pronóstico depende de tratar el brote deprisa y de prevenir el siguiente. Este capítulo desarrolla el concepto actual del espectro, los criterios diagnósticos y la determinación del anticuerpo, el cuadro óptico característico —grave, con frecuencia bilateral y con afectación quiasmática—, los hallazgos de imagen, el tratamiento del brote con corticoide y recambio plasmático precoz, y el tratamiento de mantenimiento, que ha pasado en pocos años de la inmunosupresión empírica a cuatro fármacos con ensayo aleatorizado.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el concepto actual del espectro de la neuromielitis óptica.
• Aplicar los criterios diagnósticos e indicar correctamente el anticuerpo anti-AQP4.
• Reconocer el cuadro óptico característico y sus rasgos de gravedad.
• Interpretar los hallazgos de imagen propios de la enfermedad.
• Tratar el brote con la secuencia y los plazos adecuados.
• Conocer las opciones de mantenimiento y sus indicaciones.
• Informar del pronóstico y de la importancia de prevenir recurrencias.

Introducción

Durante casi un siglo, la neuromielitis óptica fue considerada una variante grave de la esclerosis múltiple. El descubrimiento del anticuerpo contra la acuaporina 4 la separó definitivamente y cambió tres cosas a la vez: su definición, su tratamiento y su pronóstico.

Su definición, porque el anticuerpo permitió reconocer formas incompletas —una neuritis óptica aislada, un síndrome del área postrema— que antes no se identificaban, y de ahí el término «espectro».[1,2]

Su tratamiento, porque el mecanismo —una astrocitopatía mediada por anticuerpo con activación del complemento— explicaba por qué los tratamientos de la esclerosis múltiple no solo no funcionaban sino que podían empeorarla, y porque señalaba dianas terapéuticas concretas que hoy son fármacos aprobados.[3,4,5]

Su pronóstico, porque se estableció que la discapacidad se acumula por los brotes y no por progresión insidiosa, lo que convierte la prevención de recurrencias en el objetivo central del manejo.[6,7]

Para el oftalmólogo, la consecuencia es directa y merece enunciarse desde el principio: una neuritis óptica grave, bilateral, con mala recuperación o recurrente no es una neuritis desmielinizante típica hasta que se demuestre, y el tiempo hasta el tratamiento condiciona la visión que le quedará al paciente.

Cómo se llegó hasta aquí

Un recorrido breve, porque explica por qué la enfermedad se manejó mal durante décadas y por qué el cambio ha sido tan rápido.

La descripción clásica de Devic asociaba neuritis óptica y mielitis en un cuadro grave, y durante el siglo XX la entidad osciló entre considerarse una enfermedad propia o una variante de la esclerosis múltiple, con predominio de la segunda interpretación en la literatura occidental. Los pacientes recibían, en consecuencia, tratamientos de esclerosis múltiple.

El punto de inflexión fue la identificación del anticuerpo contra la acuaporina 4 y la demostración de su papel patogénico. A partir de ahí, tres consecuencias encadenadas: se reconocieron formas limitadas que antes no se diagnosticaban —de ahí el término «espectro»—; se comprendió que el mecanismo era humoral y dependiente del complemento, lo que orientó el tratamiento hacia la depleción de linfocitos B, el bloqueo del complemento y el de la interleucina 6; y se comprobó que varios fármacos de la esclerosis múltiple podían empeorar la enfermedad, lo que convirtió el diagnóstico diferencial en una decisión con consecuencias inmediatas.[3,5,8]

Lo que este recorrido enseña trasciende la enfermedad: un biomarcador con base fisiopatológica sólida puede reordenar en veinte años una entidad que llevaba un siglo mal clasificada, y el principal beneficio no fue diagnóstico sino terapéutico.

80.1 Concepto actual del espectro NMOSD

Qué es. Una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central mediada por anticuerpos IgG contra la acuaporina 4, el canal de agua más abundante del sistema nervioso, expresado en los pies astrocitarios perivasculares. La unión del anticuerpo activa el complemento y produce lesión astrocitaria con desmielinización secundaria y necrosis; de ahí que se describa como astrocitopatía y no como enfermedad desmielinizante primaria.[3,8]

Por qué esa distinción importa. Porque explica tres hechos clínicos:

1. La gravedad de los brotes y su tendencia a dejar secuela, muy superior a la de la esclerosis múltiple.
2. La topografía, determinada por la distribución de la acuaporina 4: nervio óptico, médula espinal, área postrema, diencéfalo y regiones periependimarias.
3. La respuesta a los tratamientos: los dirigidos contra el complemento, contra la interleucina 6 y contra los linfocitos B funcionan; varios de los usados en esclerosis múltiple no.

Epidemiología. Es una enfermedad rara, con prevalencias en torno a 1-5 por 100.000 habitantes según la región, marcadamente más frecuente en poblaciones de origen africano y asiático que en las de origen europeo, y con un predominio femenino muy acusado —hasta nueve mujeres por cada varón— en las formas seropositivas.[9,10,11] La edad de comienzo es más tardía que en la esclerosis múltiple, con una media en torno a los 40 años, y existen formas de comienzo tardío.

Las formas de presentación, los llamados síndromes nucleares:

• Neuritis óptica, el más frecuente y el que interesa aquí.
• Mielitis aguda, típicamente longitudinalmente extensa.
• Síndrome del área postrema: hipo, náuseas y vómitos intratables, con frecuencia mal interpretados como cuadro digestivo durante semanas. Es un síndrome muy característico y muy poco conocido fuera de la neurología.[12,13,14]
• Síndrome de tronco agudo, narcolepsia o síndrome diencefálico agudo, y síndrome cerebral sintomático con lesiones típicas.

Las tres entidades, una al lado de la otra

Es la comparación que más rendimiento tiene en la consulta, y conviene tenerla explícita porque las tres se presentan como «neuritis óptica»:

	Esclerosis múltiple	Anti-AQP4	Anti-MOG
Edad típica	20-40 años	~40 años, también tardía	Niños y adultos jóvenes
Sexo	3:1 mujeres	Hasta 9:1 mujeres	Sin predominio marcado
Origen étnico	Europeo	Africano y asiático	Sin predominio claro
Lateralidad	Unilateral	Bilateral frecuente	Bilateral muy frecuente
Gravedad inicial	Variable	Muy grave	Grave
Papila	Normal en 2/3	Variable	Edema intenso habitual
Localización en la RM	Corta, anterior	Larga, posterior, quiasma	Larga, anterior, con edema perineural
Recuperación	Buena	Mala	Buena, pero recae al retirar el corticoide
Recurrencia	Según la enfermedad de base	Frecuente y grave	Frecuente, corticodependiente
Mantenimiento	Según neurología	Desde el primer brote	Según recurrencias

La fila de la recuperación es la que más orienta cuando el anticuerpo aún no está disponible: una neuritis que no mejora apunta a anti-AQP4; una que mejora mucho y recae al bajar el corticoide apunta a anti-MOG.[15,16,17] El capítulo 81 desarrolla la segunda.

Qué hay que descartar antes

El diagnóstico exige excluir alternativas, y la lista es corta pero obligatoria: sarcoidosis —que imita el cuadro con notable fidelidad, incluida la afectación medular extensa—, infección —sífilis, tuberculosis, virus del grupo herpes—, linfoma y otros procesos infiltrativos, enfermedades del tejido conectivo con afectación del sistema nervioso central, y causas vasculares de mielopatía. Las recomendaciones de consenso desarrollan el diagnóstico diferencial completo y el estudio mínimo que lo respalda.[18,19]

Conviene señalar una asociación que despista: los pacientes con esta enfermedad tienen con frecuencia otros autoanticuerpos positivos —antinucleares, anti-SSA— y a veces enfermedad autoinmune sistémica concomitante. Ese hallazgo no significa que el cuadro neurológico sea lúpico o de Sjögren, y atribuírselo es un error clásico que retrasa el tratamiento correcto.

80.2 Criterios diagnósticos y determinación de anticuerpos

Los criterios vigentes separan explícitamente dos situaciones:[1]

Con anticuerpo anti-AQP4 positivo: basta un síndrome nuclear y la exclusión de diagnósticos alternativos. Es decir, una neuritis óptica aislada con anticuerpo positivo ya establece el diagnóstico.

Sin anticuerpo o sin disponibilidad de la prueba, los requisitos son mucho más exigentes: al menos dos síndromes nucleares con diseminación en espacio, uno de ellos neuritis óptica, mielitis extensa o síndrome del área postrema, y con requisitos adicionales de imagen.

La determinación del anticuerpo, con las precisiones del capítulo 63:

• Ensayo basado en células, que es el método recomendado; los métodos por ELISA e inmunofluorescencia indirecta tienen menor rendimiento.
• Suero, preferible al líquido cefalorraquídeo.
• Antes del tratamiento inmunosupresor siempre que sea posible, porque el rituximab y el recambio plasmático pueden negativizarlo.
• Repetir si la sospecha es alta y el primer resultado fue negativo, especialmente si se extrajo durante o después del tratamiento del brote.

El título se ha estudiado como marcador de actividad, con asociación de grupo y sin utilidad individual establecida para decidir tratamiento.[20]

Las formas doblemente seronegativas —sin anti-AQP4 y sin anti-MOG— constituyen un problema real: representan una fracción de los pacientes con fenotipo compatible, su naturaleza es probablemente heterogénea y no existe un algoritmo consensuado para manejarlas.[21,22,23] La recomendación práctica es tratarlas según el fenotipo y la gravedad, y repetir la serología con técnicas distintas.

Las guías de consenso más recientes —las del grupo europeo de estudio de la enfermedad y las recomendaciones regionales— desarrollan el diagnóstico diferencial y el algoritmo completo.[18,24]

Cómo se comporta el anticuerpo en el tiempo

Tres observaciones con consecuencia práctica:

La seropositividad suele ser persistente. A diferencia de lo que ocurre con el anti-MOG, el anticuerpo anti-AQP4 tiende a mantenerse positivo durante años, incluso en remisión clínica, de modo que su negativización no autoriza a suspender el tratamiento.

El tratamiento puede negativizarlo transitoriamente. El recambio plasmático retira anticuerpos circulantes y el rituximab reduce su producción; una determinación tomada después puede resultar falsamente negativa. Es la razón por la que la extracción debe hacerse antes del tratamiento siempre que sea posible, y por la que un resultado negativo obtenido durante el brote tratado no descarta nada.

El líquido cefalorraquídeo aporta poco para este anticuerpo, al contrario de lo que ocurre en otras situaciones neuroinmunológicas; los estudios que han comparado suero y líquido en la detección de anticuerpos antimielina ilustran bien que la elección de la muestra no es indiferente.[18,25]

Cuándo pedir el anticuerpo desde la consulta oftalmológica

La lista, para no pedirlo a todo el mundo ni dejar de pedirlo a quien lo necesita:

1. Neuritis óptica bilateral simultánea o secuencial en días.
2. Pérdida visual muy grave —por debajo de 0,1— o sin percepción de luz.
3. Mala recuperación a las cuatro semanas.
4. Recurrencia, en el mismo ojo o en el contralateral.
5. Afectación quiasmática o posterior en la imagen.
6. Edad atípica —niño o mayor de 50 años—.
7. Origen africano o asiático con cuadro compatible.
8. Antecedente de mielitis, hipo o vómitos incoercibles, o de otro síndrome nuclear.
9. Corticodependencia —aquí el anti-MOG es más probable, pero se piden los dos—.

En una neuritis óptica unilateral típica de un adulto joven con resonancia con lesiones desmielinizantes, el rendimiento es bajo y la petición puede generar más ruido que señal, según lo argumentado en el capítulo 63.[26,27]

80.3 Cuadro óptico: gravedad, bilateralidad y afectación quiasmática

Los cinco rasgos que definen la neuritis óptica de esta enfermedad y que la separan de la desmielinizante típica:

1. Gravedad. La pérdida visual es profunda, con frecuencia por debajo de 0,1 y no rara vez con ausencia de percepción de luz.
2. Bilateralidad simultánea o secuencial en días, mucho más frecuente que en la esclerosis múltiple.
3. Afectación posterior y quiasmática, con extensión del proceso al quiasma y a las cintillas, que produce defectos campimétricos bitemporales o incongruentes y que es prácticamente específica.
4. Mala recuperación, con déficit residual grave en una proporción alta de episodios.
5. Tendencia a recurrir, con acumulación de daño en cada brote.

El dolor está presente, a veces intenso, y no discrimina.

El fondo de ojo puede mostrar edema de papila o ser normal, según la localización del proceso; la forma posterior con fondo normal es frecuente.

La revisión sistemática con metanálisis que comparó la neuritis óptica asociada a anti-AQP4 con la asociada a anti-MOG confirmó estas diferencias y cuantificó los resultados visuales, claramente peores en la primera.[15,27]

El sustrato estructural. La tomografía muestra un adelgazamiento del complejo de células ganglionares más intenso y más precoz que en la esclerosis múltiple, proporcional a la gravedad del episodio.[28,29,30] Los estudios que han comparado la afectación de la capa de células ganglionares y de la plexiforme interna entre las tres entidades muestran patrones diferenciables.[31] Un hallazgo con interés fisiopatológico: la retina externa no se afecta de forma característica en las formas seropositivas, lo que apoya que el daño retiniano es secundario a la lesión del nervio y no una manifestación astrocitaria retiniana primaria.[32]

La exploración oftalmológica en el brote, paso a paso

En un cuadro en el que las horas cuentan, la exploración debe estar ordenada para no perder tiempo y para generar el documento que justificará el tratamiento:

1. Agudeza visual de ambos ojos, con la mejor corrección disponible y anotando el método —si es cuenta dedos, movimiento de manos o percepción de luz, con la distancia—.
2. Defecto pupilar aferente, con la advertencia de que en la afectación bilateral simétrica puede faltar. Su ausencia no tranquiliza.
3. Visión cromática y brillo subjetivo, aunque sea de forma somera.
4. Campo visual por confrontación en el paciente que no puede hacer campimetría, buscando específicamente defectos que respeten el meridiano vertical, que indicarían afectación quiasmática y aumentarían la sospecha.[33]
5. Fondo de ojo con dilatación, describiendo el edema si lo hay.
6. Tomografía de coherencia óptica de ambos ojos, que en la fase aguda documenta el engrosamiento de la capa de fibras y establece la línea de base.
7. Campimetría formal en cuanto la agudeza lo permita.

Y una anotación explícita en la historia: «neuritis óptica de perfil atípico —gravedad, bilateralidad, afectación posterior— compatible con enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica; se solicita anticuerpo anti-AQP4 y se inicia tratamiento sin esperar resultado». Esa frase es la que permite al resto del equipo actuar deprisa.

80.4 Hallazgos de imagen característicos

En el nervio óptico:

• Lesión larga, que afecta a más de la mitad de la longitud del nervio, frente a la lesión corta típica de la esclerosis múltiple.
• Afectación posterior: porción intracanalicular, intracraneal y quiasma, que es el hallazgo más específico.
• Realce intenso con contraste, a veces con extensión a la vaina.
• Bilateralidad frecuente.

En la médula espinal, aunque no la explore el oftalmólogo, conviene conocer el hallazgo que da nombre a la entidad: mielitis longitudinalmente extensa, que abarca tres o más segmentos vertebrales, con afectación centromedular. Su presencia en un paciente con neuritis óptica es prácticamente diagnóstica.

En el encéfalo, lesiones en territorios ricos en acuaporina 4: periependimarias alrededor del tercer y cuarto ventrículos, área postrema, diencéfalo, cuerpo calloso con patrón «en arco iris», y lesiones extensas de sustancia blanca. No cumplen los criterios radiológicos típicos de esclerosis múltiple, y ese contraste es útil.

Lo que se pide, en la práctica. Resonancia de órbitas con contraste y supresión grasa, resonancia craneal completa y resonancia medular —que el oftalmólogo debe solicitar o hacer solicitar, porque es la que aporta el hallazgo más específico—.[18,19]

El protocolo de imagen, en concreto

La petición debe llevar las tres regiones escritas, porque cada una responde una pregunta distinta y porque una resonancia craneal aislada es la petición por defecto y la menos útil aquí:

• Órbitas y vía óptica anterior: cortes finos coronales y axiales, potenciación en T2 con supresión grasa y T1 con contraste y supresión grasa. Se busca la longitud de la lesión y su extensión posterior, y específicamente el quiasma.
• Encéfalo: FLAIR y T2 en tres planos, con contraste. Se buscan lesiones periependimarias alrededor del tercer y cuarto ventrículos, área postrema, diencéfalo y cuerpo calloso, y se comprueba si cumplen o no criterios radiológicos de esclerosis múltiple, dato de gran valor diferencial.
• Médula cervical y dorsal: sagital T2 y T1 con contraste. Es la secuencia que más aporta al diagnóstico y la que más veces falta.

Un apunte sobre el momento. Las lesiones medulares extensas pueden fragmentarse con el tiempo y parecer lesiones cortas múltiples en un estudio tardío, lo que induce a error hacia la esclerosis múltiple. La imagen en fase aguda tiene, por tanto, un valor diagnóstico que no se recupera después.[2,18]

Y otro sobre la tomografía de coherencia óptica. No forma parte del diagnóstico agudo pero sí del seguimiento, y los estudios longitudinales muestran patrones de adelgazamiento distintos entre las tres entidades, con daño más intenso y más precoz en las formas seropositivas.[28,31,34]

80.5 Tratamiento del brote

Es la parte del capítulo con más consecuencias inmediatas para el oftalmólogo, porque el tratamiento empieza con frecuencia antes de tener el anticuerpo.

El principio. El tiempo hasta el tratamiento determina el resultado visual. No es una afirmación retórica: los estudios sobre aféresis en brotes de esta enfermedad muestran una relación clara entre la precocidad de la intervención y la recuperación.[35,36]

La secuencia:

1. Metilprednisolona intravenosa a dosis alta, 1 g/día durante 3 a 5 días, iniciada de inmediato ante la sospecha.
2. Recambio plasmático, que no debe reservarse como último recurso. Ante un brote grave —y una neuritis óptica con agudeza muy baja lo es— se inicia precozmente, sin esperar a completar el corticoide ni a comprobar su fracaso. Los datos disponibles muestran mejor resultado cuanto antes se aplica, y el metanálisis que comparó el recambio con el corticoide solo apoya su uso.[35,37,38]
3. Inmunoadsorción como alternativa cuando está disponible.
4. Continuación con corticoide oral en pauta descendente hasta que el tratamiento de mantenimiento sea eficaz.

Cuántas sesiones y cuándo. Los protocolos habituales emplean cinco a siete sesiones de recambio a días alternos. El dato que importa es el retraso: cada día cuenta, y los casos fulminantes con tratamiento tardío tienen desenlaces devastadores.[39]

Lo que el oftalmólogo debe hacer, aunque no prescriba la aféresis:

• Documentar la gravedad con agudeza, campo y defecto pupilar, porque es el argumento para indicar el recambio.
• Comunicar la urgencia de forma explícita al neurólogo: una neuritis óptica con percepción de luz en una sospecha de esta enfermedad es una urgencia comparable a una oclusión arterial.
• Reevaluar a diario durante el brote, porque la ausencia de mejoría en 48-72 horas es el criterio práctico para escalar.

El protocolo del brote, día a día

Escrito como una secuencia porque así se ejecuta:

Día 0 · Sospecha. Exploración completa, anotación explícita de la sospecha, extracción de suero para anticuerpos antes de tratar, y aviso a neurología. Se inicia metilprednisolona intravenosa sin esperar nada.

Días 1-3 · Corticoide y evaluación diaria. Metilprednisolona 1 g/día. Reevaluación de la agudeza cada 24 horas, anotada. Resonancia de órbitas, craneal y medular con contraste.

Día 3 · Punto de decisión. Si no hay mejoría objetiva, se indica recambio plasmático. Este es el punto crítico del protocolo: esperar a completar cinco días de corticoide y ver el resultado en una semana es la práctica habitual y probablemente la causa evitable de una parte de las secuelas. Los datos de aféresis en esta enfermedad son consistentes en asociar precocidad con resultado.[35,36,37]

Días 3-14 · Recambio plasmático, cinco a siete sesiones a días alternos, con reevaluación visual antes de cada sesión.

Semana 2-4 · Transición. Corticoide oral en pauta descendente, resultado del anticuerpo, y decisión de tratamiento de mantenimiento, que en el paciente seropositivo se toma ya en este momento.

A partir del mes. Documentación estructural y funcional basal para el seguimiento: agudeza, campo visual y tomografía de ambos ojos.

Un error frecuente que conviene nombrar: interrumpir el corticoide bruscamente al alta. En esta enfermedad, y sobre todo en la del capítulo siguiente, la retirada rápida se asocia a recaída precoz, de modo que la transición al mantenimiento debe estar planificada antes del alta.[40]

80.6 Tratamiento de mantenimiento

Ha cambiado por completo en menos de una década, pasando de la inmunosupresión empírica —azatioprina, micofenolato, rituximab fuera de indicación— a cuatro fármacos con ensayo aleatorizado.

Los cuatro con evidencia de ensayo:

• Eculizumab, inhibidor del complemento C5. El ensayo aleatorizado frente a placebo en pacientes seropositivos mostró una reducción muy marcada del riesgo de brote, y su extensión abierta confirmó el efecto, incluida la monoterapia.[41,42] Exige vacunación antimeningocócica previa.
• Ravulizumab, inhibidor de C5 de vida media prolongada, con resultados favorables.[43]
• Satralizumab, anti-receptor de interleucina 6, evaluado en dos ensayos —en combinación y en monoterapia—, con eficacia mantenida a largo plazo y perfil de seguridad favorable.[44,45,46,47]
• Inebilizumab, anti-CD19, evaluado en un ensayo de fase 2/3 con reducción significativa de brotes y con datos de extensión a largo plazo.[48,49,50,51]

El rituximab, empleado durante años fuera de indicación, dispone también de un ensayo aleatorizado que respalda su eficacia,[52] y sigue siendo una opción muy utilizada por disponibilidad y coste.

Las comparaciones indirectas. Los metanálisis en red publicados sitúan a los fármacos aprobados por encima de la inmunosupresión clásica, sin establecer con solidez una jerarquía entre ellos.[53,54,55] La elección depende hoy de comorbilidad, vía de administración, disponibilidad y coste, y corresponde a neurología.

Tres advertencias que el oftalmólogo debe conocer:

1. El tratamiento de mantenimiento se inicia tras el primer brote en la mayoría de los pacientes seropositivos, sin esperar a un segundo. Es una diferencia sustancial con la esclerosis múltiple.
2. Varios tratamientos de la esclerosis múltiple pueden empeorar la enfermedad, lo que convierte el diagnóstico diferencial en una decisión con consecuencias directas.
3. La duración es indefinida: la retirada se asocia a recaídas, con frecuencia graves.

Los datos de práctica real confirman en general los resultados de los ensayos, con las diferencias esperables de adherencia y de selección.[56]

Lo que el oftalmólogo debe saber de la seguridad de cada uno, porque verá a estos pacientes con regularidad:

• Inhibidores del complemento (eculizumab, ravulizumab): riesgo de infección meningocócica, que obliga a vacunación previa y a profilaxis antibiótica en algunos protocolos. Cualquier cuadro febril en estos pacientes es una urgencia.[41,43]
• Anti-interleucina 6 (satralizumab): puede enmascarar la fiebre y la elevación de reactantes en una infección, dato relevante si el paciente consulta con un ojo rojo o con sospecha de celulitis orbitaria. Elevación de transaminasas y neutropenia posibles.[44,45,47]
• Anti-CD19 y anti-CD20 (inebilizumab, rituximab): hipogammaglobulinemia con el tiempo, infecciones respiratorias, y respuesta reducida a las vacunas.[49,50,52]
• Inmunosupresores clásicos (azatioprina, micofenolato): citopenias y riesgo neoplásico a largo plazo.

Dos cuestiones prácticas que surgen en la consulta:

Embarazo. La enfermedad puede activarse en el posparto, y varias de las opciones de mantenimiento no son compatibles con la gestación. La planificación es multidisciplinar y debe anticiparse; no es raro que la pregunta llegue primero al oftalmólogo, que debe derivarla sin improvisar una respuesta.

Vacunación. Es un asunto delicado en pacientes inmunosuprimidos, con la particularidad de la vacunación antimeningocócica obligada antes de los inhibidores del complemento. La pauta la decide neurología, pero conviene que el oftalmólogo no desaconseje vacunas por su cuenta.

80.7 Pronóstico y prevención de recurrencias

El pronóstico visual ha mejorado sustancialmente con el tratamiento moderno, pero sigue siendo peor que el de la esclerosis múltiple. Sin tratamiento de mantenimiento, la mayoría de los pacientes seropositivos sufren recurrencias en los primeros años, y una proporción relevante alcanza ceguera legal en al menos un ojo tras varios episodios.[6,15]

El mecanismo del deterioro es escalonado, no progresivo. Cada brote deja un escalón de déficit que no se recupera, de modo que el pronóstico a largo plazo depende de cuántos brotes se eviten. Esa es la razón de que el tratamiento de mantenimiento se inicie precozmente y no se retire.

Qué se vigila desde la consulta oftalmológica:

• Agudeza, campo visual y tomografía en cada revisión, con documentación comparable.
• El ojo asintomático, donde puede haber afectación subclínica.[57]
• Los síntomas de alarma que el paciente debe conocer: cualquier pérdida visual nueva, dolor ocular, o los síntomas de los otros síndromes nucleares —debilidad, alteración sensitiva, hipo o vómitos persistentes—.

Qué se le dice al paciente. Tres mensajes, y conviene darlos con claridad:

1. Es una enfermedad distinta de la esclerosis múltiple, con tratamiento propio y eficaz.
2. El objetivo no es recuperar lo perdido sino evitar el siguiente episodio, y para eso el tratamiento debe mantenerse.
3. Ante cualquier síntoma nuevo, consultar de inmediato, porque el tratamiento precoz del brote cambia el resultado.

Qué se le explica al paciente en la primera consulta

La conversación es difícil porque coinciden una pérdida visual grave y un diagnóstico desconocido. Seis puntos, en este orden:

1. Qué está pasando ahora: el nervio óptico está inflamado por una reacción del sistema inmunitario, y el tratamiento urgente busca frenarla.
2. Por qué la prisa: cuanto antes se trate, más visión se conserva. Esto justifica el ingreso, la aféresis y las molestias asociadas.
3. Qué enfermedad es: distinta de la esclerosis múltiple, aunque se le parezca; con un anticuerpo que la identifica y con tratamientos propios eficaces.
4. Qué se espera de la visión: honestidad. Puede quedar déficit permanente y no se sabrá durante semanas; lo que sí se sabe es que el tratamiento mejora las probabilidades.
5. Qué viene después: un tratamiento preventivo que probablemente será indefinido y cuyo objetivo es que no haya un segundo episodio.[41,48]
6. Qué debe hacer: consultar de inmediato ante cualquier síntoma visual, sensitivo, motor o digestivo persistente, sin esperar a la revisión programada.

Lo que conviene evitar: dar cifras de recuperación en la primera visita, comparar con la esclerosis múltiple sin matizar, y —sobre todo— transmitir el pronóstico sombrío de la literatura anterior a los tratamientos actuales, que sigue siendo lo que el paciente encontrará al buscar información por su cuenta.[6,17]

Aplicación clínica

Mujer de 46 años de origen africano con pérdida visual bilateral grave en cuatro días, con dolor y agudeza de percepción de luz en ambos ojos. El cuadro es atípico desde el primer minuto: bilateralidad simultánea, gravedad extrema y edad. Se inicia metilprednisolona intravenosa el mismo día y se solicita anticuerpo anti-AQP4 y resonancia. Ante la ausencia de mejoría a las 72 horas se inicia recambio plasmático, sin esperar el resultado serológico —que llegará positivo—. La agudeza final es de 0,3 y 0,4. La decisión que más pesó en ese resultado fue no esperar al anticuerpo.[35,37]

Mujer de 38 años con neuritis óptica izquierda tratada como desmielinizante típica, con recuperación parcial, que ocho meses después presenta un episodio en el ojo derecho con agudeza de 0,05. La revisión de la primera resonancia muestra una lesión larga con afectación intracanalicular que no se había valorado. El anticuerpo anti-AQP4 es positivo. El diagnóstico llegó con un brote de retraso, y ese brote ha dejado secuela permanente.[1,27]

Varón de 52 años ingresado en digestivo por vómitos e hipo incoercibles de tres semanas sin causa identificada, que desarrolla pérdida visual bilateral. El cuadro digestivo era un síndrome del área postrema, manifestación nuclear de la enfermedad no reconocida durante semanas. La resonancia muestra lesión bulbar dorsal y el anticuerpo es positivo.[12,13]

Mujer de 29 años con diagnóstico establecido y tratamiento de mantenimiento con un inhibidor del complemento, que consulta a los dos años por visión borrosa leve del ojo derecho. La agudeza es 0,8 y la tomografía no muestra cambios respecto a la anterior. No hay brote: es una fluctuación sobre un déficit residual conocido. La documentación seriada permitió descartar una recaída sin tratar de más.[42,57]

Mujer de 34 años con fenotipo compatible y anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG negativos en dos determinaciones. Se maneja como forma doblemente seronegativa: se repite la serología con técnica distinta, se descartan causas alternativas y se decide tratamiento según gravedad y fenotipo, sin un algoritmo establecido que respalde la elección.[21,22,25]

Varón de 61 años con neuritis óptica derecha grave y antecedente de un episodio de mielitis hace seis años etiquetado como «mielitis transversa idiopática». El anticuerpo anti-AQP4 es positivo. El episodio medular era ya una manifestación de la enfermedad, y seis años de tratamiento preventivo se perdieron por no haberlo estudiado entonces. El caso ilustra por qué la anamnesis debe buscar activamente los otros síndromes nucleares en cualquier neuritis óptica atípica.[1,23]

Prevención de recaídas en la práctica: los tres fallos que las producen

Las series y la experiencia clínica coinciden en que la mayoría de las recaídas evitables se deben a tres situaciones concretas, y las tres son organizativas antes que farmacológicas.

El primero es el retraso en iniciar el mantenimiento. Entre el brote y la primera dosis del tratamiento preventivo transcurren con frecuencia semanas —por trámites de autorización, por espera de la serología, por citas—, y ese intervalo, con el corticoide ya en descenso, es un periodo de riesgo. La solución práctica es planificar la transición antes del alta y mantener el corticoide oral hasta que el tratamiento de fondo sea eficaz, que en algunos fármacos tarda semanas.[40,58]

El segundo es la retirada del tratamiento por decisión del paciente, casi siempre por sensación de estar curado tras años sin brotes, por cansancio de las infusiones o por deseo gestacional no consultado. Se previene explicando desde el principio que la duración es indefinida y que la retirada se asocia a recaídas graves.

El tercero es el cambio a un tratamiento de esclerosis múltiple por un diagnóstico revisado a la baja o por un cambio de centro sin transmisión adecuada de la información. Es el fallo con peores consecuencias y el que más depende de que el informe diga con claridad cuál es el diagnóstico y por qué.[2,18]

El papel del oftalmólogo en los tres es el mismo: es quien ve al paciente con más frecuencia en el seguimiento visual, y quien puede detectar que el tratamiento se ha interrumpido o cambiado. Basta con preguntarlo en cada revisión.

Controversias y lagunas de evidencia

No hay comparaciones directas entre los cuatro fármacos aprobados. Toda la jerarquía procede de comparaciones indirectas, con las limitaciones propias de los metanálisis en red.[53,54] La elección es hoy pragmática.

La duración del tratamiento de mantenimiento no está establecida. Se asume indefinida por el riesgo de recaída al retirarlo, pero no existen estudios de desescalada en pacientes con remisión prolongada.[40]

El manejo de las formas doblemente seronegativas carece de base. Son un grupo heterogéneo, sin criterios propios y sin ensayos, y su tratamiento se extrapola de las formas seropositivas.[21,22,23]

La indicación y el momento del recambio plasmático se apoyan en estudios retrospectivos, no en ensayos aleatorizados, aunque la coherencia de los datos y la magnitud del efecto hacen difícil plantear un ensayo hoy.[35,36,37]

El valor del título del anticuerpo para guiar decisiones sigue sin demostrarse, pese a su uso frecuente con esa finalidad.[20]

La afectación retiniana primaria sigue discutiéndose. La expresión de acuaporina 4 en las células de Müller hacía esperar un daño retiniano propio, y los estudios que lo han buscado no lo confirman.[28,32]

El tratamiento del brote leve. No todos los brotes son catastróficos, y conviene decir qué se hace con los que no lo son. Ante una neuritis óptica con agudeza conservada en un paciente ya diagnosticado y en tratamiento de mantenimiento, la conducta razonable es corticoide intravenoso con reevaluación diaria, sin recambio plasmático inicial, y revisión del tratamiento de mantenimiento, porque un brote bajo tratamiento indica fallo terapéutico y suele motivar un cambio de fármaco.[40,54]

Y una observación sobre la retirada del corticoide. Es distinta de la del capítulo siguiente: en la enfermedad por anti-AQP4, la corticodependencia no es el rasgo dominante y la pauta descendente sirve sobre todo de puente hasta que el tratamiento de mantenimiento alcanza su efecto, que en algunos fármacos tarda semanas.

Puntos clave

• Es una astrocitopatía mediada por anticuerpo contra la acuaporina 4, no una enfermedad desmielinizante primaria.[3]

• Con anticuerpo positivo basta un síndrome nuclear para el diagnóstico.[1]

• El anticuerpo se determina en suero por ensayo basado en células y, si es posible, antes del tratamiento.

• La neuritis óptica es grave, con frecuencia bilateral, posterior y quiasmática, y de mala recuperación.[15]

• La lesión del nervio en la resonancia es larga y posterior, a diferencia de la corta y anterior de la esclerosis múltiple.

• La mielitis longitudinalmente extensa es el hallazgo más específico: hay que pedir resonancia medular.

• El síndrome del área postrema —hipo y vómitos intratables— es una forma de presentación que se diagnostica tarde.[12]

• El tiempo hasta el tratamiento determina el resultado visual: el recambio plasmático se inicia precozmente, no como último recurso.[35,37]

• Hay cuatro fármacos de mantenimiento con ensayo aleatorizado —eculizumab, ravulizumab, satralizumab e inebilizumab— además del rituximab.[41,44,48,52]

• El mantenimiento se inicia tras el primer brote y su duración es indefinida.

• Varios tratamientos de la esclerosis múltiple pueden empeorar esta enfermedad: el diagnóstico diferencial tiene consecuencias directas.

• El deterioro es escalonado por brotes, no progresivo: el pronóstico depende de cuántos se eviten.

• Los inhibidores del complemento exigen vacunación antimeningocócica: la fiebre en estos pacientes es una urgencia.[41]

• El anti-interleucina 6 enmascara la fiebre y los reactantes en las infecciones.[45]

• La seropositividad persiste en remisión: su negativización no autoriza a suspender el tratamiento.

• Un brote bajo tratamiento de mantenimiento indica fallo terapéutico y suele motivar cambio de fármaco.[40]

Una última idea sobre la organización asistencial. Este capítulo describe una enfermedad en la que el resultado depende de horas y de una coordinación entre oftalmología, neurología, radiología y la unidad de aféresis. En los centros donde existe un circuito definido —con criterios escritos de sospecha, acceso preferente a resonancia medular y disponibilidad de recambio plasmático en menos de 72 horas—, los pacientes llegan al tratamiento antes; donde no existe, el retraso medio es de días. Es exactamente el mismo fenómeno descrito en el capítulo 64 a propósito de las consultas de acceso rápido en la arteritis de células gigantes: la organización pesa tanto como el razonamiento clínico, y conviene decirlo en un texto dedicado sobre todo a lo segundo.[18,35]

Proponer y sostener ese circuito es una tarea que corresponde en buena medida al oftalmólogo, porque es quien identifica el cuadro y quien conoce lo que está en juego. No requiere recursos nuevos: basta con un protocolo de una página, una vía de contacto directo con neurología y el acuerdo previo de que una neuritis óptica grave y bilateral se estudia y se trata como una urgencia.

Conclusiones

La neuromielitis óptica es la enfermedad de esta sección en la que el oftalmólogo tiene más capacidad de cambiar el resultado, y la razón es puramente temporal. El daño se produce en días, la recuperación espontánea es escasa y el tratamiento eficaz existe: entre reconocer el cuadro y tratarlo median unas horas que determinan la visión de los siguientes treinta años del paciente.

De ahí las dos conductas que resumen el capítulo. La primera es sospechar: toda neuritis óptica grave, bilateral, posterior, con mala recuperación o recurrente debe considerarse esta enfermedad hasta que se demuestre lo contrario, con independencia de lo que sugiera la primera impresión. La segunda es no esperar: el corticoide se inicia ante la sospecha y el recambio plasmático se plantea en los primeros días, sin aguardar el resultado del anticuerpo ni el fracaso completo del corticoide.

En el terreno del mantenimiento, el cambio de la última década ha sido notable: una enfermedad que se trataba de forma empírica dispone hoy de cuatro fármacos con ensayo aleatorizado y de un objetivo terapéutico claro, que es la ausencia de brotes. Conviene transmitir esa novedad al paciente, porque buena parte de la información que encontrará por su cuenta corresponde a una época anterior y es innecesariamente sombría.

El capítulo siguiente aborda la otra entidad que la delimitación por anticuerpos ha separado de la neuritis clásica, con un perfil casi opuesto: la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG, más benigna en su recuperación y más traicionera en su dependencia del corticoide.

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