Capítulo 225. Toxicidad neurooftalmológica de los fármacos sistémicos

CAPÍTULO 225 Sección XXX Manifestaciones de enfermedades sistémicas e infecciosas

Sinopsis

La toxicidad medicamentosa es la única causa de este territorio que se corrige retirando algo, y esa particularidad la convierte en la que más obliga a pensar en ella. Este capítulo desarrolla cómo se establece la imputabilidad de un fármaco, los que producen toxicidad sobre el nervio óptico, los de toxicidad retiniana, los que causan diplopía, nistagmo o alteración pupilar, la hipertensión intracraneal inducida por fármacos, los protocolos de cribado y la comunicación con el prescriptor, y la notificación de reacciones adversas. La tesis es que el paso decisivo no es conocer la lista de fármacos sino preguntar por ellos: la anamnesis farmacológica completa —incluidos los productos sin receta y los suplementos— es la exploración más rentable de este capítulo y la que más veces se omite.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Aplicar criterios de imputabilidad para relacionar un cuadro con un fármaco.
• Reconocer las neuropatías ópticas tóxicas más frecuentes y su manejo.
• Identificar las principales toxicidades retinianas y sus protocolos de cribado.
• Relacionar diplopía, nistagmo y alteraciones pupilares con fármacos concretos.
• Reconocer la hipertensión intracraneal inducida por fármacos.
• Comunicarse eficazmente con el prescriptor y notificar las reacciones adversas.

Introducción

Las revisiones generales sobre trastornos oculares inducidos por fármacos ofrecen el marco de este capítulo,[1] pero su utilidad práctica es limitada por una razón estructural: son catálogos, y la consulta no funciona por catálogo.

Lo que este capítulo propone en su lugar es organizar el problema en tres preguntas:

1. ¿Qué toma el paciente? —anamnesis farmacológica completa.
2. ¿El cuadro que tengo delante figura entre las toxicidades conocidas de alguno de esos fármacos?
3. ¿Se cumple la imputabilidad en este caso concreto?

Y hay una asimetría que justifica el esfuerzo: la mayoría de las toxicidades neurooftalmológicas son reversibles si el fármaco se retira a tiempo e irreversibles si no. Pocas veces en esta obra una pregunta bien hecha tiene tanto rendimiento.

225.1 · Cómo se establece la imputabilidad de un fármaco

Los métodos formales de valoración de causalidad —el algoritmo de Naranjo y el sistema del centro de monitorización de la Organización Mundial de la Salud— se emplean en farmacovigilancia y su concordancia ha sido evaluada.[2] Traducidos a la consulta, sus criterios se reducen a seis preguntas:

1. ¿La secuencia temporal es compatible? Cada toxicidad tiene su latencia característica: días para el cierre angular por topiramato, meses para la neuropatía por etambutol, años para la maculopatía por hidroxicloroquina. Una latencia incongruente debilita mucho la hipótesis.

2. ¿Existe relación con la dosis o con la duración? El etambutol y la hidroxicloroquina son dosis-dependientes; otras toxicidades son idiosincrásicas.

3. ¿Hay una explicación alternativa mejor? Es la pregunta con más rendimiento, la misma que se estableció en el capítulo 223.

4. ¿Mejora al retirar el fármaco? La desaparición del cuadro tras la retirada es el criterio más fuerte disponible en la práctica.

5. ¿Reaparece al reintroducirlo? Rara vez es aceptable buscarlo deliberadamente, pero cuando ha ocurrido de forma espontánea es un dato de gran peso.

6. ¿Está descrita esta toxicidad para este fármaco? La plausibilidad no demuestra, pero su ausencia obliga a más cautela.

Y una advertencia sobre la anamnesis, que es donde falla el proceso: hay que preguntar por todo lo que el paciente toma, incluidos los productos sin receta, los suplementos, los tratamientos de herbolario y los fármacos que ya no toma pero tomó hasta hace poco. La pregunta abierta «¿toma algo más?» rinde poco; la enumeración explícita —«¿algo para dormir, para el dolor, vitaminas, algo de herbolario?»— rinde mucho más.

225.2 · Fármacos con toxicidad sobre el nervio óptico

Etambutol

Es la neuropatía óptica tóxica más importante y la más prevenible. Su toxicidad es dosis-dependiente y se relaciona con la dosis por peso y la duración del tratamiento, con series que documentan su presentación y sus factores de riesgo,[3,4] incluida su aparición en pacientes con VIH.[5] Se han estudiado además determinantes genéticos de la susceptibilidad, línea que podría permitir identificar a los pacientes de riesgo.[6]

Su cuadro es una neuropatía óptica bilateral, simétrica, indolora, de instauración progresiva, con pérdida de visión de colores en el eje rojo-verde y escotoma central o cecocentral. La afectación del haz papilomacular explica ese patrón.

Y la regla práctica que este capítulo defiende: en todo paciente que va a recibir etambutol debe hacerse una exploración basal con agudeza visual y visión de colores, y repetirse mensualmente mientras dure el tratamiento. La visión de colores es el parámetro que se altera primero, y su deterioro obliga a suspender el fármaco sin esperar a que caiga la agudeza.

El pronóstico depende enteramente de la precocidad: la retirada temprana permite recuperación en una proporción importante de casos; la tardía deja daño permanente.

Linezolid

Produce neuropatía óptica en tratamientos prolongados, con revisión sistemática de los casos publicados y revisión clínica reciente.[7,8] Su rasgo distintivo es que aparece tras semanas o meses de tratamiento y suele ser reversible al suspenderlo. Y hay una combinación especialmente peligrosa que conviene conocer: linezolid y etambutol simultáneos en el tratamiento de la tuberculosis resistente, cuya toxicidad combinada está descrita.[9]

Amiodarona

Su neuropatía óptica ha sido objeto de revisión clásica y de actualizaciones,[10,11] y su diferencia con la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica es un problema clínico real: la asociada a amiodarona tiende a ser bilateral, de instauración más insidiosa y con edema de papila más prolongado. La decisión de suspender el fármaco es cardiológica y debe tomarse conjuntamente, valorando la indicación de la amiodarona.

Otros

• Tacrolimus, con neuropatía óptica descrita.[12]
• Metanol, cuya toxicidad óptica es característica y en la que se ha revisado el papel de la eritropoyetina.[13]
• Los agonistas del receptor de GLP-1 merecen mención específica porque el asunto está en evaluación activa: se ha descrito un aumento del riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica en pacientes tratados con semaglutida,[14] hallazgo cuyo alcance han discutido análisis posteriores[15] y revisiones que interpretan las asociaciones comunicadas.[16] La conducta prudente es conocer el debate, no alarmar y aplicar los criterios de imputabilidad del apartado anterior en cada caso concreto.
• Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, cuya asociación con la neuropatía óptica isquémica ha sido evaluada con resultados que matizan una alarma anterior.[17]

225.3 · Fármacos con toxicidad retiniana ⇄ Retina

Su desarrollo corresponde a la obra de retina, pero el cribado recae con frecuencia en cualquier consulta oftalmológica, y por eso se recogen aquí sus reglas.

Hidroxicloroquina. Ya tratada en el capítulo 219. Las recomendaciones de cribado se actualizaron[18] y existe una revisión reciente de esas recomendaciones,[19] además de análisis de coste-efectividad del cribado[20] y de estudios sobre el efecto de la catarata en su realización.[21] Lo esencial: el riesgo depende de la dosis diaria por peso real y de la duración; el cribado combina campo visual y tomografía; y el objetivo es detectar el daño antes de que haya síntomas, porque en ese punto la progresión puede detenerse.

Pentosano polisulfato. Su maculopatía pigmentaria es un descubrimiento relativamente reciente y con espectro fenotípico caracterizado en estudios multicéntricos,[22] con datos de incidencia y prevalencia[23] y con descripciones de sus similitudes con otras maculopatías.[24] Su relevancia práctica es que afecta a pacientes tratados durante años por cistitis intersticial y que el diagnóstico se retrasa porque nadie relaciona ambos hechos.

Tamoxifeno, con retinopatía cristalina revisada de forma exhaustiva.[25]

Interferón alfa, con retinopatía descrita y recomendaciones de vigilancia.[26]

Los antineoplásicos merecen apartado propio por su expansión: las toxicidades retinianas de los fármacos anticancerosos están revisadas de conjunto,[27] y dos grupos destacan por su frecuencia:

• Los inhibidores de MEK, cuya retinopatía característica —desprendimientos serosos multifocales— está descrita y cuenta con recomendaciones de manejo.[28,29] El dato práctico es que suele ser reversible y no obliga a suspender el tratamiento oncológico, lo que hace del informe oftalmológico un documento que puede evitar la interrupción de una terapia eficaz.
• Los conjugados anticuerpo-fármaco, con queratopatía como efecto adverso característico y con estrategias de prevención y manejo publicadas,[30,31] que incluyen ajustes de dosis guiados por el hallazgo ocular ⇄ Córnea y superficie ocular.

225.4 · Fármacos que causan diplopía, nistagmo o alteración pupilar

Es el grupo que menos se sospecha, porque estos síntomas se atribuyen espontáneamente a una enfermedad neurológica.

Diplopía y nistagmo:

• Antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, gabapentina. La diplopía y el nistagmo son efectos dosis-dependientes y con frecuencia el primer signo de niveles excesivos. Un paciente epiléptico con diplopía nueva puede necesitar un ajuste de dosis y no un estudio de imagen, y esa es la aportación de este apartado.
• Litio, con nistagmo descendente característico y persistente incluso con niveles terapéuticos.
• Alcohol, benzodiacepinas y sedantes, con nistagmo evocado por la mirada.
• Amiodarona, además de su neuropatía óptica.

La revisión sistemática sobre el efecto de los psicofármacos en parámetros oculares relevantes para la seguridad vial aporta un enfoque útil y poco explorado, con implicaciones para el consejo al paciente.[32]

Alteraciones pupilares:

• Midriasis por anticolinérgicos —incluidos los parches de escopolamina, los broncodilatadores nebulizados y los productos de herbolario con alcaloides—, ya tratada en el capítulo 193.
• Miosis por opioides y por colinérgicos.
• Alteración de la acomodación por anticolinérgicos y por antidepresivos tricíclicos.

Y una situación específica que conviene tener presente: los corticoides sistémicos producen glaucoma cortisónico, cuya epidemiología, fisiopatología y manejo están bien revisados,[33] y su aparición puede ser el primer indicio de un tratamiento corticoideo que el paciente no había mencionado.

El cierre angular farmacológico

Merece apartado propio por su frecuencia y porque su mecanismo es distinto del clásico. El topiramato —ya mencionado en el capítulo 205— produce un cuadro de miopización aguda y cierre angular por desplazamiento anterior del diafragma iridocristaliniano, con efusión ciliocoroidea, típicamente en las primeras semanas de tratamiento y con frecuencia bilateral. Está descrito también en la edad pediátrica.[34,35]

Tres rasgos lo separan del cierre angular primario y cambian el tratamiento: es bilateral y simultáneo, cursa con miopización de varias dioptrías, y no responde a la iridotomía porque no hay bloqueo pupilar. El tratamiento es suspender el fármaco, con ciclopléjicos e hipotensores mientras se resuelve, y los mióticos están contraindicados porque agravan el desplazamiento anterior. El mismo mecanismo se ha descrito con otras sulfamidas.

225.5 · Hipertensión intracraneal inducida por fármacos

Es la toxicidad neurooftalmológica que más veces se pasa por alto, porque el cuadro es indistinguible de la hipertensión intracraneal idiopática y el perfil del paciente puede coincidir.

Los fármacos implicados son:

• Tetraciclinas —doxiciclina, minociclina—, con casos descritos y con la particularidad de que su uso prolongado por acné coincide con el perfil demográfico de la enfermedad idiopática.[36]
• Retinoides, incluida la isotretinoína y —dato menos conocido— los retinoides tópicos, cuya asociación se ha documentado específicamente.[37]
• Corticoides, tanto por su uso como por su retirada.
• Hormona de crecimiento.
• Testosterona y otros andrógenos, incluida la terapia hormonal en personas trans, asociación descrita y relevante en la práctica actual.[38]
• Litio, ciclosporina y nitrofurantoína, entre otros.

La regla práctica es una pregunta que debe formar parte de la evaluación de todo papiledema: ¿toma o ha tomado en los últimos meses antibióticos para el acné, retinoides, corticoides u hormonas? Su respuesta puede convertir una enfermedad crónica en un problema que se resuelve retirando un fármaco.

Y una precisión sobre el manejo: la retirada del fármaco es necesaria pero no siempre suficiente, y el seguimiento del papiledema y del campo visual debe mantenerse con los mismos criterios del capítulo 207.

225.6 · Protocolos de cribado y comunicación con el prescriptor

Los cribados que sí existen

Solo unos pocos fármacos tienen protocolo de cribado establecido, y conviene conocerlos porque su omisión es una responsabilidad:

Fármaco	Qué se explora	Cuándo
Etambutol	Agudeza y visión de colores	Basal y mensual
Hidroxicloroquina	Campo visual y OCT	Basal y anual desde el 5.º año
Vigabatrina	Campo visual	Basal y periódico
Inhibidores de MEK	Agudeza, OCT	Basal y según protocolo oncológico
Conjugados anticuerpo-fármaco	Superficie corneal	Antes de cada ciclo

La vigabatrina merece mención específica porque su pérdida de campo visual periférica es característica, irreversible y frecuente, con revisión sistemática que cuantifica su prevalencia.[39,40] El problema práctico es que el cribado campimétrico exige colaboración, y en el paciente pediátrico o con discapacidad puede ser inviable, lo que obliga a valorar alternativas electrofisiológicas y a una decisión compartida sobre la relación entre beneficio y riesgo.

La comunicación con el prescriptor

Este es el punto donde el capítulo se juega su utilidad, porque el oftalmólogo detecta pero no prescribe. Cuatro recomendaciones:

Primera: no suspender por cuenta propia un fármaco que uno no ha indicado. Puede tratarse de un tratamiento antituberculoso, oncológico o antiarrítmico cuya interrupción tiene consecuencias que el oftalmólogo no está en posición de valorar. La excepción son las situaciones de daño inminente, y en ellas la conducta es hablar, no escribir.

Segunda: comunicar con datos y no con adjetivos. «Reducción de la visión de colores de 14/15 a 8/15 láminas en ambos ojos en dos meses, compatible con toxicidad por etambutol» es accionable; «posible toxicidad» no lo es.

Tercera: proponer, no solo informar. Indicar qué alternativa se sugiere —suspender, reducir dosis, vigilar más estrechamente— facilita la decisión del prescriptor.

Cuarta: cerrar el circuito. Anotar qué se decidió y programar la revisión que comprobará si el cuadro revierte, que es además el criterio de imputabilidad más fuerte.

Y una consideración sobre las terapias oncológicas que merece subrayarse: en varias de ellas —los inhibidores de MEK y los conjugados anticuerpo-fármaco— el hallazgo oftalmológico se usa para ajustar la dosis y no necesariamente para suspender el tratamiento,[29,30,31] de modo que un informe preciso puede permitir que el paciente continúe una terapia eficaz. Es un ejemplo de cómo la aportación del oftalmólogo puede sumar en lugar de restar opciones.

Y también en la inmunoterapia, cuyos efectos adversos oculares y neurooftalmológicos requieren manejo coordinado.[41,42]

225.7 · Notificación de reacciones adversas

Notificar es un deber profesional y no una acusación, del mismo modo que se estableció en el capítulo 223.

Por qué importa: los sistemas de farmacovigilancia detectan las toxicidades raras que los ensayos no tienen potencia para identificar, y su principal debilidad es la infranotificación, cuantificada en revisiones sistemáticas[43,44] y documentada también en distintos entornos asistenciales.[45] Los análisis de estas bases de datos permiten identificar señales en distintas áreas terapéuticas.[46]

Qué notificar: cualquier sospecha de reacción adversa, con especial interés en las inesperadas, las graves y las asociadas a fármacos de comercialización reciente. No hace falta certeza causal —de hecho, exigirla vaciaría el sistema—.

Qué incluye una buena notificación: fármaco con dosis y fechas de inicio y fin, descripción del cuadro con fechas, tratamientos concomitantes, evolución tras la retirada, y antecedentes relevantes.

Y una recomendación que conviene hacer explícita: notificar y comunicárselo al paciente. Saber que su caso queda registrado y que puede contribuir a que otros no lo sufran tiene un efecto positivo sobre una experiencia que el paciente vive, con razón, como un daño causado por un tratamiento.

Y un último apunte sobre lo que debe quedar en la historia, porque su ausencia produce daños repetidos: cuando se ha confirmado una toxicidad, hay que registrarla como alerta en el historial del paciente y decírselo a él con el nombre del fármaco escrito. Un paciente que sabe que el etambutol le dañó el nervio óptico, y que lo lleva anotado, evita que se le vuelva a prescribir años después en otro centro. Es una medida elemental y se omite con una frecuencia notable.

Aplicación clínica

Caso 1. Varón de 54 años en tratamiento antituberculoso desde hace cuatro meses, que refiere que «los colores están apagados». Agudeza visual 0,8 en ambos ojos, visión de colores marcadamente alterada, escotoma cecocentral bilateral. Conducta: neuropatía óptica por etambutol. Se contacta el mismo día con el equipo que lo trata, con los datos concretos, y se propone la suspensión del etambutol.[3,4]

Caso 2. Mujer de 27 años con cefalea y papiledema bilateral, con perfil compatible con hipertensión intracraneal idiopática. En la anamnesis dirigida refiere tomar doxiciclina desde hace cinco meses por acné y usar un retinoide tópico. Conducta: hipertensión intracraneal inducida por fármacos. Suspensión coordinada con dermatología y seguimiento del papiledema y del campo con los criterios habituales.[36,37]

Caso 3. Mujer de 61 años con cistitis intersticial tratada durante ocho años, que consulta por dificultad para leer y metamorfopsia leve, con alteraciones pigmentarias maculares bilaterales. Conducta: maculopatía por pentosano polisulfato. El diagnóstico depende enteramente de haber preguntado por el tratamiento urológico.[22,23,24]

Caso 4. Varón de 68 años con melanoma en tratamiento con inhibidor de MEK, que refiere visión borrosa y en el que se detectan desprendimientos serosos multifocales. Conducta: retinopatía por inhibidor de MEK. Se informa a oncología de que suele ser reversible y de que no obliga necesariamente a suspender el tratamiento, proponiendo vigilancia y ajuste de dosis si procede.[28,29]

Caso 5. Mujer de 43 años epiléptica que consulta por diplopía binocular de dos semanas, con motilidad prácticamente normal y sin otros signos. Refiere que le subieron la dosis de carbamazepina hace tres semanas. Conducta: antes de solicitar imagen, se comunica con neurología para revisar niveles y dosis. La diplopía es un efecto adverso dosis-dependiente conocido.[1,32]

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es la relación entre los agonistas del receptor de GLP-1 y la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, que ha generado una señal reciente cuya magnitud y causalidad siguen en evaluación,[14,15,16] y que ilustra bien la dificultad de interpretar asociaciones en fármacos de uso masivo.

La segunda es la periodicidad óptima del cribado del etambutol, que se establece por consenso y cuya adherencia real en la práctica es baja.[3,6]

La tercera es el cribado de la vigabatrina en pacientes que no pueden realizar campimetría, sin alternativa validada y con una decisión que queda en manos del equipo tratante.[39,40]

La cuarta es la maculopatía por pentosano polisulfato, cuya incidencia real, umbral de dosis acumulada y evolución tras la retirada siguen definiéndose.[22,23]

Y la quinta es la infranotificación, que sigue siendo la principal limitación de los sistemas de farmacovigilancia pese a llevar décadas documentada.[43,44,45]

Puntos clave

• La toxicidad medicamentosa es la única causa de este territorio que se corrige retirando algo.
• La anamnesis farmacológica debe enumerar: sin receta, suplementos, herbolario y fármacos recientes.
• La mejoría tras la retirada es el criterio de imputabilidad más fuerte disponible en la consulta.
• En el etambutol, la visión de colores se altera antes que la agudeza y obliga a suspender.
• Linezolid y etambutol simultáneos tienen toxicidad óptica combinada.
• La maculopatía por pentosano polisulfato se diagnostica solo si se pregunta por el tratamiento urológico.
• La retinopatía por inhibidores de MEK suele ser reversible y no obliga a suspender el tratamiento oncológico.
• Un paciente epiléptico con diplopía nueva puede necesitar un ajuste de dosis, no una resonancia.
• Ante todo papiledema hay que preguntar por tetraciclinas, retinoides, corticoides y hormonas.
• El oftalmólogo no suspende un fármaco que no ha indicado: habla con quien lo prescribió.
• Se comunica con datos —cifras y fechas— y proponiendo una alternativa concreta.
• Notificar no exige certeza causal y no equivale a acusar.

Conclusiones

Este capítulo cierra la sección con la causa más agradecida de toda la obra: la que se resuelve quitando algo. Y su mensaje central no es una lista de fármacos sino una pregunta bien hecha. La anamnesis farmacológica completa —enumerando explícitamente lo que el paciente no considera medicación— es la exploración con mejor rendimiento de este capítulo, y su omisión explica que una maculopatía por pentosano polisulfato tarde años en diagnosticarse o que una hipertensión intracraneal por doxiciclina se maneje como idiopática.

El segundo mensaje es sobre la ventana temporal. En el etambutol, en el linezolid, en los retinoides, la diferencia entre la recuperación completa y el daño permanente es el tiempo transcurrido hasta la retirada. Y ese tiempo depende de dos cosas que sí controlamos: el cribado programado —agudeza y colores mensuales en el etambutol, campo y tomografía anuales en la hidroxicloroquina— y la rapidez de la comunicación cuando aparece el primer signo.

Y el tercero es sobre la forma de esa comunicación. El oftalmólogo detecta pero no prescribe, y esa posición obliga a un tipo de informe distinto: con cifras y fechas en lugar de adjetivos, con una propuesta concreta y con la revisión programada que comprobará si el cuadro revierte. En las terapias oncológicas modernas ese informe puede incluso permitir que el paciente continúe un tratamiento eficaz con la dosis ajustada, lo que demuestra que nuestra aportación en este terreno no consiste solo en detectar daños: consiste en hacer posible que otros tratamientos sigan adelante con seguridad.

Con este capítulo se cierra la Sección XXX. La siguiente aborda la neurooftalmología de las enfermedades neurológicas.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Li J, Tripathi RC, Tripathi BJ. Drug-induced ocular disorders. Drug Saf. 2008;31(2):127-41. PMID: 18217789 · DOI: 10.2165/00002018-200831020-00003

2. More SA, Atal S, Mishra PS. Inter-rater agreement between WHO- Uppsala Monitoring Centre system and Naranjo algorithm for causality assessment of adverse drug reactions. J Pharmacol Toxicol Methods. 2024;127:107514. PMID: 38768933 · DOI: 10.1016/j.vascn.2024.107514

3. Chan RY, Kwok AK. Ocular toxicity of ethambutol. Hong Kong Med J. 2006;12(1):56-60. PMID: 16495590

4. Shanmugam MK, Sajja S, Kowsalya A, Balakrishnan HK, Jayasri KN. Ethambutol induced toxic optic neuropathy - A retrospective study in a tertiary eye care centre in Southern India. Nepal J Ophthalmol. 2022;14(28):108-115. PMID: 37609972 · DOI: 10.3126/nepjoph.v14i2.42780

5. Mustak H, Rogers G, Cook C. Ethambutol induced toxic optic neuropathy in HIV positive patients. Int J Ophthalmol. 2013;6(4):542-5. PMID: 23991394 · DOI: 10.3980/j.issn.2222-3959.2013.04.25

6. Kaur P, Singh S, Kaur K, Mahesh KV, Tigari B, Sehgal V, et al. The Genetics of Ethambutol-Induced Optic Neuropathy: A Narrative Review. Neuroophthalmology. 2022;46(5):304-313. PMID: 36337233 · DOI: 10.1080/01658107.2022.2100916

7. Brandariz-Núñez D, Hernández-Corredoira V, Guarc-Prades E, García-Navarro B. Optic neuropathy associated with linezolid: systematic review of cases. Farm Hosp. 2019;43(2):61-65. PMID: 30848179 · DOI: 10.7399/fh.11133

8. Miller HV, Cao AA, McClelland CM, Lee MS. Linezolid optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol. 2023;34(6):481-486. PMID: 37603423 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000995

9. Libershteyn Y. Ethambutol/Linezolid Toxic Optic Neuropathy. Optom Vis Sci. 2016;93(2):211-7. PMID: 26636399 · DOI: 10.1097/OPX.0000000000000783

10. Chen D, Hedges TR. Amiodarone optic neuropathy—review. Semin Ophthalmol. 2003;18(4):169-73. PMID: 15513002 · DOI: 10.1080/08820530390895163

11. Wang AG, Cheng HC. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy: Clinical Review. Neuroophthalmology. 2017;41(2):55-58. PMID: 28348626 · DOI: 10.1080/01658107.2016.1247461

12. Rasool N, Boudreault K, Lessell S, Prasad S, Cestari DM. Tacrolimus Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2018;38(2):160-166. PMID: 29420328 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000635

13. Feizi N, Mohamadzadeh-Nabiei M, Vahedi H, Farabi Maleki S, Jafarizadeh A. Therapeutic role of erythropoietin in methanol induced optic neuropathy: a systematic review. Daru. 2024;33(1):2. PMID: 39613913 · DOI: 10.1007/s40199-024-00551-w

14. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, Zekavat SM, Krasniqi D, Gittinger JW Jr, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739. PMID: 38958939 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2024.2296

15. Cai CX, Hribar M, Baxter S, Goetz K, Swaminathan SS, Flowers A, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314. PMID: 39976940 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2024.6555

16. Amini A, Hamann S, Larsen M. Semaglutide and non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy: Review and interpretation of reported association. Acta Ophthalmol. 2025;103(6):615-621. PMID: 40055951 · DOI: 10.1111/aos.17473

17. Liu B, Zhu L, Zhong J, Zeng G, Deng T. The Association Between Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor Use and Risk of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Med. 2018;6(3):185-192. PMID: 29884471 · DOI: 10.1016/j.esxm.2018.03.001

18. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Melles RB, Mieler WF. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology. 2016;123(6):1386-94. PMID: 26992838 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.01.058

19. Marmor MF, Ahn SJ, Ehlers JP, Melles RB, Mieler WF, Sarraf D, et al. Special AAO Report: Recommendations on Screening for Hydroxychloroquine Retinopathy (2025 Revision). Ophthalmology. 2026;133(4):439-450. PMID: 41232611 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2025.11.001

20. Quist SW, Dorsthorst ST, Freriks RD, Postma MJ, Hoyng CB, van Asten F. Cost-effectiveness of hydroxychloroquine retinopathy screening: the current guideline versus no screening and reduced regimens. Eur J Health Econ. 2025;26(3):413-425. PMID: 39162892 · DOI: 10.1007/s10198-024-01715-w

21. Kang JS, Ahn SJ, Kim YJ. Effect of Cataracts on Hydroxychloroquine Retinopathy Screening. Diagnostics (Basel). 2025;15(21). PMID: 41226029 · DOI: 10.3390/diagnostics15212736

22. Hanif AM, Armenti ST, Taylor SC, Shah RA, Igelman AD, Jayasundera KT, et al. Phenotypic Spectrum of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy: A Multicenter Study. JAMA Ophthalmol. 2019;137(11):1275-1282. PMID: 31486843 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2019.3392

23. Yuan Z, Vaughan S, Jeffcoat C, Hu P, Yuson R, Fife D, et al. Retrospective study of incidence/prevalence of pigmentary maculopathy and retinopathy in patients receiving pentosan polysulfate sodium. PLoS One. 2025;20(1):e0313497. PMID: 39787060 · DOI: 10.1371/journal.pone.0313497

24. Ohning C, Skopis G, Levinson J, Kasi S. Characteristics of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy and Similarities With Other Maculopathies Commonly Managed in a Retina Practice. J Vitreoretin Dis. 2022;6(2):104-110. PMID: 37008666 · DOI: 10.1177/24741264211020259

25. Tenney S, Oboh-Weilke A, Wagner D, Chen MY. Tamoxifen retinopathy: A comprehensive review. Surv Ophthalmol. 2024;69(1):42-50. PMID: 37482306 · DOI: 10.1016/j.survophthal.2023.07.003

26. Rentiya ZS, Wells M, Bae J, Chen KJ, Chao AN, Turgeon N, et al. Interferon-α-induced retinopathy in chronic hepatitis C treatment: summary, considerations, and recommendations. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2019;257(3):447-452. PMID: 30547319 · DOI: 10.1007/s00417-018-04209-7

27. Arora S, Surakiatchanukul T, Arora T, Errera MH, Agrawal H, Lupidi M, et al. Retinal toxicities of systemic anticancer drugs. Surv Ophthalmol. 2022;67(1):97-148. PMID: 34048859 · DOI: 10.1016/j.survophthal.2021.05.007

28. Méndez-Martínez S, Calvo P, Ruiz-Moreno O, Pardiñas Barón N, Leciñena Bueno J, Gil Ruiz MDR, et al. OCULAR ADVERSE EVENTS ASSOCIATED WITH MEK INHIBITORS. Retina. 2019;39(8):1435-1450. PMID: 30681641 · DOI: 10.1097/IAE.0000000000002451

29. Jeng-Miller KW, Miller MA, Heier JS. Ocular Effects of MEK Inhibitor Therapy: Literature Review, Clinical Presentation, and Best Practices for Mitigation. Oncologist. 2024;29(5):e616-e621. PMID: 38527005 · DOI: 10.1093/oncolo/oyae014

30. Hendershot A, Slabaugh M, Riaz KM, Moore KN, O’Malley DM, Matulonis U, et al. Strategies for prevention and management of ocular events occurring with mirvetuximab soravtansine. Gynecol Oncol Rep. 2023;47:101155. PMID: 37102083 · DOI: 10.1016/j.gore.2023.101155

31. Moore KN, Lorusso D, Oaknin A, Oza A, Colombo N, Van Gorp T, et al. Safety and tolerability of mirvetuximab soravtansine monotherapy for folate receptor alpha-expressing recurrent ovarian cancer: An integrated safety summary. Gynecol Oncol. 2024;191:249-258. PMID: 39461270 · DOI: 10.1016/j.ygyno.2024.10.013

32. Arkell TR, Brooks-Russell A, Downey LA, Shiferaw B, Brown T, Sherrick J, et al. Effects of psychotropic drugs on ocular parameters relevant to traffic safety: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2022;141:104831. PMID: 35995080 · DOI: 10.1016/j.neubiorev.2022.104831

33. Roberti G, Oddone F, Agnifili L, Katsanos A, Michelessi M, Mastropasqua L, et al. Steroid-induced glaucoma: Epidemiology, pathophysiology, and clinical management. Surv Ophthalmol. 2020;65(4):458-472. PMID: 32057761 · DOI: 10.1016/j.survophthal.2020.01.002

34. Rapoport Y, Benegas N, Kuchtey RW, Joos KM. Acute myopia and angle closure glaucoma from topiramate in a seven-year-old: a case report and review of the literature. BMC Pediatr. 2014;14:96. PMID: 24712825 · DOI: 10.1186/1471-2431-14-96

35. Khan S, Ashraf A, Javaid H, Khizer MA. Topiramate-induced Acute Transient Myopia and Angle Narrowing. J Coll Physicians Surg Pak. 2021;31(6):728-731. PMID: 34102791 · DOI: 10.29271/jcpsp.2021.06.728

36. Bettoli V, Borghi A, Mantovani L, Scorrano R, Minghetti S, Toni G, et al. Safe use of oral isotretinoin after pseudo-tumor cerebri due to minocycline. Eur J Dermatol. 2011;21(6):1024-5. PMID: 21951434 · DOI: 10.1684/ejd.2011.1545

37. Shaia JK, Rock JR, Singh RP, Talcott KE, Cohen DA. Drug-Induced Intracranial Hypertension: The Adverse Effects of Acne Medications and Topical Retinoids. J Neuroophthalmol. 2025;45(2):177-182. PMID: 39148176 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000002236

38. Gutkind NE, Tse DT, Johnson TE, Tse BC. Idiopathic Intracranial Hypertension in Female-to-Male Transgender Patients on Exogenous Testosterone Therapy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023;39(5):449-453. PMID: 36804335 · DOI: 10.1097/IOP.0000000000002344

39. Fecarotta C, Sergott RC. Vigabatrin-associated visual field loss. Int Ophthalmol Clin. 2012;52(3):87-94, xii. PMID: 22668542 · DOI: 10.1097/IIO.0b013e31825a10a6

40. Maguire MJ, Hemming K, Wild JM, Hutton JL, Marson AG. Prevalence of visual field loss following exposure to vigabatrin therapy: a systematic review. Epilepsia. 2010;51(12):2423-31. PMID: 21070215 · DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02772.x

41. Winges KM, Gordon LK. Neuro-ophthalmic complications of immune checkpoint inhibitor therapy: Current status and future directions. Front Ophthalmol (Lausanne). 2022;2:1044904. PMID: 38983573 · DOI: 10.3389/fopht.2022.1044904

42. Martens A, Schauwvlieghe PP, Madoe A, Casteels I, Aspeslagh S. Ocular adverse events associated with immune checkpoint inhibitors, a scoping review. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023;13(1):5. PMID: 36811715 · DOI: 10.1186/s12348-022-00321-2

43. Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions : a systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385-96. PMID: 16689555 · DOI: 10.2165/00002018-200629050-00003

44. Montané E, Santesmases J. Adverse drug reactions. Med Clin (Barc). 2020;154(5):178-184. PMID: 31771857 · DOI: 10.1016/j.medcli.2019.08.007

45. Sevene E, Mariano A, Mehta U, Machai M, Dodoo A, Vilardell D, et al. Spontaneous adverse drug reaction reporting in rural districts of Mozambique. Drug Saf. 2008;31(10):867-76. PMID: 18759510 · DOI: 10.2165/00002018-200831100-00005

46. Chan SHY, Layton D, Webley S, Salek S. Cancer-Therapy-Induced Cardiotoxicity: Results of the Analysis of the UK Yellow Card Adverse Drug Reaction (ADR) Reporting. Cancers (Basel). 2024;16(24). PMID: 39766122 · DOI: 10.3390/cancers16244223