Capítulo 260. Terapias avanzadas y neuroprotección

CAPÍTULO 260 Sección XXXVI Terapéutica y procedimientos

Sinopsis

Este capítulo cierra la sección terapéutica con el terreno donde la distancia entre la promesa y la práctica es mayor, y por eso su valor está tanto en lo que describe como en cómo enseña a leerlo. Se desarrollan la terapia génica —de la neuropatía óptica hereditaria de Leber a otras dianas—, la terapia celular y el trasplante de células ganglionares, el estado real de la neuroprotección y de la neurorregeneración, la estimulación eléctrica y las prótesis visuales, la optogenética y la sustitución sensorial, cómo se lee un ensayo de terapia avanzada, y las expectativas del paciente junto al turismo terapéutico. La tesis es que la neurooftalmología está en el punto en que la retina ya tiene terapias aprobadas y el nervio óptico todavía no, y que la diferencia no es de esfuerzo investigador sino de biología: la célula ganglionar no se sustituye, hay que conservarla.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir el estado de la terapia génica en las neuropatías ópticas hereditarias.
• Situar la terapia celular y el trasplante de células ganglionares en su fase real de desarrollo.
• Distinguir la neuroprotección con evidencia de la que carece de ella.
• Explicar el fundamento y los límites de la estimulación eléctrica y de las prótesis visuales.
• Leer críticamente un ensayo de terapia avanzada.
• Manejar las expectativas del paciente y aconsejar ante el turismo terapéutico.

Introducción

Conviene empezar por la asimetría que explica todo el capítulo. En la retina existe terapia génica aprobada y en uso clínico: la distrofia retiniana asociada a mutaciones bialélicas en RPE65 dispone de un tratamiento con eficacia demostrada en ensayo aleatorizado,[1] con experiencia de implantación clínica publicada[2] y con evaluación de seguridad y farmacovigilancia posterior.[3] En el nervio óptico no existe nada equivalente.

La razón es biológica y no de inversión. Las células del epitelio pigmentario y los fotorreceptores son accesibles, permanecen viables durante años en algunas distrofias y pueden rescatarse con la corrección génica. La célula ganglionar retiniana, en cambio, muere y no se regenera, y su axón recorre cincuenta centímetros hasta el tálamo. Ese hecho establece el orden de dificultad de todo lo que sigue.

La consecuencia práctica para la consulta, y que este capítulo desarrolla en su último apartado, es que el paciente con una neuropatía óptica llega habiendo leído sobre terapia génica en la retina y espera lo mismo para su nervio. Explicar la diferencia sin apagar la esperanza es una tarea clínica concreta, y requiere entender la biología que la produce.

260.1 · Terapia génica: de la LHON a otras dianas

El caso de la neuropatía óptica hereditaria de Leber

Es la diana más avanzada en el nervio óptico y merece exponerse con detalle, incluidos sus resultados inesperados.

El planteamiento. La mutación más frecuente afecta al gen mitocondrial MT-ND4, y la estrategia desarrollada consiste en la administración intravítrea de un vector adenoviral que transporta una copia alotópica del gen, es decir, de expresión nuclear con direccionamiento mitocondrial. La biodistribución del vector se ha caracterizado en primates no humanos.[4]

Los resultados, y el hallazgo que sorprendió al campo. El ensayo de inyección bilateral en pacientes con la mutación m.11778G>A mostró mejoría de la agudeza visual,[5] y los resultados a cinco años están publicados.[6] Pero el hallazgo más discutido fue otro: en los ensayos con inyección unilateral se observó mejoría también en el ojo no tratado, lo que obligó a replantear el diseño —el ojo contralateral no era un control válido— y generó una línea de investigación sobre transferencia intercelular en el sistema visual como posible mecanismo.[7]

Las comparaciones con la historia natural se han empleado para valorar el efecto en ausencia de control válido,[8] y se han identificado predictores del resultado visual final en los pacientes tratados.[9] Las revisiones de los ensayos en esta enfermedad sitúan lo conseguido y lo pendiente.[10]

La lectura honesta del conjunto: hay mejoría demostrada, es parcial, no restaura la visión normal, y el diseño de los ensayos tuvo que corregirse por un efecto no previsto. Es un avance real y no una curación.

La idebenona y el contexto farmacológico

Conviene situarla porque es el tratamiento que muchos pacientes ya reciben. La idebenona, análogo de la coenzima Q10, se emplea en esta enfermedad; se ha evaluado su efecto sobre la función visual objetiva,[11] existen cohortes con resultados en práctica real[12] y las revisiones clínicas la incorporan.[13] Su efecto es modesto y su lugar sigue discutiéndose, lo que conviene decir al paciente que la está tomando.

Las otras dianas

Enfermedades mitocondriales en general, cuya terapia génica está revisada con las dificultades propias del genoma mitocondrial.[14]

Atrofia óptica dominante por mutaciones en OPA1, con estrategias en desarrollo preclínico.

Distrofias retinianas, donde el precedente aprobado marca la vía y donde la evaluación de la salud ocular en las terapias génicas retinianas se está sistematizando.[15]

Las revisiones de terapias génicas y celulares para la enfermedad retiniana y del nervio óptico ofrecen el panorama completo.[16]

Los problemas técnicos que quedan

• La inflamación intraocular asociada al vector, cuya frecuencia y manejo son objeto de estudio y que en modelos experimentales se ha explorado incluso como diana terapéutica.[17]
• La durabilidad del efecto, con datos que empiezan a extenderse a cinco años.[6]
• La ventana terapéutica: cuánto daño axonal es reversible.
• El acceso y el coste, que en la práctica determinan la disponibilidad tanto como la eficacia.

260.2 · Terapia celular y trasplante de células ganglionares

El problema, formulado con precisión

Reponer una célula ganglionar exige mucho más que colocarla en el lugar correcto. La célula trasplantada debe sobrevivir, integrarse en la capa correspondiente, establecer sinapsis con las células bipolares adecuadas, hacer crecer un axón que atraviese la papila, recorra el nervio óptico, decusse correctamente en el quiasma y establezca sinapsis funcionales en el cuerpo geniculado lateral, y hacerlo con una organización retinotópica preservada.

Enunciado así se entiende por qué el campo está donde está, y por qué las comparaciones con la terapia génica retiniana son engañosas.

El estado real

Existe un esfuerzo internacional organizado y con hoja de ruta explícita. El consorcio dedicado a la repoblación de células ganglionares, al trasplante de células madre y a la regeneración del nervio óptico ha publicado su planteamiento,[18] y la hoja de ruta para la repoblación de células ganglionares con fines de restauración visual está desarrollada en detalle.[19]

Lo que esos documentos establecen, y es lo más útil que puede decir este capítulo: se trata de un programa de investigación con etapas identificadas y con obstáculos reconocidos, no de una terapia en fase de traslación clínica inmediata. Las revisiones de terapias génicas y celulares confirman ese encuadre.[16]

Las líneas de trabajo

• Diferenciación de células ganglionares a partir de células madre pluripotentes inducidas, ya conseguida in vitro.
• Trasplante y supervivencia, con tasas de integración todavía muy bajas.
• Crecimiento axonal dirigido, que es el obstáculo mayor.
• Terapia celular de soporte, con células que aportan factores tróficos sin sustituir a las neuronas: es la línea con más probabilidad de aplicación clínica a corto plazo.

260.3 · Neuroprotección y neurorregeneración: estado real

Neuroprotección: qué hay

El objetivo es conservar células ganglionares en riesgo, no reponer las perdidas, y por tanto es aplicable en enfermedades progresivas y no en las agudas ya establecidas.

Lo que dispone de datos en humanos:

Nicotinamida. Un ensayo aleatorizado cruzado mostró mejoría de la función retiniana interna en el glaucoma con suplementación de nicotinamida,[20] y un ensayo en fase 2 evaluó nicotinamida y piruvato para la neuromejora en el glaucoma de ángulo abierto.[21] Son los datos más consistentes del apartado y siguen siendo preliminares: mejoría de parámetros funcionales, no demostración de preservación estructural a largo plazo.

Lo que no ha demostrado eficacia en las neuropatías ópticas: los múltiples antioxidantes, neurotróficos y antiexcitotóxicos ensayados en las últimas décadas, cuya lista es larga y cuyo resultado ha sido uniformemente negativo o no concluyente.

Y una precisión conceptual que evita malentendidos: el control de la presión intraocular en el glaucoma y el control del peso en la hipertensión intracraneal[22] son intervenciones que preservan células ganglionares y por tanto son neuroprotección efectiva, aunque no se denominen así. La neuroprotección que funciona hoy es la eliminación de la causa del daño.

Neurorregeneración: qué hay

Es un campo experimental activo y sin traslación clínica. Los avances en regeneración experimental del nervio óptico están revisados,[23] y se siguen identificando vías moleculares que permiten regeneración axonal en modelos animales, como los estudios sobre mediadores del crecimiento axonal por vías metabólicas concretas.[24]

Lo que se ha conseguido en modelos: regeneración de axones a lo largo de distancias significativas, con llegada de algunos axones a dianas centrales y recuperación de respuestas visuales elementales.

Lo que falta: cantidad de axones regenerados, precisión de la conexión, mielinización funcional y traslación a un nervio humano de longitud mucho mayor.

La rehabilitación de la percepción visual en la ceguera cortical aporta una perspectiva complementaria: parte de la recuperación posible no depende de regenerar tejido sino de reorganizar la función disponible.[25]

260.4 · Estimulación eléctrica y prótesis visuales

Estimulación eléctrica transcorneal

Su fundamento es la estimulación de la retina y del nervio óptico con corriente de baja intensidad, con efecto propuesto sobre la supervivencia neuronal mediado por factores tróficos. Se ha revisado como estrategia terapéutica frente a la neuropatía óptica y retiniana.[26]

La valoración honesta: fundamento experimental razonable, resultados clínicos preliminares y heterogéneos, ausencia de ensayos aleatorizados de tamaño suficiente. No es un tratamiento establecido.

Prótesis visuales

Son la línea con dispositivos ya implantados en humanos y con resultados publicados, y su desarrollo está actualizado en revisiones recientes.[27,28]

Los tipos, por nivel de la vía:

Prótesis retinianas, que estimulan las células ganglionares supervivientes y requieren por tanto un nervio óptico funcional. Son las más desarrolladas y las que no sirven al paciente con neuropatía óptica.

Prótesis del nervio óptico, con estimulación directa del nervio; en fase experimental.

Prótesis corticales, que estimulan la corteza visual y son las únicas aplicables cuando el nervio óptico está destruido. Son también las más complejas y las que menos resolución han conseguido.

Lo que conviene transmitir sobre su rendimiento real: la percepción obtenida consiste en fosfenos organizados que permiten localización de objetos, detección de contornos y orientación espacial elemental. No es visión en el sentido en que el paciente la entiende, y esa diferencia hay que explicarla antes de que se genere la expectativa.

Y un dato que merece figurar: se han estudiado las actitudes de los potenciales receptores frente a estas tecnologías, y su lectura es útil porque muestra que las expectativas de los pacientes exceden con frecuencia lo que los dispositivos ofrecen.[29]

260.5 · Optogenética y sustitución sensorial

Optogenética

El fundamento es elegante y merece explicarse: consiste en introducir mediante terapia génica genes que codifican proteínas fotosensibles —opsinas microbianas o derivadas— en células retinianas supervivientes que no son fotorreceptores, convirtiéndolas en detectoras de luz.

Su estado: la restauración visual mediante optogenética está revisada de forma sistemática,[30] y las opsinas disponibles y sus propiedades para la restauración visual también se han revisado.[31]

La aplicabilidad en neurooftalmología es, sin embargo, limitada por la misma razón de siempre: la optogenética retiniana requiere células ganglionares o bipolares supervivientes y un nervio óptico funcional. En la neuropatía óptica establecida no hay sustrato sobre el que actuar.

Sustitución sensorial

Cambia de estrategia por completo: no restaura la visión sino que transmite información visual por otro canal sensorial —tacto o audición—, aprovechando la plasticidad cortical.

Los dispositivos transforman la imagen captada por una cámara en patrones táctiles —clásicamente en la lengua o en el dorso— o en patrones sonoros. La piel como medio de sustitución sensorial está revisada como concepto.[32]

Su valoración: permiten a algunos usuarios entrenados detectar formas, orientarse y localizar objetos. Requieren entrenamiento prolongado, su adopción es baja y su lugar está en la rehabilitación y no en la restauración. Los modelos integrales de baja visión son el marco en que tienen sentido.[33]

Y conviene decir algo sobre por qué se abandonan: como los dispositivos del capítulo 250, su tasa de abandono es alta, y por las mismas razones —expectativa incorrecta, esfuerzo de aprendizaje y falta de acompañamiento.

260.6 · Cómo se lee un ensayo de terapia avanzada

Las siete preguntas

Este apartado es probablemente el más duradero del capítulo, porque las terapias cambiarán y el método de lectura no.

Primera: ¿cuál es el comparador? En terapia avanzada es el problema central. La comparación con la historia natural es legítima cuando no hay alternativa,[8] pero es mucho más débil que un control aleatorizado, y el uso del ojo contralateral como control puede ser inválido, como demostró la propia experiencia en la neuropatía óptica hereditaria.[5,7]

Segunda: ¿cuál es la variable principal y a quién le importa? Un cambio en el grosor de la capa de fibras nerviosas o en un parámetro electrofisiológico no es un resultado clínico. Las variables que importan son función visual y actividad, medidas con instrumentos validados.[34]

Tercera: ¿cuánto duró el seguimiento? En enfermedades con recuperación espontánea posible, un seguimiento corto puede confundir el efecto del tratamiento con la evolución natural.

Cuarta: ¿cuál era la situación basal? Un tratamiento que actúa sobre células supervivientes solo puede funcionar si quedaban células, y los ensayos seleccionan pacientes en ventanas concretas que después se extrapolan indebidamente.

Quinta: ¿cuántos pacientes y con qué precisión? Las enfermedades de este capítulo son poco frecuentes y los ensayos son pequeños, con intervalos de confianza amplios que las cifras puntuales ocultan.

Sexta: ¿qué se sabe de la seguridad a largo plazo? En terapia génica es una pregunta abierta por definición, y la vigilancia posautorización es parte del conocimiento.[3,15]

Séptima: ¿quién financia y quién analiza? No para descartar, sino para calibrar.

Los dos precedentes que conviene tener presentes

Uno positivo: la terapia génica en la distrofia por RPE65 pasó del laboratorio a la práctica con un ensayo aleatorizado y con seguimiento posterior.[1,2,3] Se puede hacer.

Uno negativo, ya citado en el capítulo 257: el ensayo de descompresión en la neuropatía óptica isquémica, que mostró que un procedimiento con fundamento plausible y series favorables puede resultar ineficaz. Y otros dos de esta obra: la evidencia sólida existe cuando se busca —el ensayo de la neuritis óptica, el de la acetazolamida, el del tocilizumab[35,36]— y la ausencia de ensayo no es una característica inevitable de las enfermedades poco frecuentes, sino una decisión colectiva.

260.7 · Expectativas del paciente y turismo terapéutico

El problema

Es real, está documentado y tiene consecuencias graves. Existen clínicas que ofrecen «terapia celular» directamente al consumidor para enfermedades retinianas y del nervio óptico, con revisiones que las distinguen de los ensayos clínicos legítimos,[37] y el turismo de células madre tiene una literatura crítica propia con recomendaciones basadas en la evidencia[38] y con descripción de sus complicaciones neurológicas.[39]

Las consecuencias descritas: pérdida visual grave por el propio procedimiento, gasto económico considerable, retraso de tratamientos eficaces y pérdida de confianza en el sistema sanitario.

Cómo se aborda en consulta

Existe literatura sobre cómo los especialistas académicos abordan al paciente interesado en terapias no probadas, y sus conclusiones son directamente aplicables.[40]

Los cinco elementos que funcionan:

Primero: preguntar activamente. El paciente no lo menciona por temor a ser juzgado. «¿Ha leído o le han ofrecido algún tratamiento del que quiera que hablemos?» abre la conversación.

Segundo: no descalificar al paciente. Buscar ayuda es legítimo y comprensible.

Tercero: dar criterios y no veredictos. Enseñar a distinguir un ensayo clínico legítimo de una oferta comercial es más útil que prohibir: registro público del ensayo, comité de ética, ausencia de pago por participar, consentimiento detallado, y publicación de resultados. Un tratamiento por el que se paga y que no está registrado no es un ensayo.

Cuarto: explicar la biología. Aquí es donde este capítulo sirve: la razón por la que existe terapia génica para una distrofia retiniana y no para su neuropatía óptica no es falta de interés, es que la célula ganglionar no se sustituye. Los pacientes aceptan mucho mejor una explicación mecanística que una negativa.

Quinto: ofrecer alternativa. Lo que sí hay: rehabilitación con evidencia, seguimiento, participación en registros y en ensayos legítimos cuando existan, y control de los factores modificables.

La formulación que resume la conversación

Y conviene tenerla preparada:

«Hoy no hay tratamiento que devuelva las fibras del nervio óptico que se han perdido, y le explico por qué: esas células no se regeneran y su cable llega hasta el cerebro. Sí hay investigación seria en marcha, y si aparece un ensayo para el que usted sea candidato se lo diré. Lo que sí puedo ofrecerle ahora es esto —rehabilitación, ayudas, seguimiento—, que tiene evidencia y funciona. Y le pido una cosa: antes de pagar por cualquier tratamiento, tráigamelo y lo miramos juntos.»

La última frase es la más importante, porque convierte al clínico en un recurso en lugar de en un obstáculo, y es lo que hace que el paciente vuelva antes de gastar el dinero.

Aplicación clínica

Caso 1. Varón de 24 años con neuropatía óptica hereditaria de Leber por mutación m.11778G>A, tres meses de evolución. Conducta: informar del estado real de la terapia génica —beneficio parcial demostrado, no curación—, valorar la elegibilidad para ensayos, discutir la idebenona con su evidencia modesta, y organizar rehabilitación.[5,6,12]

Caso 2. Mujer de 58 años con atrofia óptica bilateral establecida que ha encontrado una clínica que ofrece células madre intravítreas por un precio elevado. Conducta: preguntar, no descalificar, explicar la biología, dar los criterios para distinguir un ensayo legítimo, y pedirle que consulte antes de pagar.[37,38,40]

Caso 3. Varón de 66 años con glaucoma avanzado que pregunta por la nicotinamida. Conducta: explicar que hay datos preliminares favorables sobre función retiniana interna, que no hay demostración de preservación estructural a largo plazo, y que el control de la presión intraocular sigue siendo la neuroprotección con evidencia.[20,21]

Caso 4. Mujer de 71 años con ceguera bilateral por atrofia óptica que pregunta por las prótesis visuales. Conducta: explicar que las prótesis retinianas requieren nervio óptico funcional y no le sirven; que las corticales existen en fase experimental; y qué percepción producen realmente.[27,28,29]

Controversias y lagunas de evidencia

El efecto contralateral en la terapia génica de la neuropatía óptica hereditaria. Está documentado, obligó a rediseñar los ensayos y su mecanismo sigue investigándose.[5,7]

La magnitud real del beneficio de la terapia génica, valorada en buena medida frente a historia natural y no frente a control aleatorizado.[8,10]

La idebenona. Efecto modesto y lugar terapéutico discutido.[11,12]

La nicotinamida en la neuroprotección. Datos funcionales favorables sin demostración estructural a largo plazo.[20,21]

La estimulación eléctrica transcorneal. Fundamento razonable y ausencia de ensayos concluyentes.[26]

Las variables de resultado en terapia avanzada. No existe consenso sobre qué medida define el éxito, lo que dificulta comparar programas.[15,34]

Puntos clave

• La célula ganglionar no se sustituye: hay que conservarla. Esa es la razón de toda la asimetría del capítulo.
• En la retina hay terapia génica aprobada; en el nervio óptico, no.
• En la neuropatía óptica hereditaria hay mejoría demostrada, parcial y no curativa.
• El ojo contralateral no es un control válido en esta enfermedad.
• La neuroprotección que funciona hoy es eliminar la causa del daño: presión intraocular, peso, isquemia.
• Las prótesis retinianas requieren nervio óptico funcional y no sirven en la neuropatía óptica.
• Lo que las prótesis producen no es visión en el sentido en que el paciente la entiende.
• La optogenética retiniana necesita células supervivientes: no aplica al nervio destruido.
• Un tratamiento por el que se paga y que no está registrado no es un ensayo.
• Preguntar activamente por tratamientos no probados, porque el paciente no lo menciona.
• Explicar la biología funciona mejor que negar: los pacientes aceptan el mecanismo.

Conclusiones

Este capítulo obliga a una honestidad que no siempre se practica en los textos sobre terapias avanzadas. Lo que hay hoy para el nervio óptico es un tratamiento con beneficio parcial en una enfermedad concreta, una neuroprotección que consiste en eliminar la causa, y un conjunto de líneas experimentales con hojas de ruta explícitas y plazos largos. Presentarlo con más entusiasmo del que sostiene la evidencia no ayuda al paciente: le prepara una decepción y, en el peor de los casos, lo empuja hacia una clínica que le cobrará por lo que este capítulo no puede ofrecerle.

Pero la honestidad debe ser simétrica, y hay motivos reales para el optimismo. Existe un tratamiento génico aprobado en la retina, existe mejoría demostrada en una neuropatía óptica hereditaria, existen consorcios internacionales con programas ordenados y existe una comprensión de los obstáculos mucho más precisa que hace veinte años. Nada de eso es una curación, y todo eso es más de lo que había.

La tarea del clínico, entre ambas cosas, es la que el último apartado describe: conocer el estado real, explicarlo con su mecanismo, ofrecer lo que sí funciona y ser el sitio al que el paciente acude antes de pagar por lo que no. Con eso se cierra la Sección XXXVI. La siguiente y última aborda el método —los ensayos que cambiaron la práctica, la inteligencia artificial, la organización asistencial— y las líneas que probablemente modifiquen la neurooftalmología de los próximos años.

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