Capítulo 223. Infecciones emergentes y fenómenos posvacunales

CAPÍTULO 223 Sección XXX Manifestaciones de enfermedades sistémicas e infecciosas

Sinopsis

Este es el capítulo más delicado de la sección, y no por su dificultad clínica sino por la de su comunicación. Cuando un paciente desarrolla una neuritis óptica tres semanas después de una vacunación, la pregunta que hace no es diagnóstica sino causal, y responderla bien exige distinguir tres cosas que se confunden a diario: coincidencia temporal, asociación estadística y causalidad. Se desarrollan aquí las manifestaciones neurooftalmológicas de las infecciones víricas emergentes, las complicaciones descritas tras la COVID-19, los eventos posvacunales con su valoración de causalidad y frecuencia, la metodología de la farmacovigilancia aplicada al caso individual, y cómo se informa al paciente sin alarmar ni minimizar. La tesis es que el rigor metodológico es aquí un deber clínico y no un ejercicio académico, porque de él depende que el paciente decida bien sobre su próxima dosis.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Reconocer las manifestaciones neurooftalmológicas de las principales arbovirosis y de la mpox.
• Identificar las complicaciones neurooftalmológicas descritas tras la COVID-19.
• Distinguir coincidencia temporal, asociación estadística y causalidad ante un evento posvacunal.
• Interpretar críticamente los sistemas de notificación espontánea y sus limitaciones.
• Aplicar los criterios de imputabilidad al caso individual.
• Informar al paciente con precisión, sin alarmar ni minimizar.

Introducción

Este capítulo se escribe partiendo de un hecho que conviene establecer antes de cualquier discusión de detalle: el balance entre beneficio y riesgo de las vacunas empleadas en la práctica está sólidamente establecido y es ampliamente favorable. Los ensayos y los estudios poblacionales que respaldan su uso son de una calidad considerable —desde la vacuna recombinante frente al herpes zóster[1] hasta las evaluaciones de seguridad en cohortes amplias[2] y en poblaciones con enfermedad autoinmune[3]—, y ese marco no se pone en cuestión por la existencia de eventos adversos raros.

Lo que este capítulo aborda es un problema distinto y real: el paciente concreto que consulta con un cuadro neurooftalmológico que ha aparecido después de una vacunación o de una infección, y que necesita una respuesta. Darla mal en cualquiera de los dos sentidos —afirmar una causalidad que no está establecida, o negar la posibilidad sin haberla valorado— daña la confianza del paciente y su capacidad de decidir.

Y hay una razón por la que este capítulo corresponde a esta obra: la neuritis óptica, la parálisis oculomotora y la oclusión vascular retiniana figuran entre los cuadros que más se notifican en este contexto, de modo que la valoración recae con frecuencia sobre el oftalmólogo.

223.1 · Manifestaciones neurooftalmológicas de infecciones víricas emergentes

Las revisiones de conjunto sobre las manifestaciones oculares de las arbovirosis emergentes ofrecen el marco general,[4,5] y cada infección tiene sus rasgos.

Zika

Su afectación ocular más relevante es la congénita, con lesiones maculares y atrofia coriorretiniana en hijos de madres infectadas durante el embarazo, y con atrofia e hipoplasia del nervio óptico asociadas a la microcefalia. La patogenia y las manifestaciones están revisadas.[6] En el adulto predomina la conjuntivitis, con uveítis y afectación del nervio óptico descritas de forma menos frecuente.

Dengue

Su manifestación característica es la maculopatía por dengue, con hemorragias, edema y —en su forma más específica— la maculopatía foveolítica, que aparece típicamente en el nadir de la trombocitopenia. Las revisiones actualizan el conjunto de manifestaciones,[7] y sus complicaciones neurológicas —encefalitis, mielitis, síndrome de Guillain-Barré— están bien caracterizadas.[8]

Para el neurooftalmólogo interesan la neuritis óptica, las neuropatías craneales y la hemorragia subaracnoidea o intracraneal asociada a la trombocitopenia grave.

Virus del Nilo Occidental

Su rasgo ocular distintivo es la coriorretinitis multifocal con distribución lineal, muy característica y descrita con precisión.[9] Su forma neuroinvasiva —meningitis, encefalitis y parálisis flácida— tiene un espectro clínico propio,[10] y en la esfera neurooftalmológica produce neuropatías craneales, nistagmo, oftalmoparesia y neuritis óptica.

Chikungunya

Sus manifestaciones oculares han sido objeto de revisión sistemática,[11] y comprenden uveítis anterior, retinitis y —lo relevante aquí— neuritis óptica y neurorretinitis, que pueden aparecer semanas después de la fase aguda.

Mpox

Sus manifestaciones oculares se han caracterizado durante los brotes recientes, con revisiones específicas de la afectación de la superficie ocular y del conjunto del cuadro.[12,13] Predomina la conjuntivitis y la queratitis, con blefaroconjuntivitis y afectación palpebral; las manifestaciones neurooftalmológicas son excepcionales, y conviene decirlo así para no inflar el cuadro.

223.2 · Complicaciones neurooftalmológicas descritas tras la COVID-19

El lenguaje de este apartado importa, y por eso su título dice «descritas» y no «causadas por». Las revisiones disponibles recogen un espectro amplio de manifestaciones,[14,15,16,17,18,19] y existe una revisión que aborda conjuntamente las secuelas neurooftalmológicas tras la infección y tras la vacunación, ejercicio útil precisamente porque las trata juntas.[20]

Las manifestaciones descritas se agrupan en cuatro:

• Vasculares: oclusión arterial y venosa retiniana, neuropatía óptica isquémica, ictus con repercusión visual, y trombosis de senos venosos. Es el grupo con mayor plausibilidad biológica, por el estado protrombótico e inflamatorio asociado a la infección grave.
• Inflamatorias y desmielinizantes: neuritis óptica, mielitis, enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica y encefalomielitis aguda diseminada.
• De nervios craneales: parálisis del sexto, del tercero y del séptimo par, y variante de Miller Fisher.
• Del procesamiento visual: pérdida visual cortical por lesiones isquémicas y síndrome de encefalopatía posterior reversible.

Y una precisión metodológica que conviene enunciar sin rodeos: la mayor parte de esta literatura son casos y series, publicados en un contexto de infección extraordinariamente prevalente, en el que la coincidencia temporal entre una infección y cualquier cuadro clínico era estadísticamente inevitable. Eso no invalida las descripciones, pero sí impide deducir de ellas una frecuencia o una causalidad.

223.3 · Eventos posvacunales: causalidad, frecuencia y comunicación

Lo que se ha descrito

Se han notificado casos de neuritis óptica y de neuropatía óptica tras la vacunación frente a la COVID-19, recogidos en series y revisiones,[21,22,23,24,25] y existe una revisión sistemática de las complicaciones oculares comunicadas.[26] Se ha analizado además la base de datos de notificación espontánea estadounidense en busca de casos de neuritis óptica.[27]

Y hay dos estudios que ejemplifican cómo debe evaluarse un señal de este tipo, y merece detenerse en ellos porque son el modelo metodológico del capítulo:

• La oclusión vascular retiniana tras la vacunación se ha evaluado en un estudio de valoración de riesgo[28] y en un análisis de registros electrónicos agregados que comparó la incidencia con la esperada,[29] y se ha estudiado la oclusión venosa retiniana en la población general comparando tras la vacunación y tras la infección.[30] Esa comparación es la clave: cuando se contrasta con la infección natural en lugar de con nada, el resultado cambia de significado.

La regla de tres niveles

Este apartado propone distinguir tres afirmaciones que se confunden a diario, y hacerlo explícitamente en la conversación con el paciente:

Primero: coincidencia temporal. «Esto ocurrió después de aquello.» Es un hecho, es lo único que aporta un caso aislado, y no implica nada más. Dado el número de personas vacunadas y la incidencia basal de la neuritis óptica, un número considerable de casos coincidentes es matemáticamente esperable sin que exista ninguna relación causal.

Segundo: asociación estadística. «La incidencia observada supera la esperada.» Requiere comparar con una tasa basal, con métodos como el análisis de observado frente a esperado[31] o las series de casos autocontroladas, cuyo uso en seguridad vacunal ha sido revisado sistemáticamente.[32] Es una afirmación mucho más fuerte que la primera y mucho más débil que la tercera.

Tercero: causalidad. Exige consistencia entre estudios, relación temporal plausible, gradiente de dosis cuando proceda, plausibilidad biológica, especificidad y —cuando existe— reversibilidad o reproducibilidad. Muy pocos de los cuadros neurooftalmológicos notificados alcanzan este nivel, y decirlo es lo honesto.

La frecuencia

Es la parte que más importa al paciente y la que menos se le da. Un evento adverso muy raro sigue siendo muy raro después de haberse descrito en la literatura, y la comparación relevante no es con cero sino con el riesgo del cuadro que la vacuna previene. En el caso de la vacuna frente al zóster, por ejemplo, ese cuadro incluye el herpes zóster oftálmico y la neuralgia postherpética del capítulo 208, con su morbilidad conocida.[1]

Y merece mención un fenómeno bien documentado que se olvida en estas discusiones: la frecuencia de eventos adversos notificados en los grupos placebo de los ensayos de vacunación es sustancial,[33,34] lo que demuestra que una parte de lo que se atribuye a la vacuna ocurriría igualmente sin ella.

223.4 · Metodología de la farmacovigilancia aplicada al caso individual

Este apartado traduce la metodología poblacional a la consulta, que es donde el clínico la necesita.

Lo que los sistemas de notificación pueden y no pueden hacer

Pueden detectar señales, generar hipótesis y alertar sobre eventos raros que los ensayos no tenían potencia para detectar. No pueden establecer frecuencias ni causalidad, y sus limitaciones están bien caracterizadas: son sistemas de notificación voluntaria, sin denominador conocido, con infranotificación importante—cuantificada en revisiones sistemáticas—[35,36] y con notificación sesgada por la atención mediática. Los análisis de estas bases de datos son útiles como generadores de hipótesis y engañosos si se leen como estimaciones de riesgo.[27,37]

La consecuencia práctica es una frase que conviene tener preparada: «se han notificado casos» no significa «la vacuna lo causa», y tampoco significa «no lo causa». Significa que hay una hipótesis en evaluación.

Los criterios de imputabilidad en el caso concreto

Ante un paciente individual, cinco preguntas ordenan el juicio:

1. ¿La secuencia temporal es plausible? Un cuadro que aparece a las 24 horas y otro a los tres meses tienen plausibilidades muy distintas para un mecanismo inmunomediado, cuyo intervalo esperable se sitúa habitualmente entre una y seis semanas.

2. ¿Existe una explicación alternativa? Es la pregunta con más rendimiento y la que más se omite. Una neuritis óptica en una mujer de 30 años tiene una causa mucho más probable que la vacuna que recibió, y buscarla es obligatorio: resonancia, anticuerpos, serologías del capítulo 221.

3. ¿Hay precedentes de un mecanismo semejante? La plausibilidad biológica no demuestra causalidad, pero su ausencia debilita la hipótesis.

4. ¿Existe reexposición? Si el paciente recibió dosis previas sin incidencia, la hipótesis se debilita; si el cuadro reapareció tras una segunda dosis, se refuerza.

5. ¿El cuadro es reversible al retirar el agente? No aplicable a las vacunas, sí a los fármacos del capítulo siguiente.

Y la conclusión honesta en la mayoría de los casos individuales es «no se puede establecer», que es una respuesta legítima y muy distinta de «no tiene relación» y de «lo causó la vacuna».

La obligación de notificar

Notificar es un deber y no una acusación. Los sistemas de farmacovigilancia funcionan porque los clínicos notifican, y la infranotificación es su principal debilidad.[35,36] Notificar un caso no implica afirmar causalidad: implica aportar un dato al sistema que la evaluará. Conviene explicarlo así también al paciente, porque le tranquiliza saber que su caso se registra.

223.5 · Cómo se informa al paciente sin alarmar ni minimizar

Este apartado se defiende como contenido clínico porque la información determina la decisión del paciente sobre su próxima dosis, y esa decisión tiene consecuencias de salud.

Los cinco elementos de una buena explicación

La comunicación de riesgos basada en evidencia ha sido revisada sistemáticamente y ofrece principios aplicables,[38] que traducidos a esta situación son:

Primero: reconocer la pregunta. El paciente quiere saber si la vacuna le ha causado esto. Empezar por otra cosa se percibe como evasión.

Segundo: separar los tres niveles. Explicar la diferencia entre «ocurrió después», «se ha observado más de lo esperado» y «se ha demostrado que lo causa» es comprensible si se hace con un ejemplo, y es lo que permite al paciente entender la respuesta.

Tercero: dar números absolutos y no relativos. «Uno por cada cien mil» informa; «duplica el riesgo» alarma sin informar, porque el paciente no conoce el riesgo de partida.

Cuarto: poner el otro lado de la balanza. El riesgo relevante no es el de la vacuna frente a nada, sino frente a la enfermedad que previene. Los estudios que comparan la incidencia de un evento tras la vacunación y tras la infección son los que permiten hacerlo con datos.[29,30]

Quinto: decir lo que no se sabe. La incertidumbre declarada aumenta la confianza; la certeza fingida la destruye cuando el paciente encuentra información contradictoria.

Lo que no se debe hacer

• Negar la posibilidad sin haberla valorado. «Eso no tiene nada que ver» sin estudio previo es una afirmación que el clínico no puede sostener y que el paciente detecta.
• Afirmar la causalidad para satisfacer al paciente. Es cómodo en la consulta y tiene consecuencias fuera de ella.
• Delegar la respuesta. «Pregúntele a quien se la puso» deja al paciente sin la información que ha venido a buscar.
• Omitir la recomendación sobre dosis futuras, que es la decisión concreta que el paciente tiene pendiente y que debe tomarse conjuntamente con quien indica la vacunación.

El papel del clínico y la confianza

La relación entre el profesional y el paciente influye directamente en la percepción de seguridad de las vacunas,[39] y el comportamiento vacunal de los propios médicos ha sido objeto de revisión sistemática.[40] La consecuencia para el oftalmólogo es que una respuesta bien construida en una consulta de diez minutos tiene efectos que van más allá de este paciente, y una mal construida también.

Y un ejemplo que ilustra cómo tratar estos datos con precisión: se ha descrito un aumento del riesgo de orbitopatía tiroidea tras la vacunación frente a la COVID-19.[41] Mencionarlo es correcto; deducir de ello una recomendación contra la vacunación no lo es, porque el dato no se acompaña de una comparación con el riesgo de la infección ni de una estimación de magnitud absoluta que permita esa conclusión.

Aplicación clínica

Caso 1. Mujer de 32 años con neuritis óptica retrobulbar típica, tres semanas después de una segunda dosis de vacuna. Conducta: el estudio es el de una neuritis óptica y no el de un evento posvacunal: resonancia, anticuerpos anti-acuaporina 4 y anti-MOG, serologías de sífilis y tuberculosis. La secuencia temporal es plausible, pero la explicación alternativa es mucho más probable y hay que buscarla. Se notifica el caso y se explica al paciente en los tres niveles.[21,27]

Caso 2. Varón de 68 años con oclusión de la vena central de la retina diez días después de vacunarse, con hipertensión mal controlada y glaucoma. Conducta: los factores de riesgo clásicos explican el cuadro. Se comunica que los estudios poblacionales que han comparado la incidencia tras la vacunación con la esperada y con la observada tras la infección no sostienen una relación causal,[28,29,30] y se trata la hipertensión, que es la intervención con impacto real.

Caso 3. Mujer de 45 años que consulta preocupada porque ha leído que la vacuna causa neuritis óptica y pregunta si debe recibir la siguiente dosis. Conducta: se separan los tres niveles, se dan cifras absolutas, se pone el riesgo de la enfermedad en la balanza y se remite la decisión concreta a su médico, con un informe que recoja esa valoración.[38,39]

Caso 4. Varón de 29 años recién llegado de zona endémica, con fiebre, trombocitopenia y pérdida visual central bilateral, con lesiones maculares. Conducta: maculopatía por dengue. Se relaciona con el nadir plaquetario y se coordina con medicina interna; el pronóstico visual es variable y conviene informar de la posibilidad de recuperación parcial.[4,7]

Caso 5. Mujer de 54 años con coriorretinitis multifocal de distribución lineal y cuadro febril con confusión. Conducta: el patrón lineal es característico del virus del Nilo Occidental. Se comunica al equipo, porque el hallazgo del fondo de ojo orienta el diagnóstico de una encefalitis en estudio.[9,10]

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es intrínseca al terreno: para eventos de incidencia muy baja, ningún ensayo tiene potencia suficiente, de modo que la evidencia debe construirse con estudios observacionales sujetos a sesgos, y la incertidumbre residual es irreducible.[31,32]

La segunda es la interpretación de las bases de notificación espontánea, cuyos análisis se publican y se citan como si estimaran riesgo cuando solo generan hipótesis.[27,35,37]

La tercera es la ausencia de comparaciones sistemáticas entre riesgo posvacunal y riesgo posinfeccioso para la mayoría de los cuadros neurooftalmológicos; los pocos trabajos que la han hecho son los más informativos del capítulo.[29,30]

La cuarta es la literatura de la COVID-19, generada a gran velocidad y con un sesgo de publicación considerable hacia lo positivo y lo llamativo, lo que obliga a leerla con más prudencia de la habitual.

Y la quinta es la formación en comunicación de riesgos, prácticamente ausente de los programas de formación oftalmológica pese a que estos pacientes acuden a nuestras consultas.[38,40]

Puntos clave

• El balance beneficio-riesgo de las vacunas empleadas en la práctica está establecido y es favorable.
• Tres afirmaciones distintas: coincidencia temporal, asociación estadística y causalidad.
• Un número considerable de casos coincidentes es matemáticamente esperable sin relación causal.
• Los sistemas de notificación espontánea generan hipótesis; no estiman frecuencia ni demuestran causalidad.
• La pregunta con más rendimiento ante un evento posvacunal es si existe explicación alternativa.
• «No se puede establecer» es una conclusión legítima y distinta de «no tiene relación».
• Notificar es un deber y no implica afirmar causalidad.
• Los eventos adversos notificados en los grupos placebo de los ensayos son sustanciales.
• Hay que dar cifras absolutas, no riesgos relativos.
• La comparación relevante es con el riesgo de la enfermedad que la vacuna previene.
• La coriorretinitis multifocal de distribución lineal orienta al virus del Nilo Occidental.
• La maculopatía del dengue aparece típicamente en el nadir de la trombocitopenia.

Conclusiones

Este capítulo ha defendido que el rigor metodológico es aquí una obligación clínica. El paciente que pregunta si la vacuna le ha causado su neuritis óptica no necesita una opinión, necesita que alguien distinga por él tres afirmaciones que la conversación pública mezcla: que algo ocurrió después, que se ha observado más de lo esperado, y que se ha demostrado que lo causa. Esa distinción se explica en dos minutos y es lo más útil que se le puede dar.

El segundo mensaje es que la pregunta más productiva ante un evento posvacunal es la más ordinaria: ¿hay otra explicación? Una neuritis óptica en una mujer joven, una oclusión venosa en un hipertenso mal controlado, una parálisis del sexto par en un diabético tienen causas mucho más probables que la vacuna que precedió al cuadro, y buscarlas no es una forma de descartar la hipótesis: es la única manera de evaluarla.

Y el tercero es sobre las dos formas de fallar, que son simétricas y ambas dañinas. Afirmar una causalidad no establecida para no contrariar al paciente tiene consecuencias fuera de la consulta. Negarla sin haberla valorado destruye la confianza en cuanto el paciente encuentre información contradictoria. Entre ambas está la respuesta que este capítulo propone: reconocer la pregunta, estudiar el caso como se estudiaría cualquier otro, dar los números que se conocen, decir lo que no se sabe y notificar. Es más trabajo que cualquiera de los dos atajos, y es lo que corresponde.

El capítulo siguiente cambia de sujeto pero conserva el método: el embarazo y el puerperio, donde también la información sobre riesgos determina decisiones que el paciente debe tomar.

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