Capítulo 232. Enfermedades desmielinizantes: seguimiento visual

CAPÍTULO 232 Sección XXXI Neurooftalmología de las enfermedades neurológicas

Sinopsis

Este capítulo cierra la sección desde una perspectiva distinta a la del resto de la obra: no trata de cómo la enfermedad afecta al ojo, sino de cómo el ojo ha permitido estudiar la enfermedad. La vía visual anterior es el único tramo del sistema nervioso central donde puede medirse a la vez la estructura —con tomografía de coherencia óptica—, la función —con agudeza de bajo contraste— y la conducción —con potenciales evocados—, y esa triple accesibilidad ha convertido al ojo en el modelo experimental de la desmielinización humana. Se desarrollan aquí ese papel de modelo, las medidas visuales en los ensayos clínicos, el uso longitudinal de la tomografía y de los potenciales evocados, el estado de los ensayos de neuroprotección y remielinización, y el papel del oftalmólogo en la unidad de esclerosis múltiple. La tesis es que el oftalmólogo ha dejado de ser un consultor ocasional en estas enfermedades para convertirse en proveedor de medidas que entran en los criterios diagnósticos y en las variables de los ensayos.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar por qué la vía visual anterior sirve de modelo de estudio de la desmielinización.
• Conocer las medidas visuales empleadas como variables de resultado en los ensayos.
• Interpretar la tomografía de coherencia óptica y los potenciales evocados en el seguimiento longitudinal.
• Situar el estado real de los ensayos de neuroprotección y remielinización.
• Definir el papel del oftalmólogo dentro de una unidad de esclerosis múltiple.

Introducción

La razón por la que este capítulo existe es un cambio de estatus. Durante décadas, el oftalmólogo intervenía en la esclerosis múltiple para diagnosticar y tratar una neuritis óptica y poco más. Hoy sus medidas forman parte de los criterios diagnósticos, de las variables de los ensayos y del seguimiento longitudinal de la neurodegeneración.

La vía visual como modelo para entender el daño cerebral en la esclerosis múltiple está bien argumentada,[1] y la evaluación de la vía visual anterior en la neuritis óptica cuenta con revisiones que integran los aspectos experimentales y clínicos.[2]

Y hay una advertencia de encuadre que conviene hacer: este capítulo trata del seguimiento y no del diagnóstico ni del tratamiento agudo de la neuritis óptica, que corresponden a la sección del nervio óptico y cuyas referencias son las revisiones de conjunto disponibles.[3,4,5,6]

232.1 · El ojo como modelo de estudio de la desmielinización

Por qué funciona como modelo

Cuatro razones, y conviene entenderlas porque explican todo lo demás:

Primera: es sustancia blanca del sistema nervioso central accesible. El nervio óptico es un tracto central mielinizado por oligodendrocitos, no un nervio periférico, de modo que lo que le ocurre es extrapolable a lo que ocurre en el cerebro.

Segunda: permite medir estructura y función en el mismo tejido. La tomografía mide el grosor de la capa de fibras y del complejo ganglionar; la agudeza de bajo contraste mide la función; los potenciales evocados miden la conducción. Ninguna otra región del sistema nervioso permite ese trío.

Tercera: la retina no tiene mielina. Las células ganglionares y sus axones intrarretinianos carecen de vaina, lo que convierte al complejo ganglionar en una medida casi pura de pérdida neuroaxonal, independiente del edema y de la desmielinización. Es una propiedad metodológicamente valiosa y poco comprendida fuera del campo.

Cuarta: hay un ojo control. En la neuritis unilateral, el ojo contralateral proporciona una referencia interna, aunque —como se verá— tampoco esté indemne.

Lo que ha enseñado el modelo

Los modelos experimentales de neuritis óptica y de encefalomielitis autoinmune han permitido estudiar la disfunción visual y sus mecanismos,[7] y en el ser humano el modelo ha demostrado dos fenómenos de alcance general:

La degeneración axonal transináptica, documentada en la vía visual de estos pacientes,[8] que explica cómo una lesión en un punto de la vía produce daño a distancia en las neuronas conectadas.

La disociación entre inflamación y neurodegeneración, porque el adelgazamiento del complejo ganglionar progresa también en ausencia de brotes, lo que apoya un componente degenerativo continuo. Se ha demostrado que la atrofia retiniana es más rápida y con patrón específico en las formas progresivas.[9]

232.2 · Medidas visuales en los ensayos clínicos

Las tres medidas que se emplean y lo que aporta cada una:

Agudeza de bajo contraste

Es la medida funcional de referencia, y su validez como variable de resultado en la esclerosis múltiple está establecida.[10] Su valor está en que detecta déficit donde la agudeza convencional es normal, y en que se correlaciona con la calidad de vida y con la discapacidad global.

Se ha demostrado además que su versión binocular, junto a pruebas cognitivas, mejora la capacidad discriminativa de las escalas funcionales compuestas,[11] lo que ha llevado a incorporarla a esas escalas.

Su ventaja práctica es que no requiere aparato: unas cartas de bajo contraste y una iluminación estandarizada.

Tomografía de coherencia óptica

Aporta la medida estructural, y se desarrolla en el apartado siguiente.

Potenciales evocados visuales

Aportan la medida de conducción, y son la única que informa directamente sobre mielinización: la latencia se alarga con la desmielinización y se acorta con la remielinización. Esa propiedad es la que los ha convertido en el biomarcador de elección de los ensayos de remielinización, y su validación como biomarcador cuantitativo preclínico de eficacia remielinizante está publicada.[12]

Qué predice el resultado visual

Para diseñar un ensayo y para informar a un paciente hace falta saber qué determina la recuperación. Los predictores clínicos en la neuritis óptica aguda se han analizado a partir de datos de ensayo clínico,[13] y los que conviene retener son:

• La agudeza visual en la presentación es el predictor más potente del resultado a los seis meses, y su valor debe registrarse con precisión desde la primera visita.
• La edad y la duración de los síntomas antes de la consulta contribuyen.
• El diagnóstico de base modifica el pronóstico: la neuritis de la esclerosis múltiple recupera mejor que la de la neuromielitis óptica, y la asociada a anti-MOG recupera bien pese a una pérdida estructural con frecuencia mayor.

La consecuencia práctica para la consulta es que se puede dar un pronóstico razonado desde el primer día, y que la recuperación de la agudeza es la norma en la neuritis típica —dato que tranquiliza a un paciente joven que acaba de perder visión y que rara vez se le dice con la claridad suficiente.

Y una consideración metodológica

La calidad del dato importa tanto como el dato. Existen criterios de control de calidad y de comunicación de resultados de tomografía en investigación, con extensiones que incorporan el análisis automatizado,[14] y su cumplimiento es lo que hace comparables los estudios. Para el oftalmólogo que colabora en investigación, conocer esos criterios es tan importante como manejar el aparato.

232.3 · OCT y PEV en el seguimiento longitudinal

Lo que mide la tomografía

Dos capas concentran la información:

• La capa de fibras nerviosas peripapilar, que se adelgaza tras la neuritis y de forma progresiva con la enfermedad.
• El complejo de células ganglionares y capa plexiforme interna macular, que es la medida más reproducible y la que mejor refleja la pérdida neuroaxonal, sin el artefacto del edema agudo.

La revisión sistemática con metaanálisis de la segmentación de capas retinianas en la esclerosis múltiple es la referencia del campo,[15] y existen estudios longitudinales que documentan el cambio a lo largo del tiempo.[16,17,18]

El patrón temporal tras una neuritis óptica conviene conocerlo porque determina cuándo medir:

• Fase aguda: engrosamiento de la capa de fibras por edema, que enmascara la pérdida.
• Semanas 1-3: el edema cede.
• Meses 1-3: caída rápida del complejo ganglionar, que es donde se produce la mayor parte de la pérdida.
• A partir de 6 meses: estabilización, con adelgazamiento lento continuado.

La consecuencia práctica es que la medida basal útil no es la del episodio agudo —está falseada por el edema— y que el complejo ganglionar macular se altera antes y de forma más fiable que la capa de fibras peripapilar.

La diferencia interocular

Es una aportación metodológica elegante y de aplicación inmediata: la comparación entre ambos ojos del mismo paciente detecta una neuritis óptica previa —incluso subclínica— con más sensibilidad que el valor absoluto, y su papel en el diagnóstico y en la progresión de la atrofia se ha estudiado.[19]

Su límite es que el ojo contralateral no está indemne, y por eso el valor absoluto sigue haciendo falta.

El edema macular microquístico

Es un hallazgo que conviene reconocer para no confundirlo. Consiste en microquistes de la capa nuclear interna que aparecen en un subgrupo de pacientes, se asociaron inicialmente a mayor gravedad de la enfermedad[20] y se han descrito también tras la neuritis óptica con independencia del diagnóstico de base.[21]

Lo que hay que evitar es tratarlo como un edema macular inflamatorio: no responde a antiinflamatorios y no indica actividad inflamatoria retiniana.

Los potenciales evocados

Aportan lo que la tomografía no puede: información sobre la mielinización. La latencia refleja desmielinización y remielinización; la amplitud, pérdida axonal.

Y ambas técnicas se han incorporado al marco diagnóstico: se ha analizado específicamente el uso de la tomografía y de los potenciales evocados en los criterios diagnósticos actualizados.[22]

Las diferencias entre enfermedades

Es un punto de interés creciente: el patrón de daño retiniano difiere entre la esclerosis múltiple, la enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica y la enfermedad asociada a anticuerpos anti-MOG. En esta última se han caracterizado los cambios retinianos longitudinales,[23] con la observación de que la pérdida por episodio tiende a ser mayor pese a una recuperación funcional con frecuencia mejor.

La consecuencia práctica es que la tomografía aporta información diferencial y no solo cuantitativa, y que su interpretación exige conocer el diagnóstico de base.

232.4 · Neuroprotección y remielinización: estado de los ensayos

Este apartado exige la misma precisión que el capítulo 228, porque es un terreno con mucha expectativa y resultados desiguales.

El diseño y su lógica

La neuritis óptica es el modelo ideal para ensayar neuroprotección y remielinización por tres razones: es un evento agudo, datable y unilateral; el daño se mide con precisión; y el desenlace ocurre en meses y no en años. Las revisiones sobre inmunomodulación y neuroprotección en la neuritis óptica desarrollan ese razonamiento.[24,25]

Lo que se ha ensayado

Neuroprotección. Se han evaluado agentes con la hipótesis de reducir la pérdida axonal secundaria, midiendo el desenlace con el grosor de la capa de fibras a los seis meses. Los resultados han sido modestos y sin traslación a la práctica.

Remielinización. Es el campo más activo. Un ensayo aleatorizado y controlado evaluó un fármaco remielinizante en la esclerosis múltiple utilizando la latencia de los potenciales evocados visuales como variable principal, con resultado positivo sobre esa variable,[26] y se ha validado el uso de los potenciales evocados como biomarcador cuantitativo de eficacia remielinizante.[12] Una revisión sistemática de los ensayos de intervenciones promotoras de remielinización ofrece el balance actual.[27]

La lectura honesta

Tres conclusiones que conviene mantener juntas:

Primera: el modelo funciona. Se ha demostrado que puede medirse remielinización en el ser humano con una variable objetiva y en un plazo razonable, lo que constituye un logro metodológico real.

Segunda: la traslación clínica no ha llegado. Ninguna terapia remielinizante está aprobada, y la mejoría de una latencia no equivale a beneficio funcional demostrado.

Tercera: lo que sí ha cambiado el pronóstico es el tratamiento inmunomodulador precoz y de alta eficacia, cuya defensa está argumentada,[28] y cuyo efecto sobre la atrofia retiniana se ha documentado.[29] Se han evaluado además nuevas familias terapéuticas en ensayos de fase 3,[30] y en la neuromielitis óptica existen ensayos aleatorizados de terapias dirigidas[31] y datos sobre el tratamiento de los ataques en la enfermedad asociada a anti-MOG.[32]

El mensaje al paciente, cuando pregunta por la remielinización, debe recoger las tres: que el campo avanza, que existe una forma de medirla, y que hoy no hay un tratamiento remielinizante disponible.

232.5 · Papel del oftalmólogo en la unidad de esclerosis múltiple

Este apartado define una función que se está consolidando y que conviene describir con precisión.

Lo que aporta el oftalmólogo

Cuatro cosas, y ninguna la aporta otro profesional:

1. El diagnóstico y el manejo de la neuritis óptica, con el diferencial completo del capítulo 221 —sífilis y tuberculosis antes del corticoide— y con la clasificación actual del cuadro.[5,6]

2. Una medida que entra en los criterios diagnósticos. La incorporación del nervio óptico como topografía en los criterios ha sido evaluada en estudios longitudinales prospectivos multicéntricos,[33] y las revisiones de los criterios actualizados lo recogen,[34,35,36] con análisis específico del papel de la tomografía y de los potenciales evocados.[22] Eso significa que una tomografía bien hecha puede contribuir a establecer un diagnóstico, lo que es una responsabilidad nueva.

3. El seguimiento longitudinal de la neurodegeneración, con las cautelas metodológicas del apartado 232.3.

4. El manejo de las secuelas visuales, que es lo que más importa al paciente y lo que menos se atiende: sensibilidad al contraste reducida, fatiga visual, diplopía por oftalmoparesia internuclear, oscilopsia por nistagmo, fenómeno de Uhthoff.

Cómo organizar la colaboración

Cuatro recomendaciones prácticas:

• Protocolo común de adquisición: mismo aparato, mismo protocolo, misma estrategia de seguimiento, con los criterios de calidad ya mencionados.[14] Una serie de tomografías hechas con aparatos distintos no es una serie.
• Registro estructurado: agudeza convencional y de bajo contraste, visión de colores, campo, tomografía y —cuando proceda— potenciales evocados, con las mismas variables en cada visita.
• Vía de acceso rápido para la sospecha de brote con síntoma visual.
• Participación en la sesión clínica de la unidad, que es donde el dato oftalmológico se convierte en decisión.

Las secuelas visuales y su manejo

Merece detallarse porque es el apartado con efecto inmediato sobre el paciente y el que menos figura en la literatura de este campo:

• Sensibilidad al contraste reducida con agudeza normal: se explica al paciente, se optimiza la iluminación y el contraste en el trabajo, y se advierte sobre la conducción nocturna.
• Fenómeno de Uhthoff —empeoramiento visual transitorio con el calor, la fiebre o el ejercicio—, que no es un brote y no requiere tratamiento: explicarlo evita consultas urgentes repetidas y una ansiedad considerable.
• Diplopía por oftalmoparesia internuclear, con prismas cuando la desviación es estable y oclusión temporal cuando no lo es ⇄ Estrabismo.
• Oscilopsia por nistagmo, con las opciones farmacológicas expuestas en la Sección XXI.
• Fatiga visual en la lectura sostenida, que se maneja con pausas regladas, aumento de tamaño y contraste, y con la corrección óptica ajustada a la distancia real de trabajo.

Y una advertencia de interpretación: en un paciente con esclerosis múltiple, cualquier síntoma visual nuevo tiende a atribuirse a un brote. Antes de esa conclusión hay que descartar lo ordinario —un cambio refractivo, un ojo seco, una catarata incipiente— y el fenómeno de Uhthoff, que es la causa más frecuente de empeoramiento transitorio.

Y dos asuntos que el paciente plantea y que nos corresponden

El embarazo y la lactancia, con las consideraciones del capítulo 224 y con revisiones específicas sobre planificación familiar en estas pacientes,[37,38] donde el oftalmólogo debe conocer que desaconsejar la lactancia sin base es un daño evitable.

La resonancia y su periodicidad, con recomendaciones de consenso sobre el uso de la imagen en estos pacientes[39] que conviene conocer para no duplicar peticiones ni contradecir al neurólogo.

Y una recomendación transversal: el tratamiento de la neuritis óptica atípica —la que no encaja, la bilateral, la que no recupera— exige el mismo diferencial infeccioso e inflamatorio de toda esta sección.[40]

Aplicación clínica

Caso 1. Mujer de 29 años con primer episodio de neuritis óptica derecha, en el que se solicita tomografía basal. Conducta: la tomografía del episodio agudo no sirve como basal por el edema. Se documenta el ojo contralateral como referencia y se programa la medida a los tres y a los seis meses, que es cuando el complejo ganglionar refleja la pérdida real.[15,16]

Caso 2. Varón de 44 años con esclerosis múltiple estable y agudeza visual 1,0 en ambos ojos, que refiere «no ver bien» y dificultad para conducir de noche. Conducta: se mide agudeza de bajo contraste, marcadamente reducida. El déficit es real y la agudeza convencional no lo detectaba.[10,11]

Caso 3. Mujer de 36 años con antecedente de neuritis óptica izquierda, en la que se detectan microquistes en la capa nuclear interna. Conducta: edema macular microquístico, no edema inflamatorio. No se trata con antiinflamatorios; se documenta y se comunica al neurólogo.[20,21]

Caso 4. Varón de 31 años que pregunta si puede acceder a un tratamiento que «regenere la mielina». Conducta: se explican las tres cosas juntas —que el campo avanza, que existe una forma objetiva de medir la remielinización mediante potenciales evocados, y que hoy no hay tratamiento remielinizante aprobado— y se remite la decisión terapéutica a su neurólogo.[12,26,27]

Caso 5. Mujer de 25 años con un primer episodio desmielinizante y neuritis óptica, cuya tomografía muestra una diferencia interocular significativa del complejo ganglionar. Conducta: el dato aporta evidencia de daño de la vía visual y puede contribuir a la valoración diagnóstica según los criterios actuales; se comunica con esa formulación precisa.[19,22,33,34]

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es la incorporación del nervio óptico a los criterios diagnósticos, respaldada por estudios prospectivos[33] pero con la cuestión abierta de qué técnica —imagen, tomografía o potenciales evocados— y qué umbral deben emplearse.[22,34]

La segunda es la comparabilidad entre aparatos y protocolos de tomografía, que sigue limitando el uso de estas medidas fuera de los estudios controlados pese a los criterios de calidad disponibles.[14,15]

La tercera es la traslación de los ensayos de remielinización, con resultado positivo sobre variables electrofisiológicas y sin beneficio clínico demostrado.[12,26,27]

La cuarta es el significado del edema macular microquístico, cuya asociación con la gravedad se describió inicialmente y se ha matizado después.[20,21]

Y la quinta es la falta de protocolos asistenciales que definan qué medidas oftalmológicas deben obtenerse y con qué periodicidad en el seguimiento ordinario de estos pacientes, más allá del contexto de investigación.

Puntos clave

• La vía visual anterior permite medir estructura, función y conducción en el mismo tejido.
• La retina no tiene mielina: el complejo ganglionar es una medida casi pura de pérdida neuroaxonal.
• La tomografía del episodio agudo no sirve como basal, porque el edema enmascara la pérdida.
• El complejo ganglionar macular se altera antes y de forma más fiable que la capa de fibras peripapilar.
• La mayor parte de la pérdida ocurre en los tres primeros meses tras la neuritis.
• La diferencia interocular detecta neuritis previas, incluso subclínicas.
• La agudeza de bajo contraste detecta déficit donde la convencional es normal y no requiere aparato.
• Los potenciales evocados son la única medida que informa sobre mielinización.
• El edema macular microquístico no es inflamatorio y no se trata con antiinflamatorios.
• Ninguna terapia remielinizante está aprobada, aunque exista forma de medir la remielinización.
• La atrofia retiniana progresa más rápido en las formas progresivas.
• Una serie de tomografías hechas con aparatos distintos no es una serie.

Conclusiones

Este capítulo ha descrito un cambio de papel. El oftalmólogo ha pasado de ser un consultor que diagnosticaba una neuritis óptica a ser el proveedor de medidas que entran en los criterios diagnósticos de la enfermedad y en las variables principales de sus ensayos. Ese ascenso de estatus trae consigo una exigencia metodológica que conviene asumir: una tomografía que va a contribuir a un diagnóstico o a documentar una progresión tiene que hacerse con el rigor de una medida de investigación, con el mismo aparato, el mismo protocolo y los mismos criterios de calidad.

El segundo mensaje es sobre lo que el modelo ha demostrado y lo que todavía no. Ha demostrado que la remielinización puede medirse en el ser humano con una variable objetiva y en meses, lo que es un logro metodológico de primer orden. No ha demostrado todavía que exista un tratamiento remielinizante con beneficio clínico. Mantener ambas afirmaciones a la vez es lo que permite dar al paciente una respuesta que sea a la vez esperanzadora y verdadera.

Y el tercero es sobre lo que más importa al paciente y menos se atiende. Entre tanta medida de investigación, el enfermo que acude a la consulta se queja de que no ve bien de noche, de que se le cansa la vista al leer, de que ve doble al mirar de lado y de que todo empeora cuando tiene fiebre o hace ejercicio. Ninguno de esos síntomas se resuelve con una tomografía, y todos tienen manejo. Medir la agudeza de bajo contraste, corregir la refracción, prescribir un prisma y explicar el fenómeno de Uhthoff es la parte del trabajo que no genera publicaciones y que el paciente agradece más.

Con este capítulo se cierra la Sección XXXI. La siguiente aborda las urgencias neurooftalmológicas.

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