Capítulo 77. Anomalías papilares como marcador de malformación del sistema nervioso

CAPÍTULO 077 Sección X Anomalías congénitas del nervio óptico

Sinopsis

La papila y el encéfalo comparten origen embriológico y ventana temporal de desarrollo, de modo que una malformación papilar es, con frecuencia, la manifestación visible de un proceso que ha afectado también a estructuras que no se ven. Este capítulo cierra la Sección X convirtiendo esa idea en un protocolo: revisa la correlación entre anomalía papilar y anomalía cerebral, desarrolla el síndrome papilorrenal —el ejemplo más instructivo de anomalía papilar como marcador de enfermedad extraneurológica—, recorre los síndromes malformativos en los que la papila participa, y propone un protocolo de estudio por imagen, endocrinología y genética con su correspondiente consejo y seguimiento multidisciplinar. Su tesis es que el oftalmólogo que reconoce estas anomalías ocupa, sin buscarlo, una posición diagnóstica privilegiada.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar la correlación embriológica entre anomalía papilar y malformación cerebral.
• Reconocer el síndrome papilorrenal y su base genética.
• Identificar las anomalías papilares propias de los principales síndromes malformativos.
• Aplicar un protocolo de estudio por imagen, endocrinología y genética.
• Orientar el consejo genético y el seguimiento multidisciplinar.

Introducción

Los seis capítulos anteriores han descrito las anomalías congénitas del nervio óptico una por una. Este las mira desde arriba y responde a la pregunta que todas comparten: ¿de qué es señal esta papila?

La razón de que la pregunta tenga sentido es embriológica. El nervio óptico es una evaginación del diencéfalo, no un nervio periférico: su desarrollo transcurre entre la cuarta y la octava semanas de gestación, en el mismo periodo y en el mismo territorio en que se forman el prosencéfalo, la línea media craneofacial, la hipófisis y las estructuras derivadas de la cresta neural. Una alteración de ese proceso —genética, vascular o ambiental— rara vez respeta una sola estructura, y por eso las anomalías papilares se acompañan con tanta frecuencia de anomalías cerebrales, hipofisarias, craneofaciales, renales y cardiacas.[1,2,3]

La consecuencia práctica es la que ordena este capítulo: el hallazgo papilar tiene valor de cribado para procesos que se manifestarán más tarde y que son, a diferencia de la anomalía ocular, tratables. Un hipopituitarismo, una nefropatía, una vasculopatía intracraneal progresiva. Ese es el argumento que justifica el protocolo del apartado 77.4.

77.1 Correlación entre anomalía papilar y anomalía cerebral

El principio general. Cuanto más precoz es el momento del desarrollo afectado, más estructuras se alteran y más grave es el conjunto. De ahí se deriva una jerarquía útil:

• Anomalías de la inducción del campo ocular y de la línea media anterior —holoprosencefalia, displasia septo-óptica—: se acompañan de hipoplasia del nervio óptico y de anomalías hipofisarias y de línea media.[4,5]
• Anomalías del cierre de la fisura embrionaria —coloboma—: se asocian a síndromes con afectación multiorgánica —CHARGE, papilorrenal, Aicardi— y a alteraciones de otras estructuras que se cierran en el mismo periodo.[6,7]
• Anomalías del desarrollo mesodérmico peripapilar —anomalía de morning glory—: se asocian a defectos de la línea media craneofacial y a malformaciones vasculares intracraneales.[8,9,10]
• Anomalías tardías de la maduración —drusas, fibras de mielina, variantes de inserción—: son en general aisladas y sin implicación sistémica.

Los datos que aumentan la probabilidad de anomalía cerebral asociada, ante cualquier anomalía papilar:

1. Bilateralidad.
2. Nistagmo de comienzo precoz, que indica déficit visual grave desde los primeros meses.
3. Microftalmía o anomalías del segmento anterior asociadas.
4. Rasgos dismórficos craneofaciales, hipertelorismo, labio o paladar hendido.
5. Retraso del desarrollo psicomotor o crisis convulsivas.
6. Anomalías extraoculares conocidas: cardiacas, renales, auditivas.
7. Consanguinidad o antecedentes familiares.

Los hallazgos cerebrales que se buscan en la resonancia: hipoplasia de las vías ópticas, ausencia o displasia del septo pelúcido, anomalías del cuerpo calloso, neurohipófisis ectópica, anomalías de migración cortical —esquisencefalia, polimicrogiria, heterotopias—, encefalocele basal, y malformaciones vasculares.[11,12]

El valor pronóstico de estos hallazgos. Es distinto para cada uno y conviene no mezclarlos: las anomalías de migración cortical predicen mal desarrollo neurológico; la neurohipófisis ectópica predice déficit hormonal; la ausencia aislada del septo pelúcido no predice nada.[4,12]

Qué anomalía señala qué: un mapa de correspondencias

Para tenerlo junto y poder consultarlo:

Anomalía papilar	Señala sobre todo
Hipoplasia del nervio óptico	Hipopituitarismo, anomalías de línea media, disfunción hipotalámica
Anomalía de morning glory	Encefalocele basal, vasculopatía moyamoya, PHACE
Coloboma papilar	CHARGE, síndrome papilorrenal, Aicardi, espectro MAC
Excavación con emergencia vascular periférica	Síndrome papilorrenal (PAX2)
Lagunas coriorretinianas peripapilares	Síndrome de Aicardi
Displasia papilar con microftalmía y catarata	Distroglucanopatías, Walker-Warburg
Foseta, disco inclinado, drusas, fibras de mielina	Habitualmente nada

La última fila importa tanto como las anteriores. Buena parte del valor de este capítulo consiste en saber cuándo no hay que estudiar, porque el estudio indiscriminado de toda anomalía papilar genera resonancias con sedación en niños pequeños, hallazgos incidentales y ansiedad familiar sin contrapartida.[2,13]

77.2 Síndrome papilorrenal y su base genética

Se desarrolla aquí por ser el ejemplo más didáctico de todo el capítulo: una anomalía papilar sutil que señala una enfermedad grave, silente y de manejo completamente extraocular.

La anomalía papilar. Es característica y se reconoce si se busca: un disco de tamaño normal o grande con excavación amplia y, sobre todo, vasos retinianos que emergen de la periferia del disco en lugar de hacerlo del centro, con ausencia o marcada reducción de los vasos centrales. Se ha descrito con los nombres de «displasia papilar», «coloboma papilar» y «anomalía de morning glory» en la literatura antigua, lo que ha contribuido a su infradiagnóstico.[14,15]

La base genética. Variantes de PAX2, gen del desarrollo renal y ocular, con herencia autosómica dominante. Una parte de los casos son de novo.[16,17]

La afectación renal. Hipoplasia o displasia renal, reflujo vesicoureteral, y riesgo de insuficiencia renal progresiva que puede requerir diálisis o trasplante. Es la razón por la que el diagnóstico ocular importa: la nefropatía es silente durante años y su detección precoz cambia el manejo.

La expresividad es extraordinariamente variable, incluso dentro de una misma familia. Se han descrito fenotipos discordantes en gemelos monocigóticos con la misma variante,[18] y familias en las que un progenitor con función renal normal transmite la enfermedad a un hijo con insuficiencia renal.[19] Esa variabilidad tiene dos consecuencias directas: la ausencia de antecedentes familiares no descarta el diagnóstico, y el estudio familiar debe ofrecerse aunque los padres estén asintomáticos.

Las complicaciones oculares incluyen defectos campimétricos, y se han descrito casos de retinosquisis que requieren vitrectomía.[20]

La conducta, que cabe en una frase: ante cualquier anomalía papilar excavada o con emergencia vascular anómala, se pide creatinina y ecografía renal. Cuesta una analítica y una ecografía, y su rendimiento potencial es muy alto.

77.3 Anomalías papilares en síndromes malformativos

Síndrome CHARGE. Coloboma, cardiopatía, atresia de coanas, retraso del crecimiento, anomalías genitourinarias y auditivas. Se debe a variantes de CHD7 en la mayoría de los casos. El coloboma —incluido el papilar— es uno de sus criterios mayores, y su presencia en un recién nacido obliga a valorar los demás. La variabilidad fenotípica es amplia y ha llevado a proponer una ampliación de los criterios diagnósticos clásicos,[21,22] y los estudios genéticos recientes muestran que una parte de los casos clínicamente compatibles no tiene variantes de CHD7.[23]

Síndrome de Aicardi. Agenesia del cuerpo calloso, espasmos infantiles y lagunas coriorretinianas, que son su marcador ocular más específico: áreas redondeadas, bien delimitadas, de adelgazamiento coriorretiniano, con frecuencia peripapilares. Afecta prácticamente solo a niñas —se atribuye a una mutación ligada al X letal en varones—, y el hallazgo ocular puede ser la clave diagnóstica.[24,25,26] Puede acompañarse de coloboma papilar.

Displasia septo-óptica y sus variantes. Tratada en el capítulo 71. Su delimitación nosológica sigue discutiéndose y se ha propuesto reordenarla en función de los mecanismos de desarrollo.[4,5,27,28,29]

Síndrome PHACE. Malformaciones de fosa posterior, hemangioma facial segmentario, anomalías arteriales, coartación aórtica y anomalías oculares, incluidas las papilares. Sus criterios de consenso están publicados.[30]

Síndrome de Walker-Warburg y distroglucanopatías. Lissencefalia tipo II, malformación cerebelosa y anomalías oculares graves —microftalmía, catarata, displasia retiniana y del nervio óptico—, que pueden identificarse incluso en la ecografía prenatal.[31,32]

Neurofibromatosis tipo 1. No produce anomalía papilar congénita, pero es el síndrome que más veces obliga a estudiar una papila anómala en el niño, por el glioma de la vía óptica.[33]

Espectro microftalmía-anoftalmía-coloboma. Ya tratado en el capítulo 72; su heterogeneidad genética es amplia y su rendimiento diagnóstico depende mucho de la estrategia de secuenciación empleada.[6,7,34]

La ventana temporal, en concreto

Ayuda a razonar qué se asocia con qué, y por eso conviene tenerla presente:

• Semanas 3-4: inducción del campo ocular y evaginación de las vesículas ópticas. Su alteración produce anoftalmía, microftalmía grave y holoprosencefalia.
• Semanas 4-5: invaginación de la vesícula y formación de la fisura embrionaria. Aquí se determina el territorio del futuro coloboma.
• Semanas 5-7: cierre de la fisura, de abajo arriba y de centro a periferia. Su fallo produce el coloboma, y su coincidencia temporal con el cierre del paladar, del tabique cardiaco y del aparato urinario explica las asociaciones del síndrome CHARGE y del papilorrenal.[6,14]
• Semanas 6-8: desarrollo de la línea media anterior, de la hipófisis y del septo pelúcido. Su alteración produce la displasia septo-óptica.[4,5]
• Semanas 8-15: crecimiento axonal, formación de la lámina cribosa y desarrollo del tejido mesodérmico peripapilar. Aquí se generan la hipoplasia, la anomalía de morning glory y las anomalías vasculares.[8,10]
• Después del nacimiento: mielinización, que continúa hasta pasado el primer año y cuya alteración produce las fibras de mielina del capítulo anterior.

Leída al revés, esta cronología permite estimar cuándo ocurrió el fallo a partir de la anomalía observada, y por tanto qué otras estructuras estaban formándose en ese momento. Es el razonamiento que sustenta todo el protocolo del apartado siguiente.

77.4 Protocolo de estudio: imagen, endocrinología, genética

Se propone un protocolo escalonado, que se aplica a toda anomalía papilar congénita bilateral o asociada a cualquiera de los siete datos del apartado 77.1.

Nivel 1 · Siempre, en la primera visita:

• Exploración oftalmológica completa de ambos ojos, con dilatación y refracción bajo cicloplejía.
• Documentación con retinografía y, si es factible, tomografía de coherencia óptica.
• Exploración física general dirigida: rasgos dismórficos, hemangiomas cutáneos, manchas café con leche, soplo cardiaco, perímetro craneal.
• Anamnesis familiar de tres generaciones, con atención a enfermedad renal, sordera, anomalías oculares y abortos.

Nivel 2 · Según el hallazgo:

Anomalía	Estudio obligado
Hipoplasia del nervio óptico	Endocrinología urgente y resonancia[12,35]
Anomalía de morning glory	Resonancia con angiografía[8,9]
Coloboma papilar	Creatinina y ecografía renal; valoración sistémica[14]
Anomalía papilar excavada no clasificable	Creatinina, ecografía renal y resonancia
Coloboma con rasgos sindrómicos	Valoración cardiológica, auditiva y genética[21]
Lagunas coriorretinianas	Resonancia y electroencefalograma[26]
Anomalía papilar con hemangioma facial	Protocolo PHACE completo[30]

Nivel 3 · Estudio genético. Se ofrece ante anomalía bilateral, sindrómica, familiar o con afectación extraocular. La estrategia —panel dirigido frente a exoma— depende del fenotipo, y los estudios comparativos de estrategias diagnósticas en malformaciones oculares congénitas muestran rendimientos distintos según la selección previa.[7,34] La interpretación sigue las reglas del capítulo 63: cinco categorías de variante y la advertencia de que una variante de significado incierto no es un diagnóstico.[36]

Qué escribir en la petición. Con el mismo criterio de petición dirigida de toda la obra: qué anomalía se ha visto, qué se busca y por qué. Una petición que dice «anomalía papilar congénita: descartar anomalía de línea media y neurohipófisis ectópica» produce un estudio útil; una que dice «valorar» produce una resonancia informada como normal.[37,38]

Cuándo repetir el estudio. Tres situaciones lo justifican, y conviene anotarlas en la historia para que el siguiente clínico las conozca:

1. Aparición de un signo nuevo —crisis, retraso, alteración del crecimiento, hipertensión, proteinuria— que amplíe el fenotipo.
2. Progresión del déficit visual, que por definición no corresponde a la anomalía congénita y obliga a buscar una causa añadida.
3. Avance tecnológico o de conocimiento: un estudio genético negativo hace ocho años puede resolverse hoy con un panel ampliado o con exoma, y los estudios comparativos de estrategias diagnósticas en malformaciones oculares muestran diferencias notables de rendimiento entre ellas.[7,34] Reofrecer el estudio genético a los pacientes con diagnóstico pendiente es una práctica razonable y poco extendida.

77.5 Consejo genético y seguimiento multidisciplinar

El consejo genético. Tres principios prácticos:

1. Se formula después del estudio, no antes. El riesgo de recurrencia depende del hallazgo y varía entre el 50 % de una variante dominante y el riesgo poblacional de un caso esporádico sin causa identificada.[36]
2. La ausencia de antecedentes familiares no descarta herencia dominante, por la expresividad variable y por las variantes de novo. El caso del síndrome papilorrenal lo ilustra bien: hay portadores asintomáticos con función renal normal.[16,18,19]
3. El estudio de los familiares de primer grado se ofrece cuando se identifica una causa genética, y en el síndrome papilorrenal incluye exploración del fondo de ojo y función renal.

El seguimiento multidisciplinar. Su composición depende del diagnóstico, pero hay un patrón común:

• Oftalmología: corrección refractiva, tratamiento de la ambliopía en las formas asimétricas, vigilancia del desprendimiento de retina en las anomalías cavitarias, y documentación de la estabilidad.
• Endocrinología: prolongada en la hipoplasia del nervio óptico, con reevaluación en la transición a la edad adulta.[35]
• Nefrología: en el síndrome papilorrenal y en los colobomas con hallazgos renales.
• Neurología y neurocirugía: en las anomalías de línea media, en las vasculopatías y en los encefaloceles.
• Atención temprana y rehabilitación visual: en las formas con déficit visual grave, y es el eslabón que más se olvida.
• Genética clínica, que coordina el estudio y el consejo.

El papel del oftalmólogo en ese conjunto merece explicitarse, porque suele ser el que inicia todo y luego desaparece: además de su parte, le corresponde redactar un informe que el resto de los especialistas pueda usar —con el hallazgo, su significado y las razones del estudio— y mantener la documentación fotográfica que permitirá, años después, saber si algo ha cambiado.

El informe que abre puertas y el que las cierra

Merece un apartado propio porque es la aportación más concreta del oftalmólogo a este proceso.

Un informe que cierra puertas dice: «anomalía congénita del nervio óptico. Sin tratamiento. Revisión anual». Es correcto, es inútil y es el que se escribe con más frecuencia. Nadie que lo lea sabrá qué buscar ni por qué.

Un informe que abre puertas contiene cinco elementos: el hallazgo descrito con precisión; su significado, es decir, con qué se asocia y con qué frecuencia; las pruebas que se solicitan, con su justificación explícita; lo que debe vigilarse en el futuro y quién debe hacerlo; y las imágenes, archivadas y referenciadas. Redactado así, el informe funciona como el documento de coordinación de un seguimiento que va a durar décadas y en el que intervendrán muchos profesionales distintos.[37,38]

Es, además, la única parte de todo el proceso que depende enteramente del oftalmólogo y que no requiere ningún recurso adicional.

Aplicación clínica

Recién nacida con microftalmía derecha, coloboma de iris bilateral y coloboma papilar izquierdo. La exploración física detecta un soplo cardiaco y dificultad para el paso de la sonda nasogástrica. El encuadre correcto no es oftalmológico sino sindrómico: se activa el estudio de CHARGE —ecocardiograma, valoración de coanas, cribado auditivo y estudio de CHD7—, que confirma el diagnóstico.[21,22]

Niña de 5 meses con espasmos en flexión y agenesia del cuerpo calloso en la resonancia, remitida para valoración oftalmológica. El fondo muestra lagunas coriorretinianas peripapilares bilaterales. El hallazgo confirma el síndrome de Aicardi y cierra un diagnóstico que la neurología tenía planteado pero no establecido.[24,25,26]

Varón de 23 años remitido por «excavación papilar sospechosa» bilateral con presiones normales. Los vasos emergen de la periferia del disco en ambos ojos. Se solicitan creatinina y ecografía renal: hay hipoplasia renal bilateral con filtrado glomerular reducido. El estudio genético identifica una variante de PAX2; la madre, asintomática, tiene la misma anomalía papilar y microalbuminuria. Dos diagnósticos renales a partir de un fondo de ojo.[14,15,19]

Lactante de 6 meses con hipoplasia del nervio óptico bilateral y resonancia con neurohipófisis ectópica. Aunque el estudio endocrinológico inicial fue normal, se mantiene el seguimiento; a los tres años aparece déficit de hormona de crecimiento. El caso ilustra por qué el informe debe advertir del riesgo de déficit de aparición diferida.[12,35,39]

Niño de 2 años con hipoplasia bilateral del nervio óptico ya diagnosticada y en seguimiento endocrinológico, que acude porque «se le van los ojos» y ha empezado a tropezar más. La agudeza estimada no ha cambiado, pero ha aparecido un nistagmo de nueva instauración y el perímetro craneal ha subido dos percentiles. La anomalía congénita no progresa: se repite la neuroimagen, que muestra hidrocefalia por estenosis del acueducto no presente en el estudio de los seis meses. El caso ilustra la regla de reestudio del apartado 77.5 y la de toda la Sección X: un cambio clínico en un paciente con malformación conocida obliga a buscar una causa añadida.[11,38,39]

Controversias y lagunas de evidencia

No existe un protocolo consensuado de estudio de las anomalías papilares congénitas. El propuesto en 77.4 se apoya en asociaciones bien documentadas y en el balance entre coste y gravedad de lo que se busca, no en estudios que hayan evaluado su rendimiento.[2,3]

La delimitación nosológica de la displasia septo-óptica sigue sin resolverse, y con ella la cuestión de a qué pacientes aplicar qué seguimiento.[4,5]

El rendimiento del estudio genético varía mucho según la estrategia y la selección previa, y no existe una recomendación clara sobre cuándo pasar de panel a exoma en estas malformaciones.[7,34]

La frecuencia real del síndrome papilorrenal es desconocida, y todo indica que está infradiagnosticado: su anomalía papilar es sutil, se confunde con otras entidades y la función renal no se explora si nadie la pide.[14,15]

El seguimiento multidisciplinar carece de estructura definida en la mayoría de los sistemas sanitarios, y su fragmentación —cada especialista ve su parte— es probablemente la causa principal de que los déficits de aparición diferida se detecten tarde.

Puntos clave

• El nervio óptico es una evaginación diencefálica: su malformación rara vez es un hecho aislado.[1]
• Bilateralidad, nistagmo precoz, dismorfia, retraso y anomalías extraoculares aumentan la probabilidad de malformación cerebral asociada.
• La neurohipófisis ectópica predice déficit hormonal; la ausencia aislada del septo pelúcido, no predice nada.[12]
• El síndrome papilorrenal se reconoce por vasos que emergen de la periferia del disco y obliga a estudiar la función renal.[14]
• Su expresividad es tan variable que un progenitor sano puede transmitirlo.[18,19]
• El coloboma papilar es criterio mayor del síndrome CHARGE.[21]
• Las lagunas coriorretinianas son el marcador ocular del síndrome de Aicardi.[26]
• La anomalía de morning glory obliga a estudio vascular intracraneal.[9]
• El estudio genético se ofrece ante anomalía bilateral, sindrómica, familiar o con afectación extraocular.[34]
• Una variante de significado incierto no es un diagnóstico.[36]
• El consejo genético se formula después del estudio, y la ausencia de antecedentes familiares no descarta herencia dominante.
• El oftalmólogo debe redactar el informe que los demás usarán y conservar la documentación fotográfica.

Conclusiones

Este capítulo cierra la Sección X con la idea que la recorre entera: en las anomalías congénitas del nervio óptico, lo que se ve importa menos que lo que señala. La visión del paciente está determinada desde el nacimiento y no va a cambiar; lo que sí puede cambiar es el desenlace de las enfermedades asociadas —un hipopituitarismo, una nefropatía, una vasculopatía intracraneal, un síndrome malformativo no diagnosticado—, y todas ellas se detectan a partir de un hallazgo del fondo de ojo.

Eso coloca al oftalmólogo en una posición peculiar: es quien ve el marcador, con frecuencia el primero que lo ve, y sin embargo la actuación que se deriva de él corresponde a otros. De ahí las dos obligaciones que este capítulo subraya. La primera es pedir: la analítica renal, la valoración endocrinológica, la angiografía por resonancia, cada una con su indicación escrita. La segunda es documentar: un informe que otros puedan usar y unas imágenes que permitan comparar dentro de una década.

La Sección XI comienza el recorrido por la patología adquirida del nervio óptico, empezando por la neuritis óptica y las neuropatías inflamatorias, donde todo lo revisado en las secciones de imagen, electrofisiología y laboratorio encuentra su aplicación clínica más directa.

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