Capítulo 108. Neuropatías ópticas de la enfermedad mitocondrial sistémica

CAPÍTULO 108 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

En los dos capítulos anteriores el nervio óptico era la enfermedad. Aquí es un signo dentro de un cuadro mayor, y esa inversión cambia el trabajo del oftalmólogo: deja de ser quien trata y pasa a ser quien reconoce. El ojo es, en las citopatías mitocondriales, un órgano centinela —ptosis, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica— y con frecuencia el primero en dar la señal. Este capítulo recorre el espectro de las citopatías con afectación óptica, la oftalmoplejía externa progresiva crónica y el síndrome de Kearns-Sayre, las entidades MELAS y MERRF y sus vecinas, el estudio bioquímico y genético que corresponde pedir, y el manejo multidisciplinar, incluido lo que el oftalmólogo puede y no puede operar.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir el espectro de citopatías mitocondriales con afectación ocular y su patrón de herencia.
• Reconocer la oftalmoplejía externa progresiva crónica y diferenciarla de sus imitadores.
• Identificar el síndrome de Kearns-Sayre y sus implicaciones sistémicas urgentes.
• Reconocer las manifestaciones oculares de MELAS, MERRF y entidades afines.
• Orientar el estudio bioquímico y genético con criterio actual.
• Estructurar el manejo multidisciplinar y plantear con realismo la cirugía de ptosis y estrabismo.

Introducción

Las citopatías mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades que comparten un defecto de la fosforilación oxidativa y afectan preferentemente a los tejidos de mayor demanda energética: músculo esquelético, sistema nervioso central, corazón, endocrino y ojo. Su presentación es extraordinariamente variable y su clasificación ha ido pasando de los síndromes clásicos definidos por acrónimos a una organización por gen y por mecanismo, sin que los acrónimos hayan desaparecido de la práctica —siguen siendo útiles como atajos clínicos.[1]

El ojo ocupa en este grupo una posición privilegiada, y por una razón anatómica concreta: la cabeza del nervio óptico y los músculos extraoculares están entre los tejidos con mayor densidad mitocondrial del organismo. La distribución de mitocondrias y de canales de sodio en la cabeza del nervio óptico humano refleja esa exigencia energética, y explica por qué es un territorio que falla pronto cuando la maquinaria respiratoria está comprometida.[2]

De ahí la tesis del capítulo, que conviene enunciar antes que el contenido: en las citopatías mitocondriales, el hallazgo ocular importa menos por sí mismo que por lo que anuncia. Una oftalmoplejía externa progresiva no amenaza la visión ni la vida; el bloqueo cardíaco que puede acompañarla, sí. El oftalmólogo que reconoce el primero y deriva a tiempo hace más por el paciente que cualquier intervención sobre el párpado.

Las series que han revisado sistemáticamente los hallazgos oftalmológicos en cohortes de pacientes con enfermedad mitocondrial confirman la frecuencia y la variedad de esa afectación, y son la mejor justificación para que estos pacientes tengan seguimiento oftalmológico reglado.[3,4,5]

108.1 Espectro de las citopatías mitocondriales con afectación óptica

Las cuatro manifestaciones oculares fundamentales

Manifestación	Entidades típicas	Repercusión visual
Ptosis y oftalmoplejía externa	OEPC, Kearns-Sayre, POLG	Diplopía tardía, campo obstruido por la ptosis
Retinopatía pigmentaria	Kearns-Sayre, MELAS, NARP	Variable; en «sal y pimienta» suele ser leve
Atrofia óptica	MELAS, MERRF, POLG, Leigh	De leve a grave
Alteración cortical de la visión	MELAS, Leigh	Hemianopsia, ceguera cortical

Un mismo paciente puede reunir varias, y la combinación ptosis + retinopatía es tan característica que obliga a descartar Kearns-Sayre antes de cualquier otra cosa.

La genética, en dos categorías

• Defectos del ADN mitocondrial, con herencia materna —mutaciones puntuales, como en MELAS y MERRF— o esporádicos —deleciones únicas de gran tamaño, como en la mayoría de las oftalmoplejías aisladas y en Kearns-Sayre—. La distinción importa mucho para el consejo: una deleción única suele ser esporádica y no hereditaria, y decirlo alivia a familias que se dan por condenadas.[6]
• Defectos de genes nucleares que mantienen el ADN mitocondrial —POLG, TWNK, RRM2B, SPG7, entre otros—, con herencia dominante o recesiva y con deleciones múltiples secundarias en músculo. Las series amplias han caracterizado ese espectro clínico, patológico y genético en las oftalmoplejías de causa mitocondrial.[7,8]

La afectación del nervio óptico

En las citopatías sistémicas la atrofia óptica suele ser crónica, bilateral y de gravedad moderada, muy distinta del episodio subagudo de la neuropatía de Leber. Su expresión estructural es la misma —adelgazamiento del complejo ganglionar, palidez temporal— y hoy se sabe que puede detectarse antes de que el paciente refiera síntomas visuales: los estudios de pérdida neuronal retiniana en pacientes visualmente asintomáticos con MERRF lo demuestran, y aportan el argumento para hacer tomografía a estos pacientes aunque no consulten por la vista.[9]

También el fotorreceptor participa en los trastornos mitocondriales primarios del nervio óptico, lo que matiza la idea de que solo la célula ganglionar está en juego.[10]

108.2 Oftalmoplejía externa progresiva crónica y síndrome de Kearns-Sayre

La oftalmoplejía externa progresiva crónica

Es la manifestación ocular más frecuente de la enfermedad mitocondrial y su reconocimiento es casi siempre clínico:

• Ptosis bilateral, simétrica y lentamente progresiva, que suele ser el primer signo y que el paciente compensa elevando el mentón y contrayendo el frontal.
• Limitación progresiva de todas las ducciones, sin patrón de par craneal.
• Diplopía llamativamente escasa o ausente, porque la limitación es simétrica y de instauración tan lenta que el sistema se adapta. Esa discordancia entre una motilidad muy limitada y una ausencia de diplopía es el dato clínico más característico, y separa la entidad de las parálisis oculomotoras y de la miastenia.
• Orbicular con frecuencia débil, con cierre palpebral incompleto, dato de exploración que se olvida y que importa para la córnea.
• Sin dolor, sin proptosis, sin afectación pupilar.

Las revisiones clínicas y las series amplias describen ese perfil y sus variantes.[11,12,13]

El diagnóstico diferencial que hay que hacer siempre:

Entidad	Dato que la separa
Miastenia	Fluctuación, fatigabilidad, respuesta a anticolinesterásicos
Orbitopatía tiroidea	Proptosis, retracción palpebral, restricción con test de ducción forzada
Distrofia miotónica	Ptosis con miotonía, calvicie, cataratas
Distrofia oculofaríngea	Disfagia, edad avanzada, historia familiar dominante
Parálisis oculomotoras múltiples	Afectación pupilar, dolor, curso agudo

Lo importante no es el ojo. Ante una oftalmoplejía externa progresiva hay que buscar sistemáticamente: debilidad proximal, intolerancia al ejercicio, disfagia, sordera, diabetes, ataxia, neuropatía periférica y —sobre todo— alteración de la conducción cardiaca. La presencia de neuropatía periférica orienta específicamente a un defecto de gen nuclear, dato útil para dirigir el estudio genético.[14]

El espectro POLG

Merece mención propia por su frecuencia y por su gravedad potencial. Las mutaciones en POLG producen un abanico que va desde la oftalmoplejía aislada del adulto hasta las encefalopatías infantiles graves, pasando por la ataxia con neuropatía sensitiva y oftalmoparesia. En un adulto con ataxia y oftalmoparesia, POLG es una causa frecuente y debe buscarse. Y hay una consecuencia terapéutica de primer orden que el oftalmólogo debe conocer aunque no prescriba: el valproato está contraindicado en estos pacientes por riesgo de fallo hepático fulminante.[15,16,17,18]

El síndrome de Kearns-Sayre

Es la entidad que más justifica este capítulo, porque su reconocimiento salva vidas. Se define por la tríada:

1. Oftalmoplejía externa progresiva.
2. Retinopatía pigmentaria en «sal y pimienta», de predominio en polo posterior, con escasa repercusión funcional y sin la atenuación arteriolar ni las espículas de la retinosis pigmentaria clásica.
3. Inicio antes de los 20 años.

Más al menos uno de: bloqueo de la conducción cardiaca, proteinorraquia elevada o ataxia cerebelosa. Se debe a una deleción única de gran tamaño del ADN mitocondrial, habitualmente esporádica.[6,19,20]

El bloqueo cardiaco es el punto crítico. Es progresivo, puede ser asintomático hasta el síncope o la muerte súbita, y su historia natural está bien documentada: la revisión sistemática de la enfermedad eléctrica cardiaca en esta entidad y los estudios de progresión sostienen una conducta inequívoca. Todo paciente con sospecha de Kearns-Sayre necesita electrocardiograma y valoración cardiológica sin demora, y seguimiento cardiológico de por vida; la indicación de marcapasos se plantea antes de lo que se plantearía en otro contexto, precisamente por el carácter impredecible de la progresión.[21,22,23]

La afectación endocrina —diabetes, hipoparatiroidismo, talla baja, insuficiencia suprarrenal— es frecuente y también debe buscarse.[24]

El síndrome de Pearson, con fallo medular y disfunción pancreática exocrina en la primera infancia, comparte el mecanismo de la deleción única y los supervivientes pueden evolucionar al fenotipo de Kearns-Sayre; es un continuo, no dos enfermedades.[25]

Los estudios de neuroimagen en los síndromes por deleción única han caracterizado los fenotipos y su progresión en la edad pediátrica, y son útiles cuando el cuadro no es completo.[26]

108.3 MELAS, MERRF y otras entidades

MELAS

Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de tipo ictus, asociada en la mayoría de los casos a la mutación m.3243A>G. Sus manifestaciones oculares son variadas y con frecuencia preceden al diagnóstico:

• Retinopatía en patrón, con alteraciones del epitelio pigmentario en el polo posterior, que es hoy la manifestación ocular mejor caracterizada de esta mutación y que puede confundirse con una distrofia macular primaria.[27,28]
• Atrofia óptica, habitualmente moderada.
• Alteración cortical de la visión en relación con los episodios de tipo ictus, con hemianopsia o ceguera cortical, con frecuencia de recuperación parcial y con lesiones en resonancia que no respetan territorios vasculares —dato diferencial de primer orden frente al ictus verdadero.
• Neuropatía óptica isquémica descrita como forma de presentación, lo que obliga a considerar la enfermedad mitocondrial ante una isquemia del nervio en un paciente joven y sin factores de riesgo.[29]
• Solapamiento con la neuropatía de Leber, incluidas presentaciones vasculares retinianas.[30,31]

MERRF

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas, asociada típicamente a la mutación m.8344A>G. Cursa con mioclonías, epilepsia, ataxia, miopatía y lipomas cervicales. Su interés oftalmológico está en que la pérdida neuronal retiniana existe en pacientes visualmente asintomáticos, es decir, que el daño precede al síntoma también aquí.[9,32]

Otras entidades

• NARP (neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa), por mutaciones en MT-ATP6, con retinopatía y atrofia óptica.
• Síndrome de Leigh, encefalopatía necrotizante subaguda de la infancia, con atrofia óptica, nistagmo y alteraciones oculomotoras de origen troncoencefálico.
• Síndrome de solapamiento MELAS/MERRF/Leigh, frecuente en la práctica y que ilustra por qué la clasificación por acrónimos se está sustituyendo por la clasificación por gen.

Las series de hallazgos oftalmológicos en cohortes amplias de enfermedad mitocondrial documentan la distribución real de todas estas manifestaciones, que es más heterogénea de lo que sugieren las descripciones sindrómicas.[3,4]

108.4 Estudio bioquímico y genético

El cambio de paradigma

El orden clásico —clínica, laboratorio, biopsia muscular, genética— se ha invertido. Hoy se empieza por la genética, porque el rendimiento de la secuenciación es alto, el coste ha caído y la biopsia muscular es invasiva. Los algoritmos diagnósticos moleculares reflejan esa evolución, que conviene conocer para no pedir pruebas que ya no son el primer escalón.[33,34]

Qué pedir y en qué orden

1. Estudio del ADN mitocondrial, en el tejido adecuado. Aquí está el matiz técnico que más errores produce: las deleciones únicas y muchas mutaciones heteroplásmicas no se detectan en sangre, porque la carga mutante en leucocitos es baja o nula. En la oftalmoplejía externa progresiva, el tejido de elección es el músculo; alternativas menos invasivas —orina, epitelio bucal— tienen rendimiento intermedio. Una sangre negativa no descarta nada, y este es el punto que hay que retener del apartado.
2. Panel de genes nucleares de mantenimiento del ADN mitocondrial —POLG, TWNK, RRM2B, SPG7 y otros— cuando el patrón es familiar, cuando hay neuropatía periférica o cuando el estudio mitocondrial es negativo.[8,14]
3. Exoma o genoma cuando lo anterior no resuelve.
4. Biopsia muscular hoy en segundo plano: fibras rojas rasgadas, fibras deficientes en citocromo oxidasa y estudio de la actividad de los complejos respiratorios. Sigue siendo útil cuando la genética es negativa o ambigua, o cuando se necesita demostrar el defecto funcional.[34]

Lo bioquímico

• Lactato en sangre y en líquido cefalorraquídeo: apoya el diagnóstico si está elevado, no lo descarta si es normal. Su valor predictivo es limitado y se sobrevalora con frecuencia.
• Proteinorraquia elevada en Kearns-Sayre, que forma parte de sus criterios.
• Estudios metabólicos y endocrinos dirigidos según el fenotipo.

La interpretación de variantes

Vale de nuevo el criterio de los capítulos anteriores, y en el ADN mitocondrial con dificultades propias: la heteroplasmia complica la aplicación de los criterios estándar de patogenicidad, y una variante con carga mutante baja en un tejido no informativo es un hallazgo difícil de interpretar. La segregación familiar y la correlación con el fenotipo siguen siendo lo que más resuelve.[34,35]

108.5 Manejo multidisciplinar

El papel del oftalmólogo

Es doble y conviene tenerlo claro para no invertir el orden:

Primero, reconocer y derivar. El oftalmólogo es con frecuencia el primer médico que ve al paciente, porque la ptosis y la limitación de la motilidad son los signos más visibles. Lo que corresponde hacer ante una oftalmoplejía externa progresiva de sospecha mitocondrial:

• Electrocardiograma y derivación a cardiología, sin esperar al resultado genético. Es la única actuación de este capítulo con impacto vital demostrado.
• Derivación a neurología o a una unidad de enfermedades mitocondriales.
• Búsqueda dirigida de sordera, diabetes, ataxia, debilidad y disfagia.
• Consejo genético, con la distinción entre deleción esporádica y mutación puntual materna.

Segundo, tratar lo ocular, que es lo que sigue.

Ptosis y estrabismo

Ambos son operables y ambos exigen expectativas ajustadas.

La ptosis es el problema funcional más relevante: obstruye el eje visual y obliga a una postura cervical incómoda. Pero su corrección tiene un riesgo específico y grave: la debilidad del orbicular y la ausencia de fenómeno de Bell hacen que el ojo quede expuesto, con riesgo de queratopatía y de úlcera. De ahí las reglas del procedimiento:

• Elevación conservadora, aceptando una corrección incompleta como resultado deseable.
• Suspensión al frontal con material ajustable o rígido, que es la técnica más usada por la debilidad del elevador.
• Lubricación intensiva y vigilancia corneal postoperatoria y de por vida.
• Reintervenciones previsibles, porque la enfermedad progresa.

Las series quirúrgicas describen resultados y complicaciones y sostienen ese enfoque prudente.[36,37,38]

El estrabismo y la diplopía aparecen tarde y de forma asimétrica. La cirugía puede mejorar la posición primaria, con la limitación de que el campo de visión única será siempre pequeño; los prismas resuelven una parte de los casos. Las series específicas de cirugía por diplopía en esta entidad y los estudios sobre los defectos musculares subyacentes orientan la indicación.[39,40]

La atención global

Las enfermedades mitocondriales son el ejemplo canónico de patología que exige coordinación, y existen estándares de atención publicados —el documento de consenso de la sociedad de medicina mitocondrial y sus adaptaciones nacionales— además de experiencias de redes asistenciales específicas. Conocerlos permite al oftalmólogo situar su intervención dentro de un plan y no como una actuación aislada.[41,42,43]

Lo que el oftalmólogo debe aportar a ese plan: revisión periódica con agudeza, campo, tomografía y valoración de la motilidad y del cierre palpebral; detección de la atrofia óptica subclínica; y una comunicación con el resto del equipo que incluya lo que ha visto, no solo el diagnóstico.

Y una precaución que corresponde señalar: en el terreno farmacológico se aplican las mismas cautelas mitocondriales del capítulo 106, y existen consideraciones anestésicas y de manejo perioperatorio específicas que deben consultarse antes de programar cualquier cirugía, incluida la de la ptosis.[41]

Aplicación clínica

Varón de 17 años con ptosis bilateral progresiva desde los 12 años y limitación de todas las ducciones, sin diplopía. El fondo muestra alteración pigmentaria en «sal y pimienta» del polo posterior. El electrocardiograma, pedido en la misma consulta, muestra bloqueo bifascicular, y se deriva a cardiología, que implanta marcapasos. El estudio en músculo identifica una deleción única. La papila y el párpado eran lo menos importante de la consulta.[19,21,22]

Mujer de 44 años con ptosis y oftalmoparesia de diez años, estudiada previamente como miastenia seronegativa con dos ensayos terapéuticos fallidos. La ausencia total de fluctuación y de diplopía no encajaba. Tiene además neuropatía periférica, lo que orienta a defecto nuclear; el panel identifica una variante en POLG. Se advierte de la contraindicación del valproato.[14,15]

Mujer de 35 años con hipoacusia, diabetes y episodios de cefalea con hemianopsia. El fondo muestra alteración pigmentaria macular en patrón. La mutación m.3243A>G confirma MELAS. La retinopatía en patrón se había interpretado dos años antes como distrofia macular primaria.[27,28]

Varón de 28 años con MERRF conocido, sin quejas visuales. La tomografía muestra adelgazamiento del complejo ganglionar macular. El daño estaba y el paciente no lo notaba, hallazgo que justifica el seguimiento reglado aunque no haya síntomas.[9]

Paciente de 52 años con oftalmoplejía externa progresiva a quien se practica suspensión al frontal con elevación generosa. Desarrolla queratopatía por exposición por debilidad del orbicular y ausencia de Bell. La corrección debió ser deliberadamente incompleta, y la lubricación, indefinida.[36,38]

Varón de 23 años con oftalmoplejía externa y estudio genético en sangre negativo, dado de alta como «sin enfermedad mitocondrial». El estudio en músculo identifica una deleción única. La sangre negativa no descartaba nada, y ese error es el más frecuente del apartado diagnóstico.[6,33]

Controversias y lagunas de evidencia

El umbral para indicar marcapasos en Kearns-Sayre se apoya en series y en la observación de una progresión impredecible, no en ensayos; la práctica es deliberadamente conservadora y hay quien la considera excesiva.[21,22]

El rendimiento de los tejidos no invasivos —orina, epitelio bucal— frente al músculo no está establecido con precisión para cada mutación, y de esa incertidumbre depende cuántas biopsias siguen siendo necesarias.[33,34]

No hay tratamiento modificador de la enfermedad en ninguna de estas entidades. Las intervenciones disponibles son sintomáticas, y los suplementos de uso habitual —coenzima Q10, riboflavina, L-carnitina, arginina en los episodios de tipo ictus— tienen respaldos muy desiguales.

La frecuencia real de la afectación óptica subclínica está probablemente infraestimada, porque solo se detecta si se hace tomografía a pacientes sin quejas visuales, cosa que no es sistemática.[9]

La cirugía de la ptosis carece de ensayos comparativos entre técnicas en esta población concreta, y las recomendaciones proceden de series quirúrgicas pequeñas y de la experiencia acumulada.[36,37,38]

Puntos clave

• En las citopatías mitocondriales, el ojo es órgano centinela: lo que se ve anuncia lo que no se ve.
• La cabeza del nervio óptico y los músculos extraoculares están entre los tejidos de mayor densidad mitocondrial.[2]
• Las manifestaciones oculares fundamentales son ptosis y oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, atrofia óptica y alteración cortical de la visión.[3,5]
• En la oftalmoplejía externa progresiva, la ausencia de diplopía pese a la gran limitación es el dato más característico.[11]
• Ante toda oftalmoplejía externa progresiva: electrocardiograma y cardiología. Es la actuación con impacto vital.[21]
• Kearns-Sayre = oftalmoplejía + retinopatía + inicio antes de los 20 años, con bloqueo cardiaco progresivo.[19,22]
• Las deleciones únicas suelen ser esporádicas y no hereditarias.[6]
• La neuropatía periférica orienta a defecto de gen nuclear.[14]
• En el espectro POLG, el valproato está contraindicado.[15]
• MELAS cursa con retinopatía en patrón y con alteración cortical de la visión que no respeta territorios vasculares.[27]
• En MERRF hay pérdida neuronal retiniana en pacientes asintomáticos.[9]
• El estudio en sangre no descarta: en la oftalmoplejía, el tejido de elección es el músculo.[33]
• El lactato normal no descarta enfermedad mitocondrial.
• La cirugía de ptosis debe ser deliberadamente incompleta, por la debilidad del orbicular y la ausencia de Bell.[36]
• Existen estándares de atención publicados para la enfermedad mitocondrial primaria.[41,42]

Conclusiones

Este capítulo describe la única situación de la sección en que el oftalmólogo aporta más fuera del ojo que dentro. La ptosis se opera con resultados modestos, la oftalmoplejía no tiene tratamiento, la atrofia óptica tampoco, y la retinopatía pigmentaria de estos síndromes rara vez amenaza la visión central. Frente a eso, un electrocardiograma pedido en la primera consulta ante una ptosis con retinopatía puede evitar una muerte súbita en un adolescente. La desproporción entre ambas cosas es tan grande que ordena por sí sola la conducta.

De ahí las tres reglas que conviene retener. La primera: ante una oftalmoplejía externa progresiva, mirar el fondo y pedir un electrocardiograma antes de pensar en el párpado. La segunda: una analítica de sangre negativa no descarta una enfermedad mitocondrial, y una oftalmoplejía sin diagnóstico genético es una oftalmoplejía sin estudiar en el tejido correcto. La tercera: al operar la ptosis, quedarse corto es el objetivo, no el fracaso.

Y queda la observación de fondo que enlaza con el resto de la sección. La neuropatía óptica de estas enfermedades es el mismo daño que en los capítulos 105 y 107 —célula ganglionar del haz papilomacular, defecto energético, adelgazamiento temporal—, pero llega acompañada, se instala despacio y con frecuencia no da síntomas. Por eso se detecta solo si se busca, y por eso la tomografía en un paciente mitocondrial sin quejas visuales no es una prueba superflua: es la única forma de saber que el nervio también está participando.

El capítulo siguiente completa el panorama hereditario con las atrofias ópticas recesivas, sindrómicas y metabólicas, donde aparece la posibilidad —rara pero decisiva— de una causa tratable.

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