Capítulo 53. OCT como biomarcador en enfermedad neurológica

CAPÍTULO 053 Sección VII Imagen estructural del nervio óptico y la retina

Sinopsis

Este capítulo trata el uso de la tomografía de coherencia óptica fuera de la enfermedad ocular: como medida del sistema nervioso central obtenida a través del ojo. Se desarrollan su papel en la esclerosis múltiple y en las enfermedades por anticuerpos, su aplicación en las enfermedades neurodegenerativas, la correlación entre estructura y función, los requisitos metodológicos que la literatura ha establecido y —lo más importante para la práctica— la distinción entre lo que está establecido y lo que sigue siendo investigación. El criterio del capítulo es que la retina es tejido cerebral accesible, y que esa condición explica a la vez el enorme interés de la técnica y la facilidad con que se sobreinterpretan sus resultados.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Situar el papel de la tomografía como biomarcador en la esclerosis múltiple y en las enfermedades por anticuerpos.
• Valorar con criterio los hallazgos retinianos descritos en las enfermedades neurodegenerativas.
• Interpretar la correlación entre estructura retiniana y función visual.
• Conocer los requisitos metodológicos y de comunicación exigibles a un estudio con esta técnica.
• Distinguir las aplicaciones establecidas de las que son todavía investigación.

Introducción

La retina es la única parte del sistema nervioso central que se puede ver directamente, y la tomografía de coherencia óptica permite medirla capa por capa con resolución de micras y sin molestar al paciente. La combinación es tan atractiva que ha generado una literatura enorme: apenas hay enfermedad neurológica sin un estudio que describa adelgazamiento retiniano en ella.

Esa abundancia obliga a una lectura crítica. El adelgazamiento de la capa de fibras es un hallazgo inespecífico: aparece con la edad, con la miopía, con el glaucoma, tras cualquier neuropatía óptica y tras cualquier lesión de la vía posterior por degeneración transináptica.[1] Que una enfermedad se asocie a retina más fina no significa que la retina sirva para diagnosticarla, ni para seguirla, ni para predecir su curso.

Las revisiones del uso de la técnica en neurooftalmología sitúan bien el terreno,[2,3] y la correlación estructura-función dispone de revisión propia.[4] Este capítulo separa lo consolidado de lo que aún no lo está.

53.1 Los requisitos metodológicos, primero

Se tratan al principio y no al final, porque son la herramienta con la que se lee todo lo demás.

Criterios de calidad de la imagen. El consenso conocido por sus siglas OSCAR-IB establece los motivos por los que una exploración debe rechazarse —mala señal, error de centrado, error de segmentación, patología retiniana concomitante, entre otros—.[5] Su validación demostró que aplicarlos mejora la calidad de los datos,[6] se han extendido con métodos automáticos[7] y su efecto sobre la fiabilidad test-retest se ha medido.[8]

Criterios de comunicación. Las recomendaciones para informar estudios cuantitativos con esta técnica fijan qué debe constar —equipo, protocolo, algoritmo de segmentación, criterios de calidad, control de la longitud axial, tratamiento de la correlación entre ojos—,[9] y su versión actualizada amplía el alcance.[10]

Por qué le importan al clínico y no solo al investigador. Porque explican la mayor parte de las discrepancias entre estudios: cuando dos trabajos sobre la misma enfermedad dan resultados opuestos, la causa suele estar en el equipo, en el algoritmo de segmentación o en la ausencia de control de la miopía, no en la biología. Los errores de segmentación son frecuentes incluso en ojos sanos,[11] y la miopía elevada produce falsos positivos demostrados.[12,13]

La regla de lectura, aplicable a cualquier artículo del capítulo: si el estudio no dice qué equipo, qué protocolo y qué criterios de calidad empleó, sus cifras no son comparables con nada.

53.2 Esclerosis múltiple y enfermedades por anticuerpos

Es el terreno donde la técnica está más consolidada, y el único en el que puede considerarse un biomarcador con utilidad clínica.

Lo que mide en esta enfermedad. Dos cosas distintas: el daño del nervio óptico tras una neuritis, y la neurodegeneración difusa que ocurre sin neuritis, y que se refleja en el adelgazamiento progresivo de la capa de fibras y del complejo ganglionar en ojos sin antecedente.

Lo que está establecido:

• El adelgazamiento tras una neuritis aparece entre la cuarta y la duodécima semana y se estabiliza hacia los seis meses.[14,15]
• El grado de adelgazamiento se asocia a discapacidad y a atrofia encefálica, y el metanálisis de medidas longitudinales como biomarcadores pronósticos respalda esa asociación.[16]
• La atrofia de capas retinianas se asocia a progresión clínica y radiológica en la enfermedad recurrente,[17] y en la forma primariamente progresiva predice progresión y acompaña a la atrofia encefálica y medular.[18]
• Existen asociaciones con el rendimiento cognitivo y con el efecto de los tratamientos modificadores.[19,20]
• El valor predictivo del adelgazamiento tras una primera neuritis sobre el riesgo posterior de esclerosis múltiple se estudió pronto.[21]
• Las lesiones de la radiación óptica contribuyen al adelgazamiento retiniano por degeneración transináptica, demostrado con resonancia de alto campo y con imagen de difusión.[22,23]

Las diferencias entre entidades, que tienen valor diagnóstico:

Entidad	Comportamiento estructural
Esclerosis múltiple	Adelgazamiento moderado tras neuritis; degeneración difusa progresiva
Anticuerpos antiacuaporina-4	Adelgazamiento más intenso por episodio[24,25]
Anticuerpos anti-MOG	Adelgazamiento marcado con recuperación funcional buena[26]
Neuritis de inicio tardío	Patrón propio, con menor reserva[27]

La paradoja del anti-MOG merece subrayarse porque desmonta una intuición: en esta entidad, la estructura no predice bien la función. Un paciente puede perder mucho tejido y recuperar agudeza casi completa. Es el mejor argumento contra el uso de la tomografía como sustituto de la exploración funcional.

Su uso como variable de resultado. La técnica se emplea en ensayos de neuroprotección y de remielinización en la neuritis aguda,[28] y existen estudios prospectivos sobre los factores pronósticos de recuperación visual y de cambio estructural tras un primer episodio.[29]

53.3 Enfermedades neurodegenerativas

Aquí la literatura es abundante y la aplicación clínica, escasa. Conviene distinguir ambas cosas con claridad.

Lo que se ha descrito:

• Enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo. Metanálisis de adelgazamiento de la capa de fibras en demencia,[30] revisiones sistemáticas de biomarcadores retinianos con definición de caso por estado de amiloide,[31] asociación entre adelgazamiento retiniano y atrofia hipocampal,[32] hallazgos en pacientes cognitivamente sanos con biomarcadores positivos[33] y metanálisis en red de biomarcadores retinianos correlacionados con cambios cerebrales.[34] En el deterioro cognitivo leve existe revisión sistemática específica.[35]
• Estudios poblacionales. El adelgazamiento de la capa de fibras se ha asociado a deterioro cognitivo presente y futuro en cohortes amplias,[36] con trabajos que lo relacionan con la atención y con estados de riesgo de demencia.[37] Otros han encontrado que la asociación se atenúa al corregir por longitud axial,[38] y se ha estudiado su interacción con los microinfartos corticales.[39]
• Enfermedad de Parkinson. Metanálisis de las capas retinianas[40] y del grosor de la capa de fibras,[41] estudios de cambios en fases precoces[42] y en enfermedad prevalente e incidente con valor pronóstico potencial,[43] además de revisiones sobre su papel como marcador no invasivo[44] y estudios que combinan estructura y función.[45] Se ha analizado también su solapamiento con el glaucoma.[46]

Lo que no está establecido, y conviene decirlo sin rodeos:

1. Ningún hallazgo retiniano diagnostica una enfermedad neurodegenerativa. Los tamaños del efecto son pequeños y el solapamiento con la población sana, grande.
2. La corrección por factores de confusión es insuficiente en buena parte de los estudios: edad, miopía, longitud axial, catarata, glaucoma no diagnosticado.[12,38]
3. No hay puntos de corte utilizables en un paciente individual.
4. No se ha demostrado que medir la retina cambie el manejo de ninguna de estas enfermedades.

La posición razonable en la consulta: el oftalmólogo debe conocer esta literatura porque le van a preguntar por ella —y porque explica hallazgos que verá—, pero no debe informar de un adelgazamiento retiniano como indicio de enfermedad neurodegenerativa en un paciente concreto. La distancia entre una asociación poblacional y un diagnóstico individual es, aquí, muy grande.

Cómo se organiza el seguimiento del paciente con esclerosis múltiple

Es la aplicación cotidiana del apartado, y conviene concretarla porque el oftalmólogo participa cada vez más en estas consultas.

Qué se hace y cuándo:

Momento	Exploración	Por qué
Al diagnóstico, sin neuritis	Basal completa: capa de fibras y complejo ganglionar en ambos ojos	Punto de partida para todo lo demás
Neuritis aguda	Tomografía en la primera semana	Documenta el punto de partida; puede estar engrosada
3 y 6 meses tras la neuritis	Repetir	Es cuando se establece la pérdida real
Seguimiento estable	Anual	Detecta la neurodegeneración difusa
Cambio de tratamiento	Antes y a los 12 meses	Documentación, no criterio de decisión

Tres advertencias sobre este esquema. La primera: el ojo contralateral no es un control sano, porque en la esclerosis múltiple también se adelgaza. La segunda: la variabilidad interocular basal existe y conviene medirla al principio. Y la tercera, la más importante: estos datos se comunican al neurólogo pero no dictan el tratamiento, que se decide con la clínica y la resonancia; la evidencia sobre su valor añadido está en consolidación, no cerrada.[16,18]

53.4 Correlación estructura-función

Es el problema conceptual que atraviesa todo el capítulo, y tiene tres rasgos que conviene entender.

Primero: la relación no es lineal. Como en la perimetría (capítulo 35), la pérdida de tejido y la pérdida de sensibilidad no van de la mano en toda la escala. Al principio se pierde tejido sin que la función lo note —reserva—; al final se pierde función sin que la medida estructural cambie —efecto suelo—.

Segundo: la topografía debe coincidir. Un adelgazamiento sectorial debe corresponder al defecto campimétrico del sector correspondiente. Cuando no coinciden, hay dos procesos o hay un error de medida. Es la comprobación más útil y la revisión del asunto la desarrolla.[4]

Tercero: la estructura mide daño acumulado y la función mide capacidad actual. Un nervio desmielinizado pero íntegro conduce mal con estructura normal; un nervio con axones perdidos puede conducir bien lo que le queda. De ahí que ambas medidas sean complementarias y no sustitutivas, y que los ensayos de referencia sigan eligiendo la función como variable principal.[47]

Dónde la estructura gana claramente: en el pronóstico prequirúrgico de la compresión quiasmática, donde el complejo ganglionar predice la recuperación mejor que el campo.[48] Es la excepción que conviene recordar.

La retina en otras enfermedades neurológicas

Un recorrido rápido por lo que el lector encontrará citado, con el mismo criterio de lectura:

• Migraña. Se han descrito adelgazamientos sutiles, con solapamiento amplio y sin utilidad individual.
• Ictus y enfermedad de pequeño vaso. Los parámetros retinianos se han relacionado con los microinfartos corticales y con el deterioro cognitivo asociado,[39] en la línea de los estudios poblacionales.[36]
• Traumatismo craneoencefálico. El adelgazamiento por degeneración retrógrada transináptica es esperable cuando hay lesión de la vía posterior, y no debe interpretarse como neuropatía óptica.[1]
• Parkinsonismos atípicos y ataxias. Existen descripciones de patrones diferenciales, todas ellas en fase exploratoria.[44]

El patrón que se repite en toda esta literatura conviene enunciarlo una vez: se describe una diferencia de medias entre un grupo de pacientes y un grupo de controles, la diferencia es estadísticamente significativa y clínicamente pequeña, los intervalos se solapan ampliamente, y la conclusión del resumen sugiere una aplicación diagnóstica que los datos no sostienen. Reconocer ese patrón es la habilidad más útil que este capítulo puede transmitir.

53.5 Qué está establecido y qué es investigación

El capítulo termina con la tabla que más veces se necesita en la consulta.

Aplicación	Situación
Localizar daño quiasmático o retroquiasmático por el patrón ganglionar	Establecida
Pronóstico prequirúrgico en la compresión quiasmática	Establecida
Detección precoz de neuropatía tóxica reversible	Establecida
Distinguir resolución de edema frente a atrofia en el papiledema	Establecida
Diagnóstico de drusas del nervio óptico	Establecida (capítulo 52)
Medida del daño tras una neuritis y su asociación con discapacidad	Establecida en investigación clínica; útil en la consulta como documentación
Variable de resultado en ensayos de neuroprotección	Establecida con requisitos metodológicos
Diferenciación estructural entre subtipos de neuritis	Orientativa, no diagnóstica
Biomarcador de progresión en esclerosis múltiple	En consolidación
Biomarcador diagnóstico o pronóstico en Alzheimer y Parkinson	Investigación
Cribado poblacional de deterioro cognitivo	Investigación

La lectura de la tabla puede resumirse así: la tomografía es una herramienta excelente para medir la vía visual y prometedora, pero todavía no clínica, para medir el resto del sistema nervioso.

Qué preguntar ante un estudio que asocia retina y enfermedad neurológica

Seis preguntas que permiten leer con criterio casi cualquier artículo de este capítulo:

1. ¿Cómo se definió el caso? Un diagnóstico clínico de demencia y un diagnóstico con biomarcador de amiloide no identifican a la misma población.[31]
2. ¿Se excluyó el glaucoma y la patología retiniana? Es la fuente principal de confusión, y su prevalencia crece con la edad, igual que la de las enfermedades estudiadas.
3. ¿Se corrigió por longitud axial y por miopía? La corrección modifica los resultados de forma demostrada.[12,38]
4. ¿Qué equipo y qué algoritmo de segmentación? Las cifras no son comparables entre plataformas.[9]
5. ¿Se aplicaron criterios de calidad de imagen?[5,6]
6. ¿Cuál es el tamaño del efecto y cuánto se solapan los grupos? Una diferencia estadísticamente significativa de tres micras entre medias no permite clasificar a un paciente.

La séptima, que resume las anteriores: ¿el estudio propone un uso diagnóstico individual o describe una asociación poblacional? La mayoría hace lo segundo y se lee como si hiciera lo primero.

Aplicación clínica

Paciente con esclerosis múltiple sin neuritis previa cuya capa de fibras adelgaza progresivamente. El hallazgo es coherente con la neurodegeneración difusa de la enfermedad y se asocia a progresión.[16,17] Se documenta y se comunica al neurólogo; no cambia por sí solo el tratamiento.

Paciente con neuritis por anticuerpos anti-MOG con adelgazamiento marcado y agudeza recuperada. Es el comportamiento esperable de esa entidad.[26] Informar de mal pronóstico a partir de la estructura sería un error.

Paciente de 70 años con capa de fibras adelgazada y quejas de memoria. No procede sugerir enfermedad de Alzheimer. Procede descartar glaucoma, valorar la miopía y la edad, y —si hay queja cognitiva— derivar por la queja, no por la retina.

Paciente con adelgazamiento sectorial que no corresponde a su defecto campimétrico. Hay dos procesos o un error de segmentación. Se revisa la calidad del estudio antes de buscar una segunda enfermedad.

Paciente con enfermedad de Parkinson que pregunta si su tomografía «ve» la enfermedad. La respuesta honesta: existen diferencias medias descritas entre grupos de pacientes y grupos sanos,[40,41] pero no permiten decir nada sobre un individuo. Explicarlo así es más útil que evitar la pregunta.

Neurólogo que solicita tomografías anuales a todos sus pacientes con esclerosis múltiple. Es una petición razonable y creciente, y conviene acordar el protocolo, el equipo y quién interpreta antes de empezar: sin esas tres cosas fijadas, la serie no servirá para lo que se pretende.

Controversias y lagunas de evidencia

La heterogeneidad metodológica limita la comparación entre estudios. Los criterios de calidad y de comunicación existen desde hace años[5,9,10] y su aplicación sigue siendo desigual, lo que explica buena parte de los resultados contradictorios.

El efecto de los factores de confusión está mal controlado en la literatura de la neurodegeneración: la corrección por longitud axial modifica las asociaciones descritas,[38] y la miopía y el glaucoma no diagnosticado son fuentes reconocidas de falsos positivos.[12,13]

No existen puntos de corte individuales para ninguna aplicación neurodegenerativa, pese a la abundancia de metanálisis.[30,31,34,40,41] La asociación poblacional está bien establecida; la utilidad individual, no.

El valor añadido sobre la resonancia no está demostrado en la esclerosis múltiple: la tomografía se asocia a atrofia encefálica y a progresión,[17,18] pero no se ha establecido que aporte información independiente suficiente para cambiar decisiones terapéuticas.

La correlación estructura-función sigue siendo el cuello de botella. Es no lineal, tiene efecto suelo y varía entre entidades,[4,26] de modo que ninguna medida estructural puede sustituir a la perimetría en las decisiones que importan.

Lo que probablemente cambie en los próximos años

Tres líneas que conviene seguir, porque son las que podrían mover alguna fila de la tabla anterior de «investigación» a «establecida»:

1. La estandarización efectiva. Los criterios existen desde hace más de una década;[5,9,10] lo que falta es que los equipos comerciales los incorporen de fábrica, con control de calidad automático y corrección por longitud axial. Eso, más que ningún hallazgo nuevo, es lo que haría comparables los estudios.
2. Las cohortes longitudinales largas. La mayor parte de la literatura de la neurodegeneración es transversal; lo que se necesita es saber si el adelgazamiento precede al deterioro, y eso solo lo contestan cohortes seguidas durante años, como empiezan a mostrar los estudios poblacionales.[36,37]
3. La combinación con otros biomarcadores. Ninguna medida retiniana aislada tendrá poder diagnóstico suficiente; su valor, si lo tiene, estará en sumarse a marcadores plasmáticos y de imagen dentro de un modelo, que es la dirección que apuntan las revisiones más recientes.[33,34]

Y una que probablemente no cambiará: la exigencia de que las decisiones sobre el paciente individual se tomen con la clínica y con la función. Esa no depende de la tecnología.

Puntos clave

• La retina es tejido cerebral accesible: de ahí el interés de la técnica y la facilidad para sobreinterpretarla.
• El adelgazamiento de la capa de fibras es inespecífico: edad, miopía, glaucoma, cualquier neuropatía, degeneración transináptica.
• Los criterios de calidad y de comunicación explican la mayor parte de las discrepancias entre estudios.
• En la esclerosis múltiple, la tomografía se asocia a discapacidad, a progresión y a atrofia encefálica.
• En la enfermedad por anti-MOG, mucho daño estructural puede acompañarse de buena recuperación funcional.
• En las enfermedades neurodegenerativas, la asociación es poblacional y no permite diagnóstico individual.
• No se debe informar un adelgazamiento retiniano como indicio de demencia en un paciente concreto.
• La relación estructura-función no es lineal y tiene efecto suelo.
• Estructura y función son complementarias; las decisiones se toman con la función.
• La excepción es el pronóstico prequirúrgico de la compresión quiasmática, donde la estructura predice mejor.

Una observación sobre el papel del oftalmólogo en este terreno. La tomografía retiniana ha convertido la consulta de oftalmología en un punto de medida para otras especialidades, y esa posición trae dos obligaciones. La primera es técnica: garantizar que las exploraciones que se realizan cumplen criterios de calidad y son comparables en el tiempo, porque una serie mal adquirida no se puede arreglar después.[5,6] La segunda es interpretativa: ser quien pone el límite cuando un hallazgo se sobreinterpreta, porque el oftalmólogo es el único que conoce las causas oculares de adelgazamiento retiniano —miopía, glaucoma, patología macular— que explican buena parte de las asociaciones descritas. Ninguna de las dos obligaciones se delega bien.

Conclusiones

La tomografía de coherencia óptica ha convertido el fondo de ojo en una ventana cuantitativa al sistema nervioso central, y esa posibilidad ha producido en pocos años una literatura desproporcionada respecto a su utilidad clínica demostrada. La distinción que este capítulo propone es sencilla y sostenible: en todo lo que tiene que ver con la vía visual, la técnica está consolidada y forma parte de la práctica diaria; en todo lo que tiene que ver con el resto del cerebro, sigue siendo investigación de gran interés y de aplicación individual improcedente. Mantener esa frontera con claridad protege al paciente de un diagnóstico que la prueba no puede sostener, y protege a la técnica del descrédito que sigue siempre a las promesas incumplidas.

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