Capítulo 67. Retinopatías de interés neurooftalmológico

CAPÍTULO 067 Sección IX Aproximación al paciente con pérdida visual

Sinopsis

Hay un grupo de enfermedades retinianas que llega sistemáticamente a la consulta de neurooftalmología porque cursan con pérdida visual, escotomas o alteración campimétrica y con un fondo de ojo que parece normal o casi normal. Son las retinopatías autoinmunes y paraneoplásicas, la retinopatía externa oculta zonal aguda y los síndromes de puntos blancos, la neurorretinopatía macular aguda y la maculopatía media aguda paracentral, las distrofias de conos y bastones que debutan en el adulto, y las retinopatías tóxicas por hidroxicloroquina, vigabatrina y pentosano. Ninguna es un simulador banal: son enfermedades reales, algunas tratables y otras con implicación sistémica grave, cuyo diagnóstico depende de que alguien piense en ellas y pida la prueba adecuada. El capítulo termina con las cuatro pruebas que dirimen —autofluorescencia, tomografía, electrorretinografía y campo visual— y con el orden en que conviene pedirlas.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Sospechar una retinopatía autoinmune o paraneoplásica ante una pérdida visual con fondo normal.
• Interpretar con cautela el resultado de los anticuerpos antirretinianos.
• Reconocer la retinopatía externa oculta zonal aguda y los síndromes de puntos blancos.
• Distinguir la neurorretinopatía macular aguda de la maculopatía media aguda paracentral.
• Sospechar una distrofia de conos o de bastones de debut adulto.
• Aplicar los protocolos de cribado de las retinopatías tóxicas más relevantes.

Introducción

El capítulo anterior trataba enfermedades oculares frecuentes que se pasan por alto por desorden en la consulta. Este trata lo contrario: enfermedades poco frecuentes que se pasan por alto por falta de sospecha. El error que producen no es de orden sino de repertorio, y su corrección no consiste en explorar mejor sino en conocer que existen.

Comparten cuatro rasgos que conviene tener presentes desde el principio. El primero es que el fondo de ojo es normal o casi normal en fase inicial, lo que empuja el diagnóstico hacia el nervio óptico o hacia lo funcional. El segundo es que el campo visual está desproporcionadamente alterado respecto a la agudeza, patrón que en neurooftalmología se asocia a enfermedad de la vía visual y que aquí procede de la retina externa. El tercero es que la electrorretinografía es la prueba dirimente en la mayoría de ellas, y que se pide poco. El cuarto es que algunas tienen implicación sistémica de primer orden: una retinopatía asociada a cáncer puede preceder al diagnóstico del tumor en meses.

Se incluyen aquí también las retinopatías tóxicas, no porque planteen duda con el nervio óptico —aunque la vigabatrina la plantea— sino porque el oftalmólogo general es quien realiza su cribado y porque sus protocolos han cambiado lo suficiente como para merecer una revisión.

67.1 Retinopatía asociada a cáncer y a melanoma

Retinopatía asociada a cáncer. Es un síndrome paraneoplásico mediado por autoanticuerpos —el más conocido, contra la recoverina— que cursa con pérdida visual progresiva de semanas a meses, fotopsias, ceguera nocturna, escotomas anulares y un fondo inicialmente normal que evoluciona a atrofia y estrechamiento arteriolar. Se asocia con más frecuencia al carcinoma microcítico de pulmón, y en una proporción relevante de casos precede al diagnóstico del tumor.[1,2] El electrorretinograma de campo completo está gravemente alterado en conos y bastones, y ese hallazgo, ante un fondo normal, es lo que rompe el bloqueo diagnóstico.

Retinopatía asociada a melanoma. Su presentación es distinta y muy característica: fotopsias intensas, ceguera nocturna de comienzo brusco y electrorretinograma con onda b muy reducida y onda a conservada —patrón de bipolar ON—, atribuido a anticuerpos contra la proteína TRPM1 de las células bipolares.[3] Suele aparecer en pacientes con melanoma cutáneo ya conocido y a menudo metastásico.

El problema de los anticuerpos antirretinianos. Es el punto en el que este apartado exige mayor prudencia. Las pruebas comercializadas tienen especificidad limitada, no están estandarizadas entre laboratorios y se detectan anticuerpos antirretinianos en personas sanas y en enfermedades retinianas de otro origen. El trabajo más citado sobre su utilidad clínica concluye que su valor diagnóstico individual es bajo y desaconseja basar el diagnóstico en ellos.[4] Las revisiones del campo y los intentos de consenso mediante método Delphi coinciden en construir el diagnóstico sobre la clínica, la electrofisiología y la imagen, dejando el anticuerpo como dato de apoyo.[5,6,7,8] Las series recientes que comparan formas paraneoplásicas y no paraneoplásicas confirman el solapamiento inmunológico entre ambas.[9,10]

Qué hacer ante la sospecha. Buscar el tumor —tomografía computarizada toracoabdominal, valoración oncológica— aunque los anticuerpos sean negativos, porque el rendimiento del cribado tumoral supera al de la serología. El manejo de la coexistencia de retinopatía y neuropatía óptica paraneoplásicas está bien sistematizado y es el escenario que más veces llega a esta consulta.[11,12]

La forma no paraneoplásica. Existe una retinopatía autoinmune sin tumor asociado, con clínica superponible y peor definida. El intento de consenso más citado, elaborado por método Delphi, propone exigir la concurrencia de disfunción retiniana electrofisiológica, ausencia de otra causa que la explique y presencia de anticuerpos antirretinianos, con la advertencia explícita de que este último criterio es el más débil de los tres.[7] En la práctica, la diferencia con la forma paraneoplásica no se establece el día del diagnóstico sino con el seguimiento oncológico, y esa incertidumbre debe comunicarse al paciente sin adornos.

Un capítulo nuevo: los inhibidores de puntos de control inmunitario. Han generado un grupo creciente de retinopatías, uveítis y neuropatías ópticas de mecanismo autoinmune, con manifestaciones neurooftalmológicas específicas que conviene reconocer porque su tratamiento —y la decisión de suspender o no el fármaco oncológico— es multidisciplinar.[13,14,15]

67.2 AZOOR y síndromes de puntos blancos

Retinopatía externa oculta zonal aguda. Es probablemente la enfermedad de este capítulo que con más frecuencia se etiqueta de neuropatía óptica o de trastorno funcional. Afecta sobre todo a mujeres jóvenes miopes, y cursa con fotopsias intensas y persistentes y un escotoma zonal que suele comenzar junto al punto ciego y se extiende, con un fondo de ojo inicialmente normal.[16,17,18] El patrón de disfunción retiniana está bien caracterizado desde los trabajos clásicos con electrorretinografía,[19] y hoy el diagnóstico se apoya en la autofluorescencia, que muestra una línea de demarcación entre la zona afectada y la sana, con intensidades cuantificables distintas de las del ojo sano.[20] Se han descrito variantes y entidades relacionadas cuya delimitación sigue en discusión.[21]

Los síndromes de puntos blancos. Agrupan un conjunto de coriorretinopatías inflamatorias que comparten lesiones blanquecinas del polo posterior y cuya clasificación se ha reordenado por completo con la imagen multimodal. El grupo de trabajo internacional sobre imagen en uveítis ha publicado una serie de documentos que proponen una nomenclatura basada en la capa anatómica afectada y en el patrón de imagen, en lugar de en el aspecto oftalmoscópico clásico.[22,23,24] Existen guías específicas para el síndrome de los puntos blancos evanescentes múltiples[25] y para la coroiditis multifocal con panuveítis y la coroidopatía interna punteada,[26] y una propuesta de agrupar buena parte del espectro como coriocapilaropatías inflamatorias primarias.[27,28]

El síndrome de los puntos blancos evanescentes múltiples, por su relación directa con esta consulta, merece descripción. Afecta típicamente a mujeres jóvenes miopes, con frecuencia tras un cuadro seudogripal, y cursa con pérdida visual unilateral aguda, fotopsias y aumento de la mancha ciega, con puntos blanquecinos profundos y un aspecto granular foveal característico. La papila puede estar hiperémica o algo elevada, lo que completa el disfraz de papilitis. La evolución es espontáneamente favorable en semanas, y el diagnóstico se apoya en la autofluorescencia y en la tomografía, que muestran alteración de la retina externa reversible.[25,28]

Por qué importan aquí. Por tres motivos concretos: producen escotomas y aumento de la mancha ciega que se interpretan como papilares; algunas cursan con edema de papila —el síndrome de los puntos blancos evanescentes múltiples, en particular—; y su lista de simuladores incluye enfermedades graves —sífilis, linfoma, sarcoidosis— cuyo diagnóstico no admite demora.[29,30]

67.3 Neurorretinopatía macular aguda y maculopatía media aguda paracentral

Son dos entidades distintas que comparten mecanismo isquémico y que se diagnostican exclusivamente por tomografía, porque el fondo de ojo es normal o casi normal.

Maculopatía media aguda paracentral. Isquemia del plexo capilar profundo. Produce un escotoma paracentral denso de instauración brusca, con agudeza a menudo conservada. La tomografía muestra una banda hiperreflectiva en la capa nuclear interna que evoluciona en semanas a adelgazamiento de esa capa.[31,32] Su relevancia neurooftalmológica es doble: imita una neuropatía óptica retrobulbar[33] y es un marcador de enfermedad vascular sistémica —se ha descrito asociada a drepanocitosis, a oclusiones arteriales, a arteritis de células gigantes y a estados protrombóticos—,[34] de modo que su hallazgo obliga a un estudio vascular.

Neurorretinopatía macular aguda. Afecta a la retina externa —capas plexiforme y nuclear externas— y produce escotomas paracentrales en forma de cuña o de pétalo, con lesiones rojizas apenas visibles en el fondo pero muy evidentes en imagen infrarroja. Suele aparecer en mujeres jóvenes tras un cuadro gripal, tras el uso de vasoconstrictores o de anticonceptivos, y su fisiopatología apunta a isquemia del plexo capilar profundo y de la coriocapilar.[35]

Cómo se distinguen en la práctica. Por la capa afectada en la tomografía —interna en la maculopatía media, externa en la neurorretinopatía— y por la imagen infrarroja, que muestra bien las lesiones de esta última. La distinción tiene consecuencia: la maculopatía media obliga a estudio vascular sistémico; la neurorretinopatía, generalmente no.

67.4 Distrofias de conos y de bastones en el adulto

El escenario que engaña. Un adulto de 30 a 50 años con pérdida visual central bilateral lentamente progresiva, discromatopsia marcada y fondo poco expresivo. El cuadro es prácticamente idéntico al de una neuropatía óptica hereditaria o tóxica, y ese es el diagnóstico que suele recibir primero.

Los datos que orientan a distrofia de conos:

• Fotofobia intensa y mejoría en penumbra, síntoma poco propio de la enfermedad del nervio óptico.
• Discromatopsia difusa, sin eje dominante, y desproporcionada incluso para la neuropatía.
• Nistagmo adquirido de pequeña amplitud en las formas de comienzo precoz.
• Ausencia de defecto pupilar aferente relevante cuando la afectación es simétrica.
• Electrorretinograma con respuestas fotópicas y de parpadeo reducidas y respuestas escotópicas conservadas, patrón que resuelve el caso.[36,37]

Las distrofias de bastones y conos presentan la secuencia inversa —ceguera nocturna y pérdida de campo periférico antes que la agudeza— y su forma más engañosa es la retinosis pigmentaria sin pigmento, que puede simular durante años un glaucoma normotensivo o una neuropatía por su campo visual contraído y su fondo poco alterado.[38]

La enfermedad de Stargardt de comienzo tardío merece mención propia porque es el error más frecuente de este apartado: se presenta en la quinta o sexta décadas con pérdida central lenta y alteraciones maculares discretas, sin las manchas amarillentas clásicas, y se confunde con degeneración macular asociada a la edad o con neuropatía óptica. La autofluorescencia y el estudio genético la identifican.[39]

El estudio genético cierra el diagnóstico y tiene además consecuencias de consejo y de acceso a terapias en desarrollo. Las series amplias de cohortes con variantes bialélicas de ABCA4 muestran la extraordinaria variabilidad fenotípica de un mismo gen, que es la razón por la que el fenotipo solo no basta.[39]

67.5 Retinopatías tóxicas

Hidroxicloroquina. Es el cribado que más consultas genera. Las recomendaciones de la academia americana han sido revisadas varias veces y su versión vigente mantiene la estructura básica —dosis por peso real, cribado basal y anual a partir del quinto año, campo visual y tomografía de dominio espectral como pruebas principales— con actualizaciones en los umbrales de riesgo y en la interpretación.[40,41] Tres puntos que importan al neurooftalmólogo:

1. El patrón de daño depende de la etnia. En pacientes de origen asiático la afectación es frecuentemente pericentral en lugar de parafoveal, de modo que un campo 10-2 puede ser normal y el daño estar fuera de él.[42,43]
2. Existen presentaciones atípicas que se escapan a los protocolos habituales y que conviene conocer.[44]
3. El daño establecido puede progresar tras suspender el fármaco, lo que refuerza el valor del cribado precoz frente al tratamiento.

Vigabatrina. Produce una constricción concéntrica del campo visual, típicamente binasal y de predominio periférico, por daño de la retina interna, con adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas medible por tomografía y reducción de las respuestas electrorretinográficas.[45,46] Es la retinopatía tóxica que más se parece a una enfermedad del nervio óptico, y conviene recordar que los defectos binasales no son específicos de la vigabatrina y aparecen también en otras situaciones.[47] El cribado exige campimetría y, en niños o pacientes no colaboradores, electrorretinografía.

Pentosano polisulfato. Es la incorporación más reciente y la más instructiva sobre cómo se descubre una toxicidad: una maculopatía pigmentaria de aspecto característico —depósitos paramaculares, alteración del epitelio pigmentario, atrofia en fases avanzadas— en pacientes tratados durante años por cistitis intersticial. Su reconocimiento fue tardío porque el cuadro se confundía con distrofias del epitelio pigmentario.[48,49] La discusión sobre causalidad frente a asociación ha sido intensa y las revisiones más recientes la resuelven a favor de una relación causal dependiente de la dosis acumulada.[50]

Otras toxicidades que conviene tener en la lista. No todas tienen protocolo de cribado, pero todas producen pérdida visual que llega a esta consulta: el tamoxifeno, con depósitos cristalinos y edema macular; la deferoxamina, con alteración del epitelio pigmentario; los inhibidores de MEK, con desprendimientos serosos multifocales reversibles; la didanosina, con atrofia periférica. El principio común es el del capítulo 63 aplicado a la retina: la anamnesis farmacológica completa, incluidos los tratamientos suspendidos, forma parte de la exploración, y su omisión es la causa habitual de que estas retinopatías se estudien como enfermedades primarias.

67.6 Diagnóstico diferencial y pruebas dirimentes

Cuándo sospechar que el problema es retiniano y no del nervio óptico. Cinco señales:

1. Fotopsias persistentes. Poco frecuentes en la enfermedad del nervio óptico; muy características de la retinopatía externa oculta zonal aguda y de las retinopatías autoinmunes.
2. Ceguera nocturna. Prácticamente exclusiva de la retina.
3. Fotofobia intensa. Propia de las distrofias de conos.
4. Escotomas paracentrales densos con agudeza conservada. Sugieren maculopatía media aguda paracentral o neurorretinopatía macular aguda.
5. Campo visual muy alterado con papila normal y sin defecto pupilar proporcionado.

Las cuatro pruebas y el orden en que se piden:

• Tomografía de coherencia óptica macular, con lectura de los cortes por capas. Es la primera y resuelve las dos entidades del apartado 67.3.
• Autofluorescencia de campo amplio. Detecta la demarcación de la retinopatía externa oculta zonal aguda y los patrones de las distrofias y de las retinopatías tóxicas.[20]
• Electrorretinograma de campo completo y multifocal. Es la prueba dirimente en las retinopatías autoinmunes, en las distrofias y en la maculopatía oculta; el patrón de afectación —conos, bastones, bipolares ON— orienta la etiología.[37]
• Campo visual, con la estrategia adecuada al patrón sospechado: 10-2 para la afectación central, 30-2 o de campo amplio para la periférica, y lectura geométrica antes que índices globales.[51]

Resumen de correspondencia entre síntoma y prueba:

Síntoma dominante	Primera prueba	Qué se busca
Fotopsias persistentes con escotoma zonal	Autofluorescencia	Línea de demarcación
Ceguera nocturna progresiva	Electrorretinograma de campo completo	Respuestas escotópicas
Fotofobia y discromatopsia difusa	Electrorretinograma fotópico y de parpadeo	Disfunción de conos
Escotoma paracentral brusco	Tomografía macular por capas	Banda hiperreflectiva
Campo contraído en tratamiento con vigabatrina	Campimetría y tomografía peripapilar	Constricción y adelgazamiento
Cribado de hidroxicloroquina	Campo 10-2 y tomografía	Patrón parafoveal o pericentral

Y una petición dirigida de laboratorio o de imagen sistémica cuando la sospecha es paraneoplásica o inflamatoria, según el criterio del capítulo 63.[11,52]

Un apunte sobre la coexistencia con enfermedad del nervio óptico. No es infrecuente que ambas cosas ocurran a la vez, y hay dos escenarios concretos en los que hay que buscarlas juntas. El primero es el paraneoplásico: los mismos tumores que producen retinopatía producen neuropatía óptica, y el anti-CRMP5 del capítulo 63 combina ambas con vitritis.[11] El segundo son los inhibidores de puntos de control, que pueden causar simultáneamente uveítis, retinopatía y neuropatía óptica en el mismo paciente.[13,15] En ambos casos la exploración debe completarse hasta el final aunque el primer hallazgo ya explique algo: encontrar una causa no autoriza a dejar de buscar la segunda.

Aplicación clínica

Mujer de 28 años, miope, con fotopsias continuas en el ojo derecho desde hace tres semanas y un escotoma temporal que ha ido creciendo. Agudeza 1,0, fondo normal, resonancia normal. El campo visual muestra un escotoma zonal contiguo a la mancha ciega. La autofluorescencia revela una línea de demarcación nítida: retinopatía externa oculta zonal aguda.[16,20] El diagnóstico previo era «neuritis óptica retrobulbar atípica» y llevaba dos ciclos de corticoides.

Varón de 67 años, fumador, con pérdida visual progresiva bilateral en tres meses, fotopsias y dificultad para adaptarse a la oscuridad. Fondo con arteriolas finas y sin más hallazgos. El electrorretinograma de campo completo está gravemente reducido en conos y bastones. Los anticuerpos antirretinianos son negativos, lo que no descarta nada: se solicita tomografía computarizada torácica, que muestra una masa hiliar. El diagnóstico es retinopatía asociada a cáncer y precedió al del carcinoma.[1,4]

Mujer de 41 años con escotoma paracentral izquierdo de aparición súbita mientras conducía. Agudeza 1,0, fondo normal, sospecha inicial de neuropatía óptica retrobulbar. La tomografía muestra la banda hiperreflectiva de la capa nuclear interna: maculopatía media aguda paracentral. El estudio sistémico posterior detecta un estado protrombótico no conocido.[33,34]

Mujer de 58 años en tratamiento con hidroxicloroquina desde hace nueve años, de origen coreano, con campo 10-2 normal en las revisiones. La tomografía de campo amplio muestra adelgazamiento de la retina externa en un anillo pericentral, fuera del área explorada por el 10-2. El caso ilustra por qué el protocolo de cribado debe adaptarse al patrón esperable según el origen del paciente.[40,42]

Varón de 46 años en tratamiento con un inhibidor de PD-1 por melanoma metastásico, con visión borrosa bilateral de dos semanas. La exploración muestra uveítis anterior leve y desprendimientos serosos multifocales; la tomografía los confirma. El cuadro no es una progresión tumoral ni una metástasis coroidea, sino una reacción adversa inmunomediada, y su manejo —corticoide y decisión conjunta con oncología sobre la continuidad del fármaco— es distinto en cada dirección.[13,14]

Controversias y lagunas de evidencia

Los anticuerpos antirretinianos siguen usándose más de lo que su rendimiento justifica. La evidencia sobre su baja utilidad individual es sólida y antigua, y sin embargo el resultado positivo continúa generando diagnósticos.[4,6] Mientras no exista un ensayo estandarizado, la recomendación de este capítulo es no pedirlos como prueba diagnóstica principal.

La nomenclatura de los síndromes de puntos blancos está en plena reorganización. La transición desde los nombres clásicos hacia una clasificación basada en imagen multimodal es un avance real, pero convive con la terminología antigua en la literatura y en los informes, con la consiguiente confusión.[22,27]

La relación entre maculopatía media aguda paracentral y enfermedad sistémica no está cuantificada. Se sabe que la asociación existe y que obliga a estudiar, pero no cuál es el rendimiento del estudio ni qué pruebas lo componen.[34]

El cribado de la retinopatía por hidroxicloroquina sigue siendo desigual entre países y especialidades, y las presentaciones atípicas están infradescritas.[40,44]

La delimitación de la retinopatía externa oculta zonal aguda frente a entidades vecinas continúa abierta, y probablemente el término designa hoy más de una enfermedad.[18,21]

Puntos clave

• Estas retinopatías cursan con fondo normal y campo muy alterado, patrón que empuja el diagnóstico erróneamente hacia el nervio óptico.
• La retinopatía asociada a cáncer puede preceder al diagnóstico del tumor: ante la sospecha, se busca el tumor aunque los anticuerpos sean negativos.[1,2]
• Los anticuerpos antirretinianos tienen escaso valor diagnóstico individual.[4]
• La retinopatía asociada a melanoma da un electrorretinograma con onda b reducida y onda a conservada.[3]
• La retinopatía externa oculta zonal aguda se sospecha por fotopsias persistentes y escotoma zonal, y se confirma con autofluorescencia.[16,20]
• La maculopatía media aguda paracentral imita una neuropatía retrobulbar y obliga a estudio vascular sistémico.[33,34]
• Las distrofias de conos se sospechan por fotofobia y discromatopsia difusa, y se confirman con electrorretinograma.[36]
• La retinosis pigmentaria sin pigmento simula glaucoma normotensivo y neuropatía óptica.[38]
• En pacientes de origen asiático, la retinopatía por hidroxicloroquina es con frecuencia pericentral y escapa al campo 10-2.[40,42]
• La vigabatrina produce constricción campimétrica binasal, pero los defectos binasales no son específicos de ella.[46,47]
• Las cuatro pruebas dirimentes son tomografía, autofluorescencia, electrorretinografía y campo visual, en ese orden.

Conclusiones

Este grupo de enfermedades pone a prueba una limitación estructural de la especialización: el neurooftalmólogo se forma en la vía visual y el retinólogo en la retina, y estas retinopatías viven justo en la frontera, presentándose con el lenguaje clínico de la primera y la patología de la segunda. El resultado previsible es el retraso diagnóstico, que en la retinopatía asociada a cáncer y en las formas tóxicas tiene consecuencias directas.

La salida práctica no es que cada neurooftalmólogo domine la patología retiniana, sino que incorpore cinco señales de alarma —fotopsias persistentes, ceguera nocturna, fotofobia intensa, escotomas paracentrales densos con buena agudeza y campo muy alterado con papila normal— y que ante cualquiera de ellas pida tomografía, autofluorescencia y electrorretinografía antes de ampliar el estudio neurológico. Es una regla barata y con rendimiento alto.

Los tres capítulos siguientes vuelven al nervio óptico desde el otro extremo del problema: no ya la pérdida visual inexplicada, sino el hallazgo papilar —la papila pálida, la papila excavada— y la pérdida bilateral, que es donde el margen de error se estrecha.

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