Capítulo 63. Pruebas de laboratorio en neurooftalmología

CAPÍTULO 063 Sección VIII Electrofisiología y pruebas funcionales objetivas

Sinopsis

En las pruebas de imagen y en las funcionales, el problema técnico es medir bien. En el laboratorio, el problema es elegir bien qué se pide: la analítica indiscriminada no solo desperdicia recursos, sino que genera resultados falsamente positivos que desvían el diagnóstico durante meses. Este capítulo recorre las cinco familias de pruebas que el neurooftalmólogo indica de verdad —reactantes de fase aguda, autoanticuerpos, serología infecciosa, anticuerpos de la unión neuromuscular y estudio genético— y cierra con la punción lumbar, que es a la vez una prueba de laboratorio y una medida física. El criterio que atraviesa todo el capítulo es el de probabilidad preprueba: el mismo resultado significa cosas distintas según a quién se le haya pedido.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Interpretar los reactantes de fase aguda en la sospecha de arteritis de células gigantes.
• Indicar correctamente la determinación de anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG y leer su resultado.
• Seleccionar una serología infecciosa dirigida en lugar de un panel indiscriminado.
• Conocer el rendimiento real de los anticuerpos en la miastenia ocular.
• Indicar un estudio genético y entender la clasificación de variantes.
• Realizar e interpretar una medida de presión de apertura del líquido cefalorraquídeo.

Introducción

Hay una diferencia de fondo entre pedir una resonancia y pedir una analítica. La resonancia se interpreta contra una imagen normal conocida; la analítica se interpreta contra una probabilidad, y esa probabilidad la fija el clínico antes de firmar la petición. Un anticuerpo con especificidad del 99 % pedido a cien pacientes con una probabilidad preprueba del 1 % producirá aproximadamente un verdadero positivo y un falso positivo: la mitad de los resultados positivos serán erróneos, y el laboratorio no habrá hecho nada mal.

Ese razonamiento, que es elemental, se olvida con frecuencia en la práctica porque los paneles comerciales invitan a lo contrario: pedir mucho por si acaso. La revisión más útil sobre el asunto en el terreno propio de esta especialidad lo formula con precisión desde el título —cuándo hay que pedir—, y conviene tenerla presente al leer todo lo que sigue.[1]

63.1 Reactantes de fase aguda y sospecha de arteritis

La pregunta clínica. En un paciente mayor de 50 años con pérdida visual, diplopía, cefalea o amaurosis fugaz, la arteritis de células gigantes es la única causa que obliga a tratar antes de confirmar. Los reactantes de fase aguda son la primera herramienta para estratificar ese riesgo.

Qué se pide y qué rinde. Velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y hemograma completo. El metanálisis de referencia sobre precisión diagnóstica de síntomas, signos y pruebas de laboratorio en la arteritis de células gigantes muestra que la utilidad principal de estos parámetros es negativa: unos reactantes rigurosamente normales reducen de forma sustancial la probabilidad de la enfermedad, mientras que su elevación, muy frecuente en el anciano por otras causas, tiene mucho menos poder discriminante.[2] La trombocitosis es el dato hematológico que más aporta, y a menudo el más olvidado.

Los dos errores opuestos:

• Confiar en una analítica normal para descartar. Existe una minoría bien documentada de arteritis con reactantes normales, y el trabajo que la describe la llama con acierto un punto ciego diagnóstico.[3] Un paciente con clínica típica y biopsia pendiente se trata igual, con reactantes normales o no.
• Confiar en una analítica alterada para diagnosticar. Una velocidad de sedimentación de 70 mm/h en un paciente de 78 años con neuropatía óptica isquémica es compatible con arteritis y también con media docena de causas banales. La cifra orienta la urgencia, no cierra el diagnóstico.

Qué prueba conservar si hay que elegir una. Existe discusión razonable sobre si la velocidad de sedimentación aporta algo cuando se dispone de proteína C reactiva; el trabajo que lo examinó directamente concluye que su rendimiento adicional es escaso pero no nulo, sobre todo en los casos con proteína C reactiva discordante.[4] La recomendación práctica de este capítulo es pedir las dos, porque el coste es despreciable y la discordancia entre ambas es en sí misma información.

El seguimiento es un uso distinto del diagnóstico y con menos evidencia de la que se supone: los reactantes sirven para vigilar la respuesta al corticoide, pero su normalización no garantiza el control de la enfermedad, y se buscan biomarcadores mejores para la monitorización de las vasculitis de gran vaso.[5] Conviene además recordar que una proporción relevante de pacientes con polimialgia reumática de reciente comienzo tiene arteritis subclínica.[6,7]

Un apunte sobre el estudio nutricional

En el mismo tubo en el que se piden los reactantes cabe una petición que se olvida con frecuencia y que resuelve casos completos: vitamina B12, folato y cobre ante una neuropatía óptica bilateral, lentamente progresiva, con escotoma centrocecal y sin explicación compresiva.[8] El escenario que más se escapa es el paciente operado de cirugía bariátrica años antes: el déficit de cobre produce una neuropatía óptica que revierte parcialmente con reposición y que no se diagnostica si no se piensa en ella.[9,10]

63.2 Autoanticuerpos: AQP4, MOG, anticuerpos onconeuronales

Anti-acuaporina 4. Es el marcador del espectro de la neuromielitis óptica y forma parte de sus criterios diagnósticos internacionales, que separan explícitamente los casos con anticuerpo positivo —donde basta una manifestación clínica nuclear— de los seronegativos, que exigen requisitos adicionales.[11] Dos precisiones técnicas importan en la petición:

1. El método importa. El ensayo basado en células es el recomendado; los métodos por inmunofluorescencia indirecta y por ELISA tienen menor sensibilidad y peor especificidad.
2. El suero es preferible al líquido cefalorraquídeo para esta determinación, al contrario de lo que la intuición sugiere.

El título se ha estudiado como marcador de actividad, con asociación de grupo pero sin utilidad individual establecida para decidir tratamiento.[12] Las guías de consenso más recientes mantienen el anticuerpo como eje del diagnóstico y no del seguimiento.[13]

Anti-MOG. Los criterios internacionales de 2023 son, a mi juicio, el documento que mejor enseña a pedir un anticuerpo, porque no se limitan a definir la enfermedad: definen cuándo pedir la prueba y cómo leer el resultado según el título.[14] Sus reglas prácticas:

• Ensayo basado en células vivas con anticuerpo secundario específico de IgG1 o de IgG-Fc.
• Título claramente positivo: se acepta el resultado como diagnóstico en el contexto clínico adecuado.
• Título bajo o límite: exige criterios clínico-radiológicos de apoyo, porque su valor predictivo positivo cae de forma pronunciada.
• No pedir la prueba en pacientes con baja probabilidad preprueba, que es exactamente donde más se pide.

Esta última regla no es teórica. El trabajo que cuantificó el valor predictivo positivo de la determinación en la práctica real encontró que, entre los positivos de título bajo solicitados sin sospecha clínica fundada, la mayoría no correspondía a la enfermedad.[15] Las recomendaciones internacionales previas sobre el ensayo,[16] los trabajos de estandarización de puntos de corte[17] y las revisiones prácticas posteriores[18,19] insisten en lo mismo. La clasificación de la neuritis óptica que integra estos marcadores está bien sistematizada en la literatura reciente.[20,21]

Anticuerpos onconeuronales. Los criterios PNS-CARE de 2021 reordenaron el campo con un enfoque que conviene conocer: puntúan por separado el fenotipo clínico, el anticuerpo y la presencia de tumor, y solo la combinación permite hablar de síndrome paraneoplásico definido.[22] Las validaciones en práctica real muestran que el sistema funciona y que su principal virtud es frenar los diagnósticos basados en un anticuerpo aislado de baja especificidad.[23,24,25]

En neurooftalmología el anticuerpo con más entidad propia es el anti-CRMP5, asociado a un cuadro característico de neuritis óptica con retinitis y vitritis, a menudo con edema de papila y en el contexto de un carcinoma microcítico de pulmón.[26,27,28] El anti-anfifisina acompaña a otros síndromes con manifestaciones oculares diversas.[29] La regla de oro es que un anticuerpo onconeuronal positivo obliga a buscar el tumor, no a tratar la enfermedad autoinmune.

Anticuerpos antirreceptor de TSH. Pertenecen a la órbita más que a la neurooftalmología, pero se piden en la misma consulta ante una neuropatía óptica distiroidea. Se correlacionan con la actividad de la orbitopatía y son útiles en el seguimiento,[30,31] con la advertencia de que el tipo de ensayo condiciona el resultado.[32]

63.3 Serología infecciosa dirigida

El principio: sustituir el panel por la pregunta. Ante una neuritis óptica atípica, una uveítis con papilitis o una parálisis oculomotora sin causa, el reflejo de pedir «serologías» completas produce más ruido que señal. Lo que rinde es una lista corta, elegida por el cuadro y por la epidemiología del paciente.

Sífilis. Es la excepción que justifica pedirla casi siempre, por tres motivos: imita cualquier cuadro, es tratable y su prevalencia ha aumentado. La estrategia actual invierte el orden clásico y comienza por una prueba treponémica, seguida de una no treponémica cuantitativa que sirve para seguimiento.[33] Ante afectación ocular, la sífilis se considera neurosífilis a efectos de tratamiento, y el estudio del líquido cefalorraquídeo se indica en función del cuadro clínico y del estado inmunitario del paciente.[34]

Enfermedad de Lyme. La serología se pide solo con exposición epidemiológica plausible y cuadro compatible —típicamente una parálisis facial, una neuritis óptica atípica o una papilitis en zona endémica—. Se sigue una estrategia en dos pasos: cribado por inmunoensayo y confirmación. Las guías conjuntas de las sociedades de enfermedades infecciosas, neurología y reumatología son explícitas en desaconsejar la petición en pacientes sin exposición ni clínica, por la frecuencia de falsos positivos.[35,36,37]

Tuberculosis y otras. La prueba de liberación de interferón gamma tiene sentido ante una papilitis con coroiditis, una uveítis granulomatosa o un paciente procedente de área endémica; el virus de la inmunodeficiencia humana se ofrece siempre que se diagnostica una infección oportunista o una sífilis ocular; el resto de las serologías —Bartonella ante neurorretinitis con estrella macular, virus del grupo herpes ante necrosis retiniana— se piden por su cuadro específico y no como panel.

63.4 Estudio de anticuerpos en miastenia

El dato que hay que tener en la cabeza. En la miastenia generalizada, los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina son positivos en alrededor del 85 % de los casos. En la miastenia puramente ocular, la sensibilidad cae aproximadamente a la mitad.[38,39] La consecuencia práctica es de máxima importancia para el oftalmólogo, porque la miastenia ocular es la que él ve: un resultado negativo no descarta la enfermedad, y ese es el escenario más frecuente en la consulta oftalmológica.

Qué aporta entonces pedirlo. Aporta valor cuando es positivo, por dos motivos: confirma el diagnóstico y predice el riesgo de generalización. Los estudios sobre utilidad clínica de la determinación en la miastenia ocular coinciden en que la seropositividad se asocia a mayor probabilidad de progresión a forma generalizada, lo que modifica la vigilancia y a veces la decisión terapéutica.[40,41]

El segundo anticuerpo. Los anticuerpos anti-MuSK se piden ante una miastenia seronegativa con clínica generalizada, sobre todo bulbar. En la miastenia puramente ocular su rendimiento es muy bajo y no se recomienda su petición sistemática.[42,43] Se han descrito otras especificidades —LRP4, agrina, titina, receptor de rianodina— con papel todavía limitado al ámbito de la investigación o a la valoración del timoma.[44]

Qué hacer con el seronegativo. No repetir el mismo anticuerpo indefinidamente, sino cambiar de prueba: electromiografía de fibra única, estimulación repetitiva, prueba del hielo, y tomografía computarizada de tórax para descartar timoma con independencia del resultado serológico. Se investigan alternativas menos invasivas, como la determinación en lágrima, todavía sin validación suficiente.[45]

63.5 Estudio genético: cuándo, cuál y cómo se interpreta

Cuándo. Ante una neuropatía óptica bilateral sin causa inflamatoria, compresiva ni tóxica; ante una atrofia óptica de comienzo infantil o juvenil; ante antecedentes familiares; y ante una pérdida visual secuencial en varón joven, donde la sospecha de neuropatía óptica hereditaria de Leber debe ser precoz. El retraso diagnóstico en esta enfermedad sigue siendo un problema real y evitable, y se debe casi siempre a no haber pensado en ella.[46]

Cuál. La secuencia razonable es:

1. Las tres mutaciones puntuales del ADN mitocondrial que causan la mayoría de los casos de neuropatía óptica de Leber. Es una prueba dirigida, barata y rápida.[47]
2. Estudio de OPA1 ante atrofia óptica dominante.
3. Panel de genes de neuropatía óptica hereditaria si los anteriores son negativos. La serie más amplia publicada, con 826 familias y 50 genes nucleares, muestra hasta qué punto el campo se ha ampliado más allá de los dos diagnósticos clásicos.[48]
4. Secuenciación de exoma en casos sindrómicos o con fenotipo atípico, siempre con consejo genético previo.

Cómo se interpreta. El informe no dice «positivo» o «negativo»: clasifica cada variante en cinco categorías —patogénica, probablemente patogénica, de significado incierto, probablemente benigna y benigna— según el sistema de la sociedad americana de genética médica y la asociación de patología molecular.[49] Dos advertencias que el oftalmólogo debe hacer suyas:

• Una variante de significado incierto no es un diagnóstico. Comunicarla como tal es un error frecuente y con consecuencias familiares serias.
• El ADN mitocondrial tiene reglas propias. La heteroplasmia, la herencia materna y la penetrancia incompleta obligan a criterios de interpretación específicos, que existen y están publicados.[50] La penetrancia incompleta explica por qué un portador puede no enfermar nunca, y es la primera pregunta que hará la familia.

63.6 Punción lumbar: indicación, técnica y lectura de la presión de apertura

Indicación. Papiledema con neuroimagen normal, sospecha de hipertensión intracraneal idiopática, sospecha de proceso infiltrativo o infeccioso meníngeo, y neuritis óptica atípica en la que interese el estudio de bandas oligoclonales. Nunca antes de la neuroimagen ante papiledema.

Técnica que condiciona el resultado. La presión de apertura solo es válida si se mide en decúbito lateral, con las piernas relajadas —no flexionadas contra el abdomen—, con el paciente tranquilo y sin maniobra de Valsalva. Una medida tomada sentado, o con el paciente en apnea o llorando, carece de valor. Este detalle explica buena parte de las cifras discordantes que llegan a la consulta.

Los umbrales. Los criterios revisados del síndrome de pseudotumor cerebri fijan como elevada una presión superior a 250 mm de agua en el adulto y superior a 280 mm en el niño —con 250 mm aceptable en niños no sedados y no obesos—, y exigen que el resto del estudio del líquido sea normal.[51] Los valores de referencia pediátricos, revisados de forma específica, muestran una dispersión mayor de lo que se creía.[52]

Qué se pide en el líquido. Recuento celular, glucosa, proteínas, y —según sospecha— citología, microbiología dirigida y bandas oligoclonales. La determinación de bandas oligoclonales ha recuperado protagonismo con los criterios diagnósticos vigentes de esclerosis múltiple, que otorgan al líquido positivo un papel definido.[53] Las cadenas ligeras kappa libres ofrecen un rendimiento comparable con la ventaja de ser una medida cuantitativa y automatizable,[54,55] y su incorporación progresiva a los laboratorios cambiará la práctica en los próximos años. La lectura general del líquido cefalorraquídeo está bien sistematizada en la literatura neurológica.[56]

Un aviso sobre la punción evacuadora. Retirar líquido alivia la cefalea de forma transitoria, pero la presión se restablece en horas y la punción repetida no es un tratamiento de la hipertensión intracraneal idiopática. Su indicación terapéutica se limita a situaciones puente muy concretas.

Aplicación clínica

Mujer de 29 años con neuritis óptica bilateral simultánea y edema de papila. La probabilidad preprueba de enfermedad por anticuerpos anti-MOG es alta —bilateralidad, edema, dolor, buena respuesta inicial al corticoide—, de modo que la petición está justificada y un título claramente positivo por ensayo de células vivas es diagnóstico en ese contexto.[14] Si el título resultara límite, la lectura cambia por completo y exigiría apoyo clínico-radiológico antes de etiquetar a la paciente y comprometer años de tratamiento.[15]

Varón de 74 años con amaurosis fugaz y cefalea temporal de dos semanas. Se inicia corticoide intravenoso antes de tener resultados. La velocidad de sedimentación vuelve en 22 mm/h y la proteína C reactiva en 4 mg/L. Eso no autoriza a suspender el tratamiento: la analítica reduce la probabilidad, pero la clínica es típica y existe una minoría de arteritis con reactantes normales.[2,3] Se mantiene el corticoide y se programa la biopsia.

Varón de 23 años con pérdida visual indolora en el ojo derecho y, siete semanas después, en el izquierdo. Agudeza de 0,05 en ambos, discromatopsia densa, papilas con telangiectasias peripapilares y resonancia normal. Se solicitan directamente las tres mutaciones mitocondriales principales, sin pasar por un estudio inflamatorio amplio: la secuencia clínica es tan característica que la probabilidad preprueba es muy alta y el retraso diagnóstico tiene coste real.[46,47]

Controversias y lagunas de evidencia

El uso de anticuerpos fuera de contexto es hoy el principal problema del campo, y no un problema de laboratorio sino de indicación. Los criterios de 2023 para la enfermedad por anticuerpos anti-MOG lo abordan de frente incorporando el título al algoritmo, solución elegante que otras determinaciones aún no tienen.[14,15]

La monitorización serológica carece de base sólida. Ni el título de anti-AQP4[12] ni los reactantes de fase aguda[5] ni los anticuerpos antirreceptor de TSH[31] tienen demostrada la capacidad de guiar decisiones individuales de tratamiento, aunque los tres se usen con ese fin.

La miastenia ocular seronegativa sigue sin marcador. Es la laguna más molesta de este capítulo: la mitad de los pacientes que el oftalmólogo ve carecen de confirmación serológica, y las alternativas propuestas no han alcanzado validación.[42,45]

Las variantes de significado incierto se multiplicarán conforme se generalicen los paneles amplios.[48] La capacidad de generar datos genéticos crece más deprisa que la de interpretarlos, y el sistema de clasificación vigente,[49] con sus adaptaciones mitocondriales,[50] es la única defensa disponible frente a la sobreinterpretación.

La presión de apertura sigue midiéndose mal. No es una laguna de evidencia sino de ejecución, y probablemente la causa más frecuente de diagnóstico erróneo de hipertensión intracraneal idiopática en la práctica diaria.

Puntos clave

• El laboratorio se interpreta contra la probabilidad preprueba: pedir mucho reduce el valor de cada resultado positivo.
• Unos reactantes de fase aguda normales reducen la probabilidad de arteritis de células gigantes, pero no la descartan; ante clínica típica se trata igual.[2,3]
• El anticuerpo anti-AQP4 se determina en suero por ensayo basado en células y forma parte de los criterios diagnósticos del espectro de la neuromielitis óptica.[11]
• En el anticuerpo anti-MOG, el título condiciona la interpretación: los positivos bajos exigen apoyo clínico-radiológico.[14,15]
• Un anticuerpo onconeuronal positivo obliga a buscar el tumor.[22]
• El anti-CRMP5 produce neuritis óptica con retinitis y vitritis, y apunta al carcinoma microcítico de pulmón.[26,27]
• La serología infecciosa se pide dirigida; la sífilis es la excepción que casi siempre procede.[33,35]
• En la miastenia ocular los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina son negativos en cerca de la mitad de los casos: un negativo no descarta nada.[38,40]
• El estudio genético empieza por las tres mutaciones mitocondriales principales ante una sospecha de neuropatía óptica de Leber.[46,47]
• Una variante de significado incierto no es un diagnóstico.[49,50]
• La presión de apertura solo vale medida en decúbito lateral con las piernas relajadas; el umbral es 250 mm de agua en el adulto.[51]

Conclusiones

Las pruebas de laboratorio de esta especialidad son pocas y están bien caracterizadas. Lo que falla no es su rendimiento técnico, que ha mejorado mucho en quince años, sino la disciplina con que se indican. Cada una de las cinco familias revisadas tiene un escenario donde su valor es alto y muchos escenarios donde su valor es negativo: pedir un anticuerpo a quien no debe tenerlo no es prudencia, es introducir ruido en una historia clínica que después nadie podrá limpiar.

Los criterios diagnósticos modernos han empezado a incorporar esta idea de manera formal —los de la enfermedad por anticuerpos anti-MOG condicionando la lectura al título, los PNS-CARE exigiendo la concurrencia de fenotipo, anticuerpo y tumor— y esa es probablemente la aportación metodológica más valiosa de la última década en el campo.

Con este capítulo se cierra la Sección VIII, dedicada a las pruebas funcionales objetivas y de laboratorio. La sección siguiente abandona el instrumento y vuelve a la enfermedad: comienza el recorrido sistemático por las neuropatías ópticas, donde todo lo revisado en las tres secciones anteriores —imagen, electrofisiología y laboratorio— se pone al servicio de un diagnóstico concreto.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Cohen DA, Gise R, Gaier ED. Serum Biomarkers in Neuro-Ophthalmology: When to Test. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):322-328. PMID: 33689572 · DOI: 10.1080/08820538.2021.1897856

2. van der Geest KSM, Sandovici M, Brouwer E, Mackie SL. Diagnostic Accuracy of Symptoms, Physical Signs, and Laboratory Tests for Giant Cell Arteritis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2020;180(10):1295-1304. PMID: 32804186 · DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.3050

3. Currier CE, Bays AM, Thomason JL. Normal inflammatory markers in giant cell arteritis: a diagnostic blind spot. Rheumatol Int. 2025;45(8):175. PMID: 40682608 · DOI: 10.1007/s00296-025-05930-3

4. Hansen MS, Klefter ON, Terslev L, Jensen MR, Brittain JM, Døhn UM, et al. Is Erythrocyte Sedimentation Rate Necessary for the Initial Diagnosis of Giant Cell Arteritis?. Life (Basel). 2023;13(3). PMID: 36983848 · DOI: 10.3390/life13030693

5. Tombetti E, Hysa E, Mason JC, Cimmino MA, Camellino D. Blood Biomarkers for Monitoring and Prognosis of Large Vessel Vasculitides. Curr Rheumatol Rep. 2021;23(3):17. PMID: 33569633 · DOI: 10.1007/s11926-021-00980-5

6. Hemmig AK, Gozzoli D, Werlen L, Ewald H, Aschwanden M, Blockmans D, et al. Subclinical giant cell arteritis in new onset polymyalgia rheumatica A systematic review and meta-analysis of individual patient data. Semin Arthritis Rheum. 2022;55:152017. PMID: 35537222 · DOI: 10.1016/j.semarthrit.2022.152017

7. Hall JK. Giant-cell arteritis. Curr Opin Ophthalmol. 2008;19(6):454-60. PMID: 18854689 · DOI: 10.1097/ICU.0b013e328310da01

8. Roda M, di Geronimo N, Pellegrini M, Schiavi C. Nutritional Optic Neuropathies: State of the Art and Emerging Evidences. Nutrients. 2020;12(9). PMID: 32878163 · DOI: 10.3390/nu12092653

9. Rapoport Y, Lavin PJ. Nutritional Optic Neuropathy Caused by Copper Deficiency After Bariatric Surgery. J Neuroophthalmol. 2016;36(2):178-81. PMID: 26828841 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000333

10. Moss HE. Bariatric Surgery and the Neuro-Ophthalmologist. J Neuroophthalmol. 2016;36(1):78-84. PMID: 26764529 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000332

11. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, Cabre P, Carroll W, Chitnis T, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015;85(2):177-89. PMID: 26092914 · DOI: 10.1212/WNL.0000000000001729

12. Liu J, Tan G, Li B, Zhang J, Gao Y, Cao Y, et al. Serum Aquaporin 4-Immunoglobulin G Titer and Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Activity and Severity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Neurol. 2021;12:746959. PMID: 34744983 · DOI: 10.3389/fneur.2021.746959

13. Yamout B, Gouider R, Al-Roughani R, Aljarallah S, Shalaby N, Al-Khabouri J, et al. Consensus Recommendations for the Diagnosis and Treatment of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders (NMOSD): The MENACTRIMS Guidelines. CNS Drugs. 2026;40(3):283-303. PMID: 41591715 · DOI: 10.1007/s40263-025-01260-x

14. Banwell B, Bennett JL, Marignier R, Kim HJ, Brilot F, Flanagan EP, et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria. Lancet Neurol. 2023;22(3):268-282. PMID: 36706773 · DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00431-8

15. Sechi E, Buciuc M, Pittock SJ, Chen JJ, Fryer JP, Jenkins SM, et al. Positive Predictive Value of Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Autoantibody Testing. JAMA Neurol. 2021;78(6):741-746. PMID: 33900394 · DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.0912

16. Jarius S, Paul F, Aktas O, Asgari N, Dale RC, de Seze J, et al. MOG encephalomyelitis: international recommendations on diagnosis and antibody testing. J Neuroinflammation. 2018;15(1):134. PMID: 29724224 · DOI: 10.1186/s12974-018-1144-2

17. Kwon YN, Ju W, Jeon JH, Hahm C, Sung JJ, Kim SM. Clear-positive cut off determination of flow cytometric MOG-antibody assay in Korea: Alignment with international MOGAD diagnostic standards. J Neuroimmunol. 2026;410:578806. PMID: 41265290 · DOI: 10.1016/j.jneuroim.2025.578806

18. Sechi E, Cacciaguerra L, Chen JJ, Mariotto S, Fadda G, Dinoto A, et al. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease (MOGAD): A Review of Clinical and MRI Features, Diagnosis, and Management. Front Neurol. 2022;13:885218. PMID: 35785363 · DOI: 10.3389/fneur.2022.885218

19. Sechi E, Gastaldi M, Cortese R, Bisecco A, Vogrig A, Giannoccaro MP, et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease (MOGAD): Practical recommendations for diagnosis and management. J Neuroimmunol. 2026;410:578781. PMID: 41167090 · DOI: 10.1016/j.jneuroim.2025.578781

20. Petzold A, Fraser CL, Abegg M, Alroughani R, Alshowaeir D, Alvarenga R, et al. Diagnosis and classification of optic neuritis. Lancet Neurol. 2022;21(12):1120-1134. PMID: 36179757 · DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00200-9

21. Orlandi R, Mariotto S, Ferrari S, Gobbin F, Sechi E, Capra R, et al. Diagnostic features of initial demyelinating events associated with serum MOG-IgG. J Neuroimmunol. 2020;344:577260. PMID: 32442864 · DOI: 10.1016/j.jneuroim.2020.577260

22. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, Antoine JG, Desestret V, Dubey D, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(4). PMID: 34006622 · DOI: 10.1212/NXI.0000000000001014

23. Campetella L, Papi C, Sabatelli E, Marini S, Iorio R. Real-world application of the updated diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neuroimmunol. 2022;372:577972. PMID: 36202000 · DOI: 10.1016/j.jneuroim.2022.577972

24. Zhao-Fleming H, Rezk M, Shah S, Gupta P, Zekeridou A, Flanagan EP, et al. Comprehensive Analysis of Paraneoplastic Neurologic Syndrome and PNS-CARE Diagnostic Criteria in Clinical Practice. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024;11(6):e200316. PMID: 39321395 · DOI: 10.1212/NXI.0000000000200316

25. Cai MT, Qiao S, Lai QL, Zheng Y, Yang F, Fang GL, et al. Evaluation of the Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes in China. Front Immunol. 2022;13:790400. PMID: 35173717 · DOI: 10.3389/fimmu.2022.790400

26. Cross SA, Salomao DR, Parisi JE, Kryzer TJ, Bradley EA, Mines JA, et al. Paraneoplastic autoimmune optic neuritis with retinitis defined by CRMP-5-IgG. Ann Neurol. 2003;54(1):38-50. PMID: 12838519 · DOI: 10.1002/ana.10587

27. Cohen DA, Bhatti MT, Pulido JS, Lennon VA, Dubey D, Flanagan EP, et al. Collapsin Response-Mediator Protein 5-Associated Retinitis, Vitritis, and Optic Disc Edema. Ophthalmology. 2020;127(2):221-229. PMID: 31676123 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.09.012

28. Yan R, Mao Y, Zeng H, Liu Q, Jiang H, Peng J, et al. Collapsin response mediator protein 5-associated optic neuropathy: clinical characteristics, radiologic clues, and outcomes. Front Neurol. 2023;14:1163615. PMID: 37448746 · DOI: 10.3389/fneur.2023.1163615

29. Pittock SJ, Lucchinetti CF, Parisi JE, Benarroch EE, Mokri B, Stephan CL, et al. Amphiphysin autoimmunity: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol. 2005;58(1):96-107. PMID: 15984030 · DOI: 10.1002/ana.20529

30. Bartalena L, Tanda ML. Current concepts regarding Graves’ orbitopathy. J Intern Med. 2022;292(5):692-716. PMID: 35604323 · DOI: 10.1111/joim.13524

31. Roos JCP, Paulpandian V, Murthy R. Serial TSH-receptor antibody levels to guide the management of thyroid eye disease: the impact of smoking, immunosuppression, radio-iodine, and thyroidectomy. Eye (Lond). 2019;33(2):212-217. PMID: 30401900 · DOI: 10.1038/s41433-018-0242-9

32. Moledina M, Roos J, Murthy R. Thyrotropin Receptor Autoantibody Assessment in Thyroid Eye Disease: Does the Assay Type Matter?. Korean J Ophthalmol. 2023;37(2):147-156. PMID: 37080243 · DOI: 10.3341/kjo.2022.0131

33. Davis JL. Ocular syphilis. Curr Opin Ophthalmol. 2014;25(6):513-8. PMID: 25237932 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000099

34. Smit D, De Graaf M, Meyer D, de Groot-Mijnes JDF. Immunoblot and Polymerase Chain Reaction to Diagnose Ocular Syphilis and Neurosyphilis in HIV-positive and HIV-negative Patients. Ocul Immunol Inflamm. 2020;28(7):1049-1055. PMID: 31944129 · DOI: 10.1080/09273948.2019.1698753

35. Lantos PM, Rumbaugh J, Bockenstedt LK, Falck-Ytter YT, Aguero-Rosenfeld ME, Auwaerter PG, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Academy of Neurology (AAN), and American College of Rheumatology (ACR): 2020 Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Lyme Disease. Arthritis Rheumatol. 2021;73(1):12-20. PMID: 33251716 · DOI: 10.1002/art.41562

36. Koedel U, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis. Curr Opin Infect Dis. 2017;30(1):101-107. PMID: 27820708 · DOI: 10.1097/QCO.0000000000000332

37. Jaulhac B, Bouiller K, Lenormand C, Baux E, Sevestre J, Gautier A, et al. Guidelines for Lyme borreliosis: Diagnostic strategies. Infect Dis Now. 2025;55(8S):105203. PMID: 41314468 · DOI: 10.1016/j.idnow.2025.105203

38. Pasnoor M, Dimachkie MM, Farmakidis C, Barohn RJ. Diagnosis of Myasthenia Gravis. Neurol Clin. 2018;36(2):261-274. PMID: 29655449 · DOI: 10.1016/j.ncl.2018.01.010

39. Binks S, Vincent A, Palace J. Myasthenia gravis: a clinical-immunological update. J Neurol. 2016;263(4):826-34. PMID: 26705120 · DOI: 10.1007/s00415-015-7963-5

40. Peeler CE, De Lott LB, Nagia L, Lemos J, Eggenberger ER, Cornblath WT. Clinical Utility of Acetylcholine Receptor Antibody Testing in Ocular Myasthenia Gravis. JAMA Neurol. 2015;72(10):1170-4. PMID: 26258604 · DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.1444

41. Behbehani R, Ali A, Al-Moosa A. Ocular Myasthenia: Clinical Course and the Diagnostic Utility of Assaying Acetylcholine Receptor Antibodies. Neuroophthalmology. 2022;46(4):220-226. PMID: 35859633 · DOI: 10.1080/01658107.2022.2037662

42. Vincent A, McConville J, Farrugia ME, Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis. Semin Neurol. 2004;24(1):125-33. PMID: 15229799 · DOI: 10.1055/s-2004-829589

43. Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol. 2020;11:212. PMID: 32117321 · DOI: 10.3389/fimmu.2020.00212

44. Fichtner ML, Horstkorte L, Sánchez Navarro BG, Schmidt H, Cabraal I, Waters PJ, et al. Autoantibodies in myasthenia gravis. Int Rev Neurobiol. 2025;182:89-119. PMID: 40675742 · DOI: 10.1016/bs.irn.2025.04.024

45. Lu C, Yang Y, Dong Y, Tang T, Chen J, Wang Y, et al. Anti-Acetylcholine Receptor Antibodies in Tear for the Diagnosis of Ocular Myasthenia Gravis. Am J Ophthalmol. 2025;277:139-147. PMID: 40383359 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.013

46. La Morgia C, Cascavilla ML, De Negri AM, Romano M, Canalini F, Rossi S, et al. Recognizing Leber’s Hereditary Optic Neuropathy to avoid delayed diagnosis and misdiagnosis. Front Neurol. 2024;15:1466275. PMID: 39364415 · DOI: 10.3389/fneur.2024.1466275

47. Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Leber hereditary optic neuropathy. En: GeneReviews [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993. PMID: 20301353

48. Zheng Y, Wang P, Li S, Long Y, Jiang Y, Guo D, et al. Clinical and genetic landscape of optic atrophy in 826 families: insights from 50 nuclear genes. Brain. 2025;148(5):1604-1620. PMID: 39423307 · DOI: 10.1093/brain/awae324

49. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. PMID: 25741868 · DOI: 10.1038/gim.2015.30

50. McCormick EM, Lott MT, Dulik MC, Shen L, Attimonelli M, Vitale O, et al. Specifications of the ACMG/AMP standards and guidelines for mitochondrial DNA variant interpretation. Hum Mutat. 2020;41(12):2028-2057. PMID: 32906214 · DOI: 10.1002/humu.24107

51. Friedman DI, Liu GT, Digre KB. Revised diagnostic criteria for the pseudotumor cerebri syndrome in adults and children. Neurology. 2013;81(13):1159-65. PMID: 23966248 · DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182a55f17

52. Avery RA. Reference range of cerebrospinal fluid opening pressure in children: historical overview and current data. Neuropediatrics. 2014;45(4):206-11. PMID: 24867260 · DOI: 10.1055/s-0034-1376202

53. Deisenhammer F, Hegen H, Arrambide G, Banwell BL, Coetzee T, Gnanapavan S, et al. Positive cerebrospinal fluid in the 2024 McDonald criteria for multiple sclerosis. EBioMedicine. 2025;120:105905. PMID: 40967951 · DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.105905

54. Hegen H, Walde J, Berek K, Arrambide G, Gnanapavan S, Kaplan B, et al. Cerebrospinal fluid kappa free light chains for the diagnosis of multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Mult Scler. 2023;29(2):169-181. PMID: 36453167 · DOI: 10.1177/13524585221134213

55. Konen FF, Wurster U, Schwenkenbecher P, Gerritzen A, Groß CC, Eichhorn P, et al. Oligoclonal bands and kappa free light chains: Competing parameters or complementary biomarkers?. Autoimmun Rev. 2025;24(5):103765. PMID: 39947571 · DOI: 10.1016/j.autrev.2025.103765

56. Giovannoni G. Cerebrospinal fluid analysis. Handb Clin Neurol. 2014;122:681-702. PMID: 24507540 · DOI: 10.1016/B978-0-444-52001-2.00029-7