Capítulo 79. Esclerosis múltiple para el oftalmólogo

CAPÍTULO 079 Sección XI Neuritis óptica y neuropatías ópticas inflamatorias

Sinopsis

La esclerosis múltiple llega a la consulta oftalmológica por tres puertas distintas: como neuritis óptica inaugural, como manifestación oculomotora —oftalmoplejía internuclear, nistagmo, dismetría sacádica—, y como paciente ya diagnosticado en el que hay que vigilar la toxicidad ocular del tratamiento y medir la progresión. Este capítulo cubre las tres. Revisa los criterios diagnósticos vigentes y el peso que en ellos tiene el episodio óptico —que ha aumentado en la revisión de 2024—, describe las manifestaciones oculares distintas de la neuritis, resume lo que el oftalmólogo debe saber de los tratamientos modificadores y de su toxicidad ocular, y expone el papel de la tomografía de coherencia óptica y de la agudeza de bajo contraste como marcadores de enfermedad. Su tesis es que el ojo se ha convertido en el mejor lugar del cuerpo para medir una enfermedad del sistema nervioso central, y que el oftalmólogo ha pasado de diagnosticar el episodio a monitorizar la enfermedad.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Exponer los criterios diagnósticos vigentes y el papel del episodio óptico en ellos.
• Reconocer las manifestaciones oculares de la esclerosis múltiple distintas de la neuritis.
• Relacionar las formas evolutivas con su repercusión visual.
• Conocer los tratamientos modificadores y sus implicaciones para el oftalmólogo.
• Detectar y manejar la toxicidad ocular de los fármacos más empleados.
• Utilizar la tomografía y la agudeza de bajo contraste como marcadores de enfermedad.

Introducción

Durante décadas, la relación entre el oftalmólogo y la esclerosis múltiple se agotaba en el capítulo anterior: diagnosticar la neuritis óptica, pedir una resonancia y derivar. Esa relación ha cambiado en tres direcciones a la vez.

La primera es diagnóstica. Los criterios vigentes han incorporado el nervio óptico como topografía válida y han dado entrada formal a pruebas que el oftalmólogo realiza —tomografía de coherencia óptica y potenciales evocados visuales—, de modo que la exploración oftalmológica contribuye directamente al diagnóstico neurológico.[1,2,3]

La segunda es de monitorización. La retina es la única parte del sistema nervioso central que se puede fotografiar y medir con resolución micrométrica sin contraste ni radiación, y el adelgazamiento de sus capas internas se ha establecido como marcador de neurodegeneración correlacionado con la discapacidad y con la progresión.[4,5]

La tercera es de seguridad. El arsenal terapéutico se ha multiplicado, y varios de sus fármacos tienen efectos adversos oculares que el oftalmólogo debe conocer y vigilar, desde el edema macular del modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato hasta la orbitopatía tiroidea asociada al anticuerpo anti-CD52.[6,7,8]

Este capítulo trata las tres. No pretende sustituir a la neurología, sino describir lo que el oftalmólogo aporta y lo que necesita saber para no estorbar.

79.1 Criterios diagnósticos vigentes y papel del episodio óptico

La estructura del diagnóstico sigue apoyada en dos ideas: diseminación en espacio —lesiones en topografías distintas— y diseminación en tiempo —lesiones de edades distintas o aparición de nuevas—, con la exigencia de que no haya mejor explicación alternativa.

Lo que ha cambiado con la revisión de 2024, y que interesa directamente al oftalmólogo:

• El nervio óptico se reconoce como topografía válida para acreditar la diseminación en espacio, junto a las regiones periventricular, cortical o yuxtacortical, infratentorial y medular. Es un cambio de fondo: hasta ahora el episodio óptico contaba como manifestación clínica pero el nervio no contaba como localización.[1,9]
• Se admiten pruebas paraclínicas oftalmológicas —tomografía de coherencia óptica y potenciales evocados visuales— para acreditar afectación del nervio óptico en pacientes sin episodio clínico previo, con criterios definidos.[2]
• Las bandas oligoclonales y las cadenas ligeras kappa libres han ganado peso como sustituto de la diseminación en tiempo, en la línea de lo expuesto en el capítulo 63.
• El objetivo declarado es un diagnóstico más precoz, lo que aumenta la responsabilidad de quien ve el primer episodio.[3,10,11]

Qué debe aportar el oftalmólogo para que su exploración cuente. Cuatro cosas concretas:

1. Documentación del episodio: fecha de inicio, agudeza, campo visual, defecto pupilar y aspecto papilar.
2. Tomografía de ambos ojos con capa de fibras y complejo de células ganglionares, incluida la del ojo asintomático, que es donde puede aparecer la afectación subclínica.
3. Potenciales evocados visuales cuando el episodio es antiguo o dudoso.
4. Juicio explícito sobre si el cuadro es típico, con las razones.

Un matiz importante. El diagnóstico de esclerosis múltiple no lo hace el oftalmólogo, y conviene resistir la tentación de anticiparlo al paciente en la consulta. Lo que sí corresponde decir es que el episodio puede formar parte de una enfermedad neurológica, que la resonancia lo aclarará y que la derivación es parte del estudio y no una mala noticia en sí misma.

79.2 Formas evolutivas y su repercusión visual

Formas recurrente-remitente. Es la más frecuente al comienzo. Su repercusión visual procede sobre todo de los episodios de neuritis óptica, con recuperación buena en agudeza y déficit residual en contraste y color, según el capítulo anterior.[12] La afectación oculomotora aparece en los brotes y suele remitir.

Formas progresivas —primaria y secundaria—. Aquí el problema no son los brotes sino la neurodegeneración continua, que se traduce en:

• Pérdida visual lenta sin episodios agudos, con adelgazamiento retiniano progresivo.
• Deterioro de la sensibilidad al contraste desproporcionado a la agudeza.
• Alteraciones oculomotoras persistentes —nistagmo pendular, dismetría— que producen oscilopsia y que son especialmente incapacitantes.

Los estudios con tomografía en formas progresivas muestran atrofia retiniana continuada en ausencia de neuritis, y la imagen del nervio óptico se ha propuesto como marcador de progresión y de atrofia cerebral y medular en la forma primaria progresiva.[13,14]

La consecuencia práctica. En un paciente con forma progresiva, la pérdida visual lenta no necesita un brote que la explique y no debe atribuirse automáticamente a una neuritis inadvertida. La tomografía y la agudeza de bajo contraste documentan el proceso mejor que la agudeza convencional.

79.3 Manifestaciones oculares distintas de la neuritis

Es el apartado con más rendimiento práctico, porque estas manifestaciones se pasan por alto con frecuencia y algunas son diagnósticas por sí mismas.

Oftalmoplejía internuclear. Es el signo oculomotor más característico de la enfermedad. Consiste en la limitación de la aducción del ojo del lado de la lesión del fascículo longitudinal medial, con nistagmo de abducción del ojo contralateral y conservación de la convergencia. En un adulto joven, una oftalmoplejía internuclear bilateral es prácticamente diagnóstica de esclerosis múltiple y obliga a estudio. Su forma sutil —solo un enlentecimiento de la sacada de aducción— exige buscarla con sacadas rápidas de un lado a otro, y se objetiva bien con videooculografía.[15,16,17,18]

Nistagmo. Varios tipos, con significado distinto: nistagmo pendular adquirido, que produce oscilopsia intensa y es de difícil tratamiento; nistagmo evocado por la mirada, por afectación del integrador neural; nistagmo vertical superior o inferior, que localiza en tronco y unión bulbomedular.

Alteraciones sacádicas. Dismetría, enlentecimiento, intrusiones sacádicas y alteración de la supresión de la sacada. Se detectan mal a simple vista y bien con registro, y se han propuesto como biomarcador digital de progresión.[19]

Otras manifestaciones oculomotoras: parálisis del sexto par, oftalmoparesia supranuclear, insuficiencia de convergencia y desalineamiento vertical.

Uveítis intermedia y pars planitis. La asociación entre esclerosis múltiple y uveítis intermedia está bien establecida, con prevalencia superior a la esperable por azar. En un paciente joven con pars planitis conviene tenerlo presente, y a la inversa, la aparición de uveítis en un paciente con esclerosis múltiple no es casual.[20,21,22] En población pediátrica se ha descrito desmielinización asociada a pars planitis, lo que refuerza la relación.[23]

Un estudio poblacional reciente ha cuantificado el conjunto de manifestaciones oculares de la enfermedad y confirma que, más allá de la neuritis, el espectro es amplio y su reconocimiento mejorable.[24,25,26]

El campo visual en la esclerosis múltiple

Merece un epígrafe propio porque su interpretación difiere de la del resto de la obra. En esta enfermedad conviven tres orígenes distintos del defecto campimétrico, y separarlos cambia la conducta:

1. Prequiasmático, por neuritis óptica previa: defecto central, difuso o de cualquier patrón, sin respeto de meridianos, con defecto pupilar aferente y adelgazamiento del complejo ganglionar del ojo correspondiente.[27]
2. Retroquiasmático, por lesiones desmielinizantes de la radiación óptica: defecto homónimo que respeta el meridiano vertical, con frecuencia incompleto y a menudo asintomático. Es más común de lo que se supone y se pasa por alto si no se explora el campo de los dos ojos.
3. Por degeneración transináptica, con adelgazamiento del complejo ganglionar de distribución homónima en pacientes con lesiones antiguas de la radiación, sin episodio óptico previo.

Cómo se separan: por la geometría del defecto y por la concordancia con la tomografía, con la lectura geométrica habitual de la obra.[28,29] La consecuencia práctica es que un defecto homónimo en un paciente con esclerosis múltiple no obliga por sí solo a buscar otra enfermedad, pero sí a comprobar que corresponde a lesiones conocidas y no a una lesión nueva.

79.4 Tratamientos modificadores de la enfermedad: lo que debe saber el oftalmólogo

No corresponde al oftalmólogo elegirlos, pero sí conocer su lógica, porque condicionan lo que ve.

La lógica actual. El tratamiento se ha desplazado hacia la eficacia alta y precoz en pacientes con actividad, frente a la escalada progresiva clásica.[30,31,32] Eso significa que muchos pacientes jóvenes con un primer episodio óptico entrarán en tratamiento inmunosupresor potente poco después de pasar por la consulta oftalmológica.

Los grupos, en cuatro líneas:

• Inmunomoduladores clásicos —interferón beta, acetato de glatirámero—: perfil de seguridad favorable y eficacia moderada.
• Orales —teriflunomida, dimetilfumarato, moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato como el fingolimod y sus sucesores, cladribina—.
• Anticuerpos monoclonales —natalizumab, anti-CD20 como ocrelizumab y rituximab, anti-CD52 como alemtuzumab—, de eficacia alta y con riesgos específicos.[33]
• Tratamientos de las formas progresivas, con eficacia más limitada.

Lo que el oftalmólogo debe preguntar siempre a un paciente con esclerosis múltiple que acude por un problema visual: qué tratamiento recibe y desde cuándo. La respuesta cambia el diagnóstico diferencial, como se ve en el apartado siguiente.

El papel de la visión en los ensayos. La agudeza de bajo contraste se ha incorporado como desenlace en estudios de estos fármacos, y su evolución en los ensayos es un buen indicador de la capacidad del tratamiento para preservar función.[34,35]

79.5 Toxicidad ocular de los fármacos empleados

Edema macular por moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato. Es el efecto adverso ocular más conocido y el que genera más consultas. Aparece típicamente en los primeros tres a cuatro meses de tratamiento, con una incidencia baja pero no despreciable, mayor en pacientes con diabetes o con antecedente de uveítis. Los programas de evaluación oftalmológica de los ensayos con fingolimod establecieron el patrón de vigilancia que se sigue usando: exploración basal, revisión en el tercer o cuarto mes y ante cualquier síntoma visual.[7,36,37] Los análisis de bases de farmacovigilancia confirman la señal y la extienden a otros fármacos.[38] Suele resolverse al suspender el fármaco, y la decisión de suspenderlo corresponde al neurólogo con el informe oftalmológico delante.

Orbitopatía tiroidea asociada al anticuerpo anti-CD52. El alemtuzumab produce autoinmunidad secundaria, y la enfermedad tiroidea es su manifestación más frecuente. Una parte de esos pacientes desarrolla orbitopatía, a veces grave y con neuropatía óptica compresiva. Está descrita desde los primeros años de uso del fármaco y su incidencia se ha estimado en una revisión sistemática reciente.[6,8,39] La vigilancia de la función tiroidea es neurológica; la de la órbita, oftalmológica.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Complicación grave del natalizumab y, con menos frecuencia, de otros anticuerpos monoclonales. Sus manifestaciones visuales son retroquiasmáticas —hemianopsia, alteraciones visuales de orden superior— con ojo normal, y pueden ser la primera manifestación de la enfermedad.[40,41,42,43] Una hemianopsia de nueva aparición en un paciente tratado con natalizumab es una urgencia neurológica hasta que se demuestre lo contrario.

Otros efectos descritos, recogidos en la revisión sistemática del conjunto: uveítis, conjuntivitis y alteraciones de la superficie con distintos fármacos, y reacciones relacionadas con la infusión.[6]

Lo que se pide y cuándo, en resumen práctico:

Fármaco	Vigilancia oftalmológica
Moduladores de S1P (fingolimod y análogos)	Exploración basal y tomografía macular a los 3-4 meses; antes si hay síntomas
Alemtuzumab	Vigilar clínica orbitaria mientras dure el seguimiento tiroideo
Natalizumab	Ante cualquier defecto campimétrico nuevo, imagen urgente
Anti-CD20	No requiere vigilancia ocular sistemática
Resto	Según síntomas

El nistagmo pendular adquirido y su tratamiento

Merece desarrollo porque es la manifestación oculomotora que más incapacita y la única de este capítulo con tratamiento sintomático propio. Consiste en oscilaciones sinusoidales, con frecuencia disociadas entre ambos ojos y de dirección variable, que producen oscilopsia continua —la sensación de que el mundo se mueve— y una pérdida funcional muy superior a la que la agudeza sugiere.

Qué se ofrece, por orden de evidencia y de disponibilidad:

• Fármacos: se han empleado la gabapentina y la memantina, con respuesta parcial en una parte de los pacientes y efectos adversos que limitan la dosis. Es la primera línea razonable.
• Prismas en configuración que induzca convergencia, útiles cuando el nistagmo mejora con ella.
• Toxina botulínica retrobulbar, de efecto transitorio y con riesgo de ptosis y diplopía; se reserva para casos muy seleccionados.
• Adaptaciones funcionales: control de la iluminación, ayudas ópticas y valoración por baja visión, que suelen aportar más que cualquier fármaco.

Lo que importa desde la consulta general es reconocerlo y no atribuir la queja a la neuritis óptica previa: son mecanismos distintos, y la oscilopsia no mejora con corticoides. Los registros oculográficos permiten caracterizar la forma de onda y objetivar la respuesta al tratamiento.[15,17,19]

79.6 Seguimiento visual y estructural como marcador de enfermedad

La agudeza de bajo contraste. Es la medida funcional que mejor captura la disfunción visual de esta enfermedad. Detecta déficits en pacientes con agudeza convencional normal, correlaciona con la calidad de vida y con la discapacidad, y está validada como desenlace en ensayos clínicos.[35,44,45,46] En población pediátrica se ha comprobado que mejora la capacidad predictiva de las escalas funcionales compuestas.[47] Su coste es el de una cartilla impresa y su implantación en la práctica sigue siendo escasa, lo que constituye una de las brechas más fáciles de cerrar de todo este capítulo.

La tomografía de coherencia óptica. Se ha consolidado como marcador estructural:

• El complejo de células ganglionares macular es el parámetro más robusto, por su menor variabilidad y su menor artefacto.[29]
• El adelgazamiento se asocia a progresión clínica y radiológica, y las revisiones sistemáticas con metanálisis confirman su valor pronóstico longitudinal.[4,5]
• Tras una neuritis, el grado de atrofia predice el déficit visual permanente y se relaciona con la evolución posterior de la enfermedad.[48,49]
• En las formas progresivas, la imagen del nervio óptico acompaña a la atrofia cerebral y medular.[13]

Cómo se hace en la práctica:

1. Estudio basal en el momento del diagnóstico o del primer episodio, con capa de fibras y complejo ganglionar de ambos ojos.
2. Revisión anual, con el mismo equipo y el mismo protocolo, porque los valores no son intercambiables entre aparatos.
3. Lectura por sectores y comparación con el estudio previo, no solo con la base normativa.
4. Interpretación conjunta con la agudeza de bajo contraste, que aporta la dimensión funcional.
5. Cautela con el efecto suelo: en ojos con atrofia avanzada la medida deja de discriminar.

El límite conceptual, que conviene no olvidar: el adelgazamiento retiniano mide neurodegeneración, no actividad inflamatoria. Un paciente con atrofia progresiva y resonancia estable no tiene necesariamente brotes ocultos; tiene neurodegeneración, que es un proceso distinto y con menos opciones terapéuticas.

Aplicación clínica

Mujer de 27 años que consulta por visión doble intermitente al mirar a los lados. La exploración muestra enlentecimiento de la sacada de aducción en ambos ojos con nistagmo de abducción bilateral: oftalmoplejía internuclear bilateral. En una paciente de esta edad, el hallazgo es prácticamente diagnóstico y motiva resonancia urgente, que confirma lesiones desmielinizantes incluida una en el fascículo longitudinal medial.[15,16] La queja era leve; el hallazgo, decisivo.

Varón de 35 años con esclerosis múltiple en tratamiento con un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato desde hace diez semanas, que refiere visión borrosa central del ojo izquierdo. La tomografía muestra edema macular quístico sin otra causa. Se comunica al neurólogo, que suspende el fármaco; el edema se resuelve en las semanas siguientes. La cronología —primeros meses de tratamiento— era el dato diagnóstico.[7,37]

Mujer de 41 años tratada con natalizumab desde hace tres años, que consulta por «no ver bien por un lado». La exploración ocular es normal y el campo visual muestra una hemianopsia homónima derecha. No es un problema ocular: se activa el estudio urgente y la resonancia confirma leucoencefalopatía multifocal progresiva.[40,41,43] El dato que disparó la sospecha fue el fármaco, preguntado de rutina.

Varón de 44 años con esclerosis múltiple secundaria progresiva y agudeza de 1,0 en ambos ojos, que insiste en que «ve peor cada año». La agudeza convencional no lo recoge; la de bajo contraste está claramente reducida y la tomografía muestra adelgazamiento progresivo del complejo ganglionar en dos exploraciones separadas por dos años. La queja era real y las pruebas habituales no la medían.[4,13,35]

Mujer de 33 años tratada con alemtuzumab hace dos años, que consulta por «ojos saltones» y molestias. Presenta retracción palpebral, proptosis leve y restricción de la elevación. La función tiroidea está alterada. Es una orbitopatía tiroidea asociada al fármaco, complicación conocida y que exige seguimiento estrecho por el riesgo de neuropatía óptica compresiva.[8,39]

Mujer de 30 años con esclerosis múltiple conocida que acude por «visión rara» sin pérdida de agudeza. La exploración es normal salvo el campo visual, que muestra una cuadrantanopsia homónima superior derecha incompleta. La resonancia previa ya documentaba una lesión en la radiación óptica izquierda. No es una neuritis ni una lesión nueva: es un defecto retroquiasmático antiguo que la paciente ha empezado a notar. Comprobarlo evitó un ciclo de corticoide y una resonancia urgente.[28,29]

Controversias y lagunas de evidencia

El papel exacto de las pruebas oftalmológicas en los criterios diagnósticos está por consolidar. Su incorporación en la revisión de 2024 es reciente y su aplicación práctica —qué umbrales, qué protocolos, qué equipos— no está estandarizada.[2,3,11]

La tomografía no distingue neurodegeneración de secuela de neuritis antigua en un paciente concreto, lo que limita su interpretación individual pese a su solidez en grupos.[5,29]

La agudeza de bajo contraste sigue sin implantarse pese a su validación y a su coste irrelevante.[35,44] Es una brecha de implantación, no de evidencia.

La vigilancia oftalmológica de los tratamientos carece de protocolos consensuados más allá del edema macular de los moduladores de S1P, y la revisión sistemática del conjunto de efectos adversos oculares señala la heterogeneidad de la información disponible.[6,38]

La relación entre uveítis intermedia y esclerosis múltiple está establecida pero no cuantificada de forma que permita decidir a quién estudiar y con qué rendimiento.[20,21,23]

Puntos clave

• Los criterios vigentes reconocen el nervio óptico como topografía válida y admiten pruebas oftalmológicas para acreditarlo.[1,2]
• La oftalmoplejía internuclear bilateral en un adulto joven es prácticamente diagnóstica de esclerosis múltiple.[15]
• Las formas progresivas producen pérdida visual lenta sin brotes, que no debe atribuirse a una neuritis inadvertida.[13]
• La uveítis intermedia se asocia a la enfermedad más de lo esperable por azar.[20,22]
• Preguntar siempre qué tratamiento recibe el paciente y desde cuándo: cambia el diagnóstico diferencial.
• El edema macular de los moduladores de S1P aparece en los primeros 3-4 meses y suele resolverse al suspender.[7,37]
• El alemtuzumab produce orbitopatía tiroidea por autoinmunidad secundaria.[8,39]
• Una hemianopsia nueva en un paciente con natalizumab obliga a descartar leucoencefalopatía multifocal progresiva con urgencia.[40]
• La agudeza de bajo contraste detecta déficits que la agudeza convencional no recoge y cuesta lo que una cartilla.[35,44]
• El complejo de células ganglionares es el parámetro tomográfico más robusto y se asocia a progresión.[4,5]
• La tomografía mide neurodegeneración, no actividad inflamatoria.

Conclusiones

El ojo se ha convertido en el mejor lugar del cuerpo para observar una enfermedad del sistema nervioso central, y eso ha modificado el papel del oftalmólogo en la esclerosis múltiple. Ya no se limita a diagnosticar el episodio inaugural: contribuye al diagnóstico formal con sus propias pruebas, mide la progresión con una resolución que ninguna otra técnica alcanza y vigila la seguridad de unos tratamientos que la neurología prescribe pero cuya toxicidad se manifiesta en la retina y en la órbita.

De ese papel ampliado se derivan tres hábitos concretos, y los tres son baratos. Preguntar el tratamiento y su fecha de inicio en todo paciente con esclerosis múltiple que consulte por un problema visual. Medir la agudeza de bajo contraste, que recoge lo que el paciente refiere y la agudeza convencional no. Y hacer una tomografía basal y anual con el mismo equipo, leída por sectores y comparada consigo misma.

Queda una advertencia que conviene repetir: no todo lo que le ocurre en el ojo a un paciente con esclerosis múltiple se debe a la esclerosis múltiple. La hemianopsia del paciente en tratamiento con natalizumab, el edema macular del que empezó hace tres meses con un modulador de S1P y la proptosis del tratado con alemtuzumab son tres ejemplos en los que atribuir el cuadro a la enfermedad de base habría retrasado un diagnóstico con consecuencias.

El capítulo siguiente entra en la primera de las dos entidades que la delimitación por anticuerpos ha separado de la neuritis desmielinizante clásica: la neuromielitis óptica y el espectro asociado a los anticuerpos anti-AQP4.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Montalban X, Lebrun-Frénay C, Oh J, Arrambide G, Moccia M, Amato MP, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2024 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2025;24(10):850-865. PMID: 40975101 · DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00270-4

2. Saidha S, Green AJ, Leocani L, Vidal-Jordana A, Kenney RC, Bsteh G, et al. The use of optical coherence tomography and visual evoked potentials in the 2024 McDonald diagnostic criteria for multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2025;24(10):880-892. PMID: 40975103 · DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00275-3

3. Arun T, Petheram K, Braithwaite T, Brownlee WJ, Ford HL, Gallagher P, et al. The 2024 McDonald criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: implications for clinical practice. Pract Neurol. 2026. PMID: 42178152 · DOI: 10.1136/pn-2025-004938

4. Bsteh G, Hegen H, Krajnc N, Föttinger F, Haider L, Kornek B, et al. Association Between Retinal Layer Atrophy With Clinical and Radiologic Progression in People With Relapsing Multiple Sclerosis. Neurology. 2025;105(8):e214069. PMID: 41021870 · DOI: 10.1212/WNL.0000000000214069

5. El Ayoubi NK, Ismail A, Sader G, Abi Chakra N, El Ahdab J, Abboud J, et al. Retinal Optical Coherence Tomography Longitudinal Measures as Prognostic Biomarkers in Multiple Sclerosis: Systematic Review and Meta-Analysis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2025;12(4):e200416. PMID: 40424561 · DOI: 10.1212/NXI.0000000000200416

6. Muñoz-Ortiz J, Reyes-Guanes J, Zapata-Bravo E, Mora-Muñoz L, Reyes-Hurtado JA, Tierradentro-García LO, et al. Ocular adverse events from pharmacological treatment in patients with multiple sclerosis-A systematic review of the literature. Syst Rev. 2021;10(1):280. PMID: 34711264 · DOI: 10.1186/s13643-021-01782-7

7. Zarbin MA, Jampol LM, Jager RD, Reder AT, Francis G, Collins W, et al. Ophthalmic evaluations in clinical studies of fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Ophthalmology. 2013;120(7):1432-9. PMID: 23531349 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.12.040

8. Tran E, Hadi A, Nair G, Bursztyn LLCD, Fraser JA, Ing EB. Incidence of Alemtuzumab-Induced Thyroid-Associated Orbitopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2026;42(3):253-261. PMID: 41082928 · DOI: 10.1097/IOP.0000000000003017

9. Filippi M, Preziosa P, Margoni M, Rocca MA. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis, Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders, and Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein-immunoglobulin G-associated Disease. Neuroimaging Clin N Am. 2024;34(3):293-316. PMID: 38942518 · DOI: 10.1016/j.nic.2024.03.001

10. Brownlee WJ, Vidal-Jordana A, Shatila M, Strijbis E, Schoof L, Killestein J, et al. Towards a Unified Set of Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2025;97(3):571-582. PMID: 39605172 · DOI: 10.1002/ana.27145

11. Rai P, Bathla G, Chan VEY, Bagnato F, Vattoth S, Deng F, et al. The 2024 Update to the McDonald Criteria for Multiple Sclerosis Diagnosis: A Guide for Radiologists. AJR Am J Roentgenol. 2026;226(4):e2533997. PMID: 41439773 · DOI: 10.2214/AJR.25.33997

12. Optic Neuritis Study Group. Visual function 15 years after optic neuritis: a final follow-up report from the Optic Neuritis Treatment Trial. Ophthalmology. 2008;115(6):1079-1082.e5. PMID: 17976727 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.08.004

13. Bollo L, Pareto D, Tagliani P, Sceppacuercia S, Alberich M, Cabello S, et al. Optic nerve imaging with OCT predicts disease progression and monitors brain and spinal atrophy in primary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2026;32(3):279-288. PMID: 41617221 · DOI: 10.1177/13524585251407976

14. Noval S, Contreras I, Muñoz S, Oreja-Guevara C, Manzano B, Rebolleda G. Optical coherence tomography in multiple sclerosis and neuromyelitis optica: an update. Mult Scler Int. 2011;2011:472790. PMID: 22096638 · DOI: 10.1155/2011/472790

15. Nerrant E, Tilikete C. Ocular Motor Manifestations of Multiple Sclerosis. J Neuroophthalmol. 2017;37(3):332-340. PMID: 28410279 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000507

16. Subei AM, Eggenberger E. Efferent manifestations of multiple sclerosis. Curr Opin Ophthalmol. 2012;23(6):506-9. PMID: 23042149 · DOI: 10.1097/ICU.0b013e328358e0e5

17. Polet K, Hesse S, Cohen M, Morisot A, Joly H, Kullmann B, et al. Video-oculography in multiple sclerosis: Links between oculomotor disorders and brain magnetic resonance imaging (MRI). Mult Scler Relat Disord. 2020;40:101969. PMID: 32028119 · DOI: 10.1016/j.msard.2020.101969

18. Cohen M, Hesse S, Polet K, Louchart de la Chapelle S, Morisot A, Bresch S, et al. Reliability of mobile video-oculography in multiple sclerosis patients using an iPad: A prospective validation study. Mult Scler Relat Disord. 2022;64:103944. PMID: 35679780 · DOI: 10.1016/j.msard.2022.103944

19. Serra A, Chisari CG, Matta M. Eye Movement Abnormalities in Multiple Sclerosis: Pathogenesis, Modeling, and Treatment. Front Neurol. 2018;9:31. PMID: 29467711 · DOI: 10.3389/fneur.2018.00031

20. Vidović T, Cerovski B, Jukić T. The appearance of pars planitis in multiple sclerosis. Coll Antropol. 2005;29(1):203-6. PMID: 16117323

21. Yargi-Ozkocak B, Altan C, Kemer-Atik B, Basarir B. Clinical characteristics of intermediate uveitis in adults according to criteria of the SUN working group. Int Ophthalmol. 2023;43(10):3681-3693. PMID: 37395903 · DOI: 10.1007/s10792-023-02778-z

22. Yargi-Ozkocak B, Altan C, Kemer-Atik B, Basarir B. Evaluation of Optical Coherence Tomography Angiography Findings in Pars Planitis and Multiple Sclerosis Associated Intermediate Uveitis in Remission. Curr Eye Res. 2024;49(7):717-724. PMID: 38433455 · DOI: 10.1080/02713683.2024.2323520

23. Solmaz I, Özdamar Erol Y, Konuşkan B, Kaya P, Menderes D, Özdel S, et al. Central Nervous System Demyelination in Paediatric Pars Planitis. Ocul Immunol Inflamm. 2025;33(10):2250-2256. PMID: 40177861 · DOI: 10.1080/09273948.2025.2487156

24. Kraker JA, Xu SC, Flanagan EP, Foster R, Wang F, Chen JJ. Ocular Manifestations of Multiple Sclerosis: A Population-Based Study. J Neuroophthalmol. 2024;44(2):157-161. PMID: 38457238 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000002116

25. Chen L, Gordon LK. Ocular manifestations of multiple sclerosis. Curr Opin Ophthalmol. 2005;16(5):315-20. PMID: 16175046 · DOI: 10.1097/01.icu.0000179804.49842.e2

26. Costello F. Vision Disturbances in Multiple Sclerosis. Semin Neurol. 2016;36(2):185-95. PMID: 27116725 · DOI: 10.1055/s-0036-1579692

27. Petzold A, Fraser CL, Abegg M, Alroughani R, Alshowaeir D, Alvarenga R, et al. Diagnosis and classification of optic neuritis. Lancet Neurol. 2022;21(12):1120-1134. PMID: 36179757 · DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00200-9

28. Kim KE, Ahn SJ. Visual Field Examinations for Retinal Diseases: A Narrative Review. J Clin Med. 2025;14(15). PMID: 40806887 · DOI: 10.3390/jcm14155266

29. Chapelle AC, Rakic JM, Plant GT. Utility of ganglion cells for the evaluation of anterior visual pathway pathology: a review. Acta Neurol Belg. 2024;124(4):1113-1123. PMID: 38538906 · DOI: 10.1007/s13760-024-02522-z

30. Freeman L, Longbrake EE, Coyle PK, Hendin B, Vollmer T. High-Efficacy Therapies for Treatment-Naïve Individuals with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. CNS Drugs. 2022;36(12):1285-1299. PMID: 36350491 · DOI: 10.1007/s40263-022-00965-7

31. Dalla Costa G, Leocani L, Rodegher M, Chiveri L, Gradassi A, Comi G. An overview on disease modifying and symptomatic drug treatments for multiple sclerosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2024. PMID: 39376160 · DOI: 10.1080/17512433.2024.2410393

32. Bellanca CM, Augello E, Mariottini A, Bonaventura G, La Cognata V, Di Benedetto G, et al. Disease Modifying Strategies in Multiple Sclerosis: New Rays of Hope to Combat Disability?. Curr Neuropharmacol. 2024;22(8):1286-1326. PMID: 38275058 · DOI: 10.2174/1570159X22666240124114126

33. Krajnc N, Bsteh G, Berger T, Mares J, Hartung HP. Monoclonal Antibodies in the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis: an Overview with Emphasis on Pregnancy, Vaccination, and Risk Management. Neurotherapeutics. 2022;19(3):753-773. PMID: 35378683 · DOI: 10.1007/s13311-022-01224-9

34. Nolan RC, Akhand O, Rizzo JR, Galetta SL, Balcer LJ. Evolution of Visual Outcomes in Clinical Trials for Multiple Sclerosis Disease-Modifying Therapies. J Neuroophthalmol. 2018;38(2):202-209. PMID: 29750734 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000662

35. Balcer LJ, Raynowska J, Nolan R, Galetta SL, Kapoor R, Benedict R, et al. Validity of low-contrast letter acuity as a visual performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017;23(5):734-747. PMID: 28206829 · DOI: 10.1177/1352458517690822

36. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362(5):387-401. PMID: 20089952 · DOI: 10.1056/NEJMoa0909494

37. Kappos L, Cohen J, Collins W, de Vera A, Zhang-Auberson L, Ritter S, et al. Fingolimod in relapsing multiple sclerosis: An integrated analysis of safety findings. Mult Scler Relat Disord. 2014;3(4):494-504. PMID: 25877062 · DOI: 10.1016/j.msard.2014.03.002

38. Li X, Sun YQ, Huang QL, Zhang ZJ, Shi LQ, Tang JF, et al. Drug-related macular edema: a real-world FDA Adverse Event Reporting System database study. BMC Pharmacol Toxicol. 2025;26(1):23. PMID: 39885611 · DOI: 10.1186/s40360-025-00856-9

39. Trinh T, Haridas AS, Sullivan TJ. Ocular Findings in Alemtuzumab (Campath-1H)-induced Thyroid Eye Disease. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2016;32(6):e128-e129. PMID: 25794019 · DOI: 10.1097/IOP.0000000000000310

40. Glenn T, Berger JR, McEntire CRS. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Front Neurol. 2025;16:1575653. PMID: 40621097 · DOI: 10.3389/fneur.2025.1575653

41. Jangirashvili T, Parthiv O, Shengelia L, Tabeshadze Z, Kontchoshvili A, Waked CA, et al. Visual and Neuro-Ophthalmic Manifestations of John Cunningham (JC) Virus-Related Natalizumab-Associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Multiple Sclerosis: A Systematic Review. Cureus. 2026;18(6):e110720. PMID: 42292715 · DOI: 10.7759/cureus.110720

42. Sharma K, Tolaymat S, Yu H, Elkhooly M, Jaiswal S, Jena A, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in anti-CD20 and other monoclonal antibody (mAb) therapies used in multiple sclerosis: A review. J Neurol Sci. 2022;443:120459. PMID: 36283150 · DOI: 10.1016/j.jns.2022.120459

43. Herold TR, Jakl V, Graser A, Eibl-Lindner K. Hemianopia and visual loss due to progressive multifocal leukoencephalopathy in natalizumab-treated multiple sclerosis. Clin Ophthalmol. 2012;6:1131-3. PMID: 22888211 · DOI: 10.2147/OPTH.S30636

44. Baier ML, Cutter GR, Rudick RA, Miller D, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, et al. Low-contrast letter acuity testing captures visual dysfunction in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2005;64(6):992-5. PMID: 15781814 · DOI: 10.1212/01.WNL.0000154521.40686.63

45. Balcer LJ, Baier ML, Pelak VS, Fox RJ, Shuwairi S, Galetta SL, et al. New low-contrast vision charts: reliability and test characteristics in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2000;6(3):163-71. PMID: 10871827 · DOI: 10.1177/135245850000600305

46. Balcer LJ. Clinical trials to clinical use: using vision as a model for multiple sclerosis and beyond. J Neuroophthalmol. 2014;34 Suppl:S18-23. PMID: 25133966 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000163

47. Waldman AT, Chahin S, Lavery AM, Liu G, Banwell BL, Liu GT, et al. Binocular low-contrast letter acuity and the symbol digit modalities test improve the ability of the Multiple Sclerosis Functional Composite to predict disease in pediatric multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016;10:73-78. PMID: 27919503 · DOI: 10.1016/j.msard.2016.08.012

48. Sanchez-Dalmau B, Martinez-Lapiscina EH, Torres-Torres R, Ortiz-Perez S, Zubizarreta I, Pulido-Valdeolivas IV, et al. Early retinal atrophy predicts long-term visual impairment after acute optic neuritis. Mult Scler. 2018;24(9):1196-1204. PMID: 28669275 · DOI: 10.1177/1352458517718628

49. Bsteh G, Krajnc N, Riedl K, Altmann P, Kornek B, Leutmezer F, et al. Retinal Layer Thinning After Optic Neuritis Is Associated With Future Relapse Remission in Relapsing Multiple Sclerosis. Neurology. 2022;99(16):e1803-e1812. PMID: 35918172 · DOI: 10.1212/WNL.0000000000200970