Capítulo 62. Pupilometría cuantitativa

CAPÍTULO 062 Sección VIII Electrofisiología y pruebas funcionales objetivas

Sinopsis

La pupila es el único indicador de una vía neurológica que puede medirse desde fuera, sin contacto, sin colaboración del paciente y en cualquier estado de conciencia. Durante un siglo esa medida se hizo con una linterna y un adjetivo —«perezosa», «vaga», «arreactiva»—. La pupilometría infrarroja sustituye el adjetivo por un número, y con ello cambia tres cosas: permite comparar dos exploraciones separadas en el tiempo, permite comparar dos exploradores distintos y permite detectar cambios por debajo del umbral de lo que el ojo humano distingue. Este capítulo describe el instrumento, sus dos grandes aplicaciones —la cuantificación del defecto pupilar aferente y la vigilancia neurocrítica—, el uso de la estimulación cromática para interrogar selectivamente a las células ganglionares de melanopsina, y el terreno donde la técnica sigue sin demostrar que aporte lo que promete.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar qué mide un pupilómetro infrarrojo y qué parámetros ofrece.
• Interpretar una pupilometría cromática y qué población celular explora cada estímulo.
• Cuantificar un defecto pupilar aferente relativo y conocer el límite del método.
• Situar el índice pupilar neurológico en la vigilancia del paciente neurocrítico.
• Distinguir las indicaciones consolidadas de las que aún son investigación.

Introducción

El capítulo 24 describió la exploración pupilar clásica y el capítulo 61, el registro objetivo de los movimientos oculares. La pupilometría cuantitativa comparte con este último la lógica de fondo: tomar un fenómeno que el oftalmólogo ya observa y convertirlo en una serie temporal medible. La diferencia es que aquí el fenómeno observado tiene un valor semiológico muy alto —el reflejo fotomotor recorre retina, nervio óptico, quiasma, cintilla, área pretectal, núcleo de Edinger-Westphal y tercer par— y una capacidad de discriminación clínica muy baja cuando se estima a ojo.

Esa discrepancia entre el valor de la señal y la pobreza del instrumento explica el interés sostenido por la técnica.[1] El pupilómetro no descubre una vía nueva: mide mejor una vía conocida. Y hay un segundo motivo, más reciente: el descubrimiento de que una parte de la respuesta pupilar no procede de conos ni de bastones, sino de un tercer fotorreceptor, ha convertido a la pupila en la única ventana clínica accesible a esa población celular.[2,3]

62.1 Fundamento y tipos de pupilómetro

El principio. Una fuente infrarroja ilumina el ojo de forma continua —el infrarrojo no estimula la retina y por tanto no contamina la medida—, una cámara sensible al infrarrojo registra la imagen pupilar a 30-120 imágenes por segundo, y un algoritmo de detección de bordes calcula el diámetro fotograma a fotograma. Sobre esa curva se aplica el estímulo visible y se extraen los parámetros.

Los parámetros que informa cualquier equipo actual. Diámetro máximo en oscuridad, diámetro mínimo tras el estímulo, porcentaje de constricción, latencia hasta el inicio de la constricción, velocidad media y máxima de constricción, velocidad de redilatación y tiempo de recuperación al 75 % del diámetro basal. Los valores normativos publicados en la primera serie amplia siguen siendo la referencia conceptual: latencia en torno a 0,2 s, constricción del 30-40 % con estímulos estándar y velocidades de constricción de 3-5 mm/s.[4]

La distinción práctica entre equipos no está en la óptica sino en el propósito:

• Pupilómetros de sobremesa binoculares, ligados a una unidad de estimulación calibrada. Permiten estímulos de intensidad, duración y longitud de onda controladas, y por tanto los protocolos cromáticos. Son los que se usan en consulta de neurooftalmología y en investigación.
• Pupilómetros portátiles monoculares, de mano, con un estímulo fijo y un algoritmo que devuelve un índice único. Están diseñados para la cabecera del enfermo crítico, donde lo que se necesita no es un espectro de respuestas sino un número reproducible que cualquier profesional obtenga igual.[5]
• Pupilometría sobre teléfono móvil, que aprovecha la cámara y el emisor de infrarrojos de los terminales actuales. Los estudios de validación existen y son razonables en manos entrenadas, pero la variabilidad entre modelos y la dependencia de la iluminación ambiental siguen sin estar resueltas.[6,7] Un problema específico y bien documentado es que los sensores de color convencionales detectan peor el borde pupilar en iris muy pigmentados, sesgo que se corrige trabajando en el rojo lejano.[8]

Condiciones de la medida. La pupilometría es sensible a variables que el explorador no siempre controla: adaptación previa a la oscuridad —un mínimo de 2-3 minutos—, estado de alerta, fármacos anticolinérgicos y simpaticomiméticos, opioides, edad —la pupila se hace más pequeña y menos dinámica con los años— y estado emocional. Un registro sin constancia de estas condiciones no es comparable con otro, y esa es la primera causa de discordancia entre exploraciones sucesivas.

62.2 Pupilometría cromática y respuesta de las ipRGC

Qué se explora. Las células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles contienen melanopsina, responden directamente a la luz con un máximo de sensibilidad en torno a 480 nm, y proyectan al área pretectal y al núcleo supraquiasmático. Constituyen el conducto principal por el que la información de conos y bastones alcanza las funciones visuales no formadoras de imagen.[2] Su respuesta es lenta, sostenida y persiste después de apagar el estímulo: esa persistencia —la respuesta pupilar posiluminación— es el marcador clínico de su función.[9]

El protocolo básico. Se aplican dos estímulos de campo completo en sesiones separadas:

1. Luz azul (≈470-480 nm) de alta intensidad, que a intensidades altas y en la fase sostenida refleja sobre todo la contribución de la melanopsina.
2. Luz roja (≈630-660 nm), a la que la melanopsina es prácticamente insensible y que interroga por tanto a la vía clásica de conos.

Se mide la constricción máxima —dominada por conos y bastones en ambos casos— y la respuesta sostenida 6-30 segundos después del apagado. El cociente entre la respuesta posiluminación al azul y al rojo es el parámetro que resume la función de la melanopsina.[10]

Lo que se ha demostrado con este protocolo. En el glaucoma primario de ángulo abierto la respuesta posiluminación al azul está reducida ya en estadios iniciales, lo que indica que la población de melanopsina participa del daño y no queda al margen de él.[11,12] Los equipos binoculares montados en casco han reproducido el hallazgo y lo han correlacionado con la pérdida estructural.[13] En la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica la respuesta al azul está deprimida en el ojo afectado, con un patrón que difiere del observado en el ojo contralateral sano.[14]

El hallazgo con más interés fisiopatológico procede de las neuropatías ópticas mitocondriales. En la neuropatía óptica hereditaria de Leber y en la atrofia óptica dominante, la respuesta dependiente de melanopsina está relativamente conservada pese a una pérdida axonal grave, hallazgo compatible con una resistencia selectiva de esta subpoblación al daño mitocondrial.[15] La consecuencia clínica es directa y comprobable en la consulta: dos pacientes con la misma agudeza visual y el mismo defecto campimétrico pueden tener respuestas cromáticas opuestas según la enfermedad sea glaucomatosa o mitocondrial.[16]

Fuera de la neurooftalmología estricta, la pupilometría cromática se ha estudiado como marcador en la enfermedad de Alzheimer, donde se han descrito alteraciones de la respuesta sostenida atribuidas a la pérdida de esta misma población celular.[17,18] Es una línea prometedora y todavía no aplicable: las revisiones más recientes coinciden en que la superposición entre pacientes y controles impide, hoy, un uso individual.[19]

62.3 Cuantificación objetiva del DPAR

El problema del método clásico. La prueba de la linterna oscilante es la mejor exploración disponible en una consulta sin equipamiento, pero su graduación en cruces es una escala ordinal sin anclaje físico, depende del ritmo de oscilación y del explorador, y pierde sensibilidad justo donde más falta hace: en los defectos leves y en la anisocoria mecánica.

Cómo lo resuelve el pupilómetro. Un equipo binocular estimula alternativamente cada ojo y registra simultáneamente la respuesta de ambas pupilas. La asimetría entre la respuesta consensuada y la directa se convierte en un valor en unidades logarítmicas, homologable a la escala de filtros neutros que se usa en la cuantificación clásica. Los trabajos en esclerosis múltiple mostraron que la medida objetiva discrimina pacientes con neuritis óptica previa de controles, incluida una parte de los ojos que el explorador clasificaba como sin defecto.[20] Estudios recientes han comparado métodos alternativos —incluida la pupilometría ecográfica en el ojo con medios opacos o párpado cerrado— frente a la videopupilometría infrarroja de referencia.[21]

Los límites, que hay que decir con claridad:

• El DPAR es una medida de asimetría. Una neuropatía óptica bilateral y simétrica da un valor normal por muy grave que sea. El pupilómetro no corrige esa limitación: la hereda.
• La medida es muy sensible a la fijación y a la posición del párpado. Un ptosis moderada o un paciente que mira al estímulo excéntricamente producen asimetrías espurias.
• No sustituye al diagnóstico. Un DPAR cuantificado en 0,6 unidades logarítmicas dice que hay asimetría aferente; no dice si el origen es retiniano, del nervio o de la cintilla.

Dónde aporta de verdad: en el seguimiento. Un paciente con neuritis óptica en recuperación, un paciente con compresión quiasmática operada, un paciente con neuropatía óptica tóxica en el que se retira el fármaco. En todos ellos la pregunta no es «¿hay defecto?» sino «¿es el mismo defecto que hace tres meses?», y esa pregunta la escala en cruces no la contesta.

62.4 Pupilometría portátil en neurocríticos y en el traumatismo craneal

Este es el terreno donde la técnica ha pasado de la investigación a la práctica asistencial, y el oftalmólogo consultor debe conocerlo porque cada vez con más frecuencia le llegan enfermos con estos registros ya hechos.

El índice pupilar neurológico. Los pupilómetros de mano combinan varios parámetros —diámetro, porcentaje de constricción, latencia, velocidades— en un índice escalar entre 0 y 5, calculado contra un modelo de normalidad. Por convención de los equipos comercializados, un valor inferior a 3 se considera anormal y un valor de 0 indica ausencia de respuesta medible. El interés del índice no está en su precisión fisiológica sino en su reproducibilidad entre observadores: elimina la discusión sobre si la pupila «reacciona algo».[22]

La evidencia pronóstica. El estudio multicéntrico prospectivo ORANGE incluyó pacientes con daño cerebral agudo y encontró asociación entre valores anormales del índice y mala evolución funcional.[23] Las revisiones sistemáticas posteriores sobre traumatismo craneoencefálico confirman la señal pronóstica y, al mismo tiempo, la heterogeneidad de los estudios y la escasez de diseños que demuestren que actuar sobre el dato cambie el desenlace.[24,25,26] En la parada cardiaca recuperada, el índice medido precozmente se comporta como un predictor útil y se ha incorporado a protocolos de neuropronóstico.[27,28,29] También se ha estudiado tras oxigenación por membrana extracorpórea venoarterial.[30]

La hipertensión intracraneal. La pretensión de estimar la presión intracraneal a partir de la pupila es antigua y sigue sin cumplirse en su forma fuerte. Una revisión de alcance sobre el asunto concluye que existe correlación de grupo entre el deterioro del índice y las elevaciones de presión, pero que la técnica no permite sustituir la monitorización invasiva en un paciente concreto.[31] El consenso de Bruselas sobre monitorización no invasiva sitúa la pupilometría entre las herramientas de apoyo cuando no se dispone de sistemas invasivos, nunca como equivalente.[32] La discusión más amplia sobre por qué la presión intracraneal es un descriptor insuficiente de la dinámica intracraneal está bien planteada en la literatura de cuidados críticos.[33]

Usos con rendimiento más claro:

• Triaje y detección de deterioro en el traumatismo craneal, donde una caída del índice precede a veces al cambio clínico evidente.[34]
• Respuesta al tratamiento osmótico: la reactividad pupilar mejora de forma medible tras la administración de manitol o suero salino hipertónico, lo que ofrece un indicador de eficacia a pie de cama.[35]
• Incorporación a la rutina de enfermería en unidades de neurotrauma, que es probablemente el cambio con más impacto real: sustituye una valoración subjetiva repetida cada hora por una medida homogénea.[5]

En población pediátrica la evidencia es notablemente más escasa, y una revisión de alcance reciente identifica explícitamente ese vacío.[36]

62.5 Pupilometría en la valoración del dolor y del efecto opioide

El fundamento. El diámetro pupilar y la amplitud del reflejo fotomotor dependen del equilibrio entre el tono simpático y el parasimpático. Los opioides producen miosis y reducen la amplitud de la dilatación refleja al estímulo nociceptivo; en un paciente anestesiado, una dilatación pupilar conservada ante un estímulo doloroso indica analgesia insuficiente. El parámetro que se emplea es el reflejo de dilatación pupilar y su versión estandarizada, el índice de dolor pupilar, obtenido con estimulación eléctrica tetánica creciente.[37]

Qué ha demostrado. Un ensayo aleatorizado comparó la monitorización pupilométrica con otro monitor de nocicepción durante anestesia con propofol y remifentanilo y encontró diferencias en el consumo perioperatorio de opioides.[38] Un metanálisis de ensayos aleatorizados sobre monitorización intraoperatoria de la nocicepción encontró reducción del consumo de opioides con estos dispositivos en conjunto.[39] La pupilometría intraoperatoria también se ha asociado a las puntuaciones de dolor postoperatorio.[40]

Qué no ha demostrado. El metanálisis en red más reciente, que compara entre sí los distintos monitores de nocicepción, no establece la superioridad de ninguno y señala la debilidad de los desenlaces empleados.[41] Las revisiones del campo mantienen la misma prudencia y sitúan la monitorización de la nocicepción como un objetivo aún no alcanzado en su forma plena.[42,43]

Por qué importa a un oftalmólogo. Por dos motivos concretos. Primero, porque explica interferencias: un paciente que llega de reanimación con perfusión de opioides tendrá pupilas mióticas y poco reactivas por causa farmacológica, y el índice pupilar neurológico bajará sin que haya deterioro neurológico. Segundo, porque la misma sensibilidad farmacológica convierte a la pupilometría en un instrumento útil para documentar disautonomía: en la diabetes se ha empleado como método de cribado de neuropatía autonómica, con la observación de que la afectación pupilar puede ser desproporcionada respecto a la cardiovascular.[44,45,46]

62.6 Qué aporta hoy sobre la exploración clásica

La respuesta honesta tiene tres partes.

Aporta reproducibilidad, y eso ya justifica la técnica en cualquier escenario donde la misma pupila vaya a explorarse muchas veces por personas distintas. La unidad de críticos es el ejemplo canónico; la consulta de neuritis óptica con seguimiento largo, el segundo.

Aporta acceso a una población celular que ninguna otra prueba clínica alcanza. La pupilometría cromática es hoy la única forma de interrogar la función de las células de melanopsina en un paciente vivo, y ha producido hallazgos con valor fisiopatológico real —la disociación entre glaucoma y neuropatías mitocondriales— que ninguna otra técnica habría revelado.[15,16]

No aporta, en cambio, un diagnóstico que la exploración bien hecha no diera. Un DPAR franco se ve con una linterna; una pupila de Adie se diagnostica con la lámpara de hendidura y pilocarpina diluida; un Horner se confirma con apraclonidina. La pupilometría añade cifras a esos diagnósticos, no los sustituye, y conviene resistir la tentación de pedirla para justificar lo que ya se sabe. Su lugar está en la cuantificación, el seguimiento y la investigación, no en el diagnóstico inicial.[1,47]

Hay además un uso menor y elegante que merece mención: los procedimientos que aumentan transitoriamente el tono simpático permiten realzar una anisocoria dudosa, y su efecto se documenta mucho mejor con registro que con observación.[48]

Aplicación clínica

Mujer de 34 años con neuritis óptica retrobulbar izquierda, seis meses después del episodio. Refiere que «ve peor con ese ojo cuando hace calor», pero la agudeza visual es 1,0 y el campo visual es normal. En la linterna oscilante el explorador anota «DPAR izquierdo dudoso, ± ». Seis meses antes otro explorador había anotado «+». ¿Ha mejorado, ha empeorado o son dos observadores distintos? La escala en cruces no puede contestarlo. La pupilometría binocular cuantifica el defecto en 0,3 unidades logarítmicas y establece el punto de partida objetivo para las revisiones siguientes.[20]

Varón de 61 años ingresado en la unidad de críticos tras hemorragia subaracnoidea, en el que se solicita valoración oftalmológica por «pupilas poco reactivas». El registro documenta un índice pupilar neurológico de 2,1 en ambos ojos, simétrico. La simetría es la clave: descarta una lesión compresiva del tercer par y orienta a una causa global —sedación, deterioro difuso, efecto farmacológico—. La revisión del tratamiento muestra perfusión de opioides a dosis altas. Se comunica al intensivista que el valor debe interpretarse con esa corrección y se establece la vigilancia sobre el cambio del índice, no sobre su valor absoluto.[22,37]

Varón de 28 años con pérdida visual bilateral secuencial y sospecha de neuropatía óptica hereditaria de Leber pendiente de confirmación genética. La pupilometría cromática muestra una respuesta posiluminación al azul relativamente conservada pese a una agudeza de 0,05 en ambos ojos. El hallazgo es coherente con la preservación relativa de las células de melanopsina descrita en las neuropatías mitocondriales y refuerza la sospecha frente a otras causas de neuropatía óptica bilateral del adulto joven.[15] No es un diagnóstico: el diagnóstico lo dará el estudio genético del capítulo 63.

Controversias y lagunas de evidencia

Falta normalización entre equipos. Cada fabricante emplea su propio estímulo, su propio algoritmo y su propio modelo normativo. Un índice pupilar neurológico de 2,8 obtenido con un aparato no es estrictamente el mismo número obtenido con otro, y los valores de respuesta posiluminación dependen del protocolo cromático empleado.[10] Es un problema análogo al que la electrofisiología resolvió con estándares internacionales, y que la pupilometría todavía no ha resuelto.

Falta demostrar utilidad, no solo asociación. La mayoría de los estudios pronósticos muestran que el dato se asocia al desenlace; muy pocos muestran que usar el dato modifique el desenlace.[24,26] Es la diferencia entre un marcador y una herramienta de decisión, y conviene no confundirlas al informar.

Los valores normativos son insuficientes para edad, pigmentación iridiana y estado refractivo. El sesgo de detección en iris oscuros con sensores convencionales está descrito y parcialmente resuelto,[8] pero la normativa poblacional amplia sigue faltando.

La pupilometría de teléfono móvil está en un punto delicado. Su promesa —llevar la medida a urgencias, a atención primaria y al domicilio— es real, y hay desarrollos que reproducen incluso protocolos cromáticos.[49] Pero validar un algoritmo en una cohorte no equivale a validar una categoría entera de dispositivos heterogéneos, y este capítulo desaconseja el uso clínico de estas aplicaciones fuera de protocolo.

En la hipertensión intracraneal idiopática se han descrito alteraciones del reflejo fotomotor,[50] pero no hay evidencia que sostenga el uso de la pupilometría para decidir tratamiento ni para vigilar la respuesta, terreno que sigue perteneciendo a la campimetría y a la funduscopia.

Puntos clave

• La pupilometría infrarroja convierte una observación cualitativa en una serie temporal medible; su ventaja principal es la reproducibilidad entre exploraciones y entre exploradores.
• Los parámetros básicos son diámetro máximo y mínimo, porcentaje de constricción, latencia y velocidades de constricción y redilatación.[4]
• La pupilometría cromática interroga a las células ganglionares de melanopsina mediante la respuesta posiluminación al azul frente al rojo.[9,10]
• Esa respuesta está reducida en el glaucoma[11,12] y relativamente conservada en las neuropatías ópticas mitocondriales.[15,16]
• La cuantificación del DPAR es una medida de asimetría: una neuropatía bilateral simétrica da un resultado normal por grave que sea.
• El índice pupilar neurológico se asocia al pronóstico en el daño cerebral agudo y en la parada cardiaca recuperada.[23,27]
• La pupilometría no sustituye la monitorización invasiva de la presión intracraneal.[31,32]
• Los opioides deprimen la reactividad pupilar: todo registro en un paciente crítico debe leerse con la lista de fármacos delante.[37]
• El valor absoluto importa menos que la tendencia: la pupilometría es una técnica de seguimiento antes que de diagnóstico.
• La falta de normalización entre fabricantes es hoy la principal limitación práctica de la técnica.

Conclusiones

La pupilometría cuantitativa es un buen ejemplo de una técnica que mejora un instrumento sin cambiar la pregunta clínica. Todo lo que mide se podía observar antes; lo que aporta es medirlo igual dos veces, y eso resulta ser mucho más importante de lo que parece en una especialidad donde el seguimiento longitudinal decide la mayoría de las conductas.

Dos aplicaciones están consolidadas. En la unidad de críticos, el índice pupilar neurológico ha sustituido una valoración subjetiva repetida por una medida homogénea con valor pronóstico demostrado, siempre que se interprete junto al tratamiento farmacológico del enfermo. En la consulta, la cuantificación del defecto aferente proporciona una línea de base frente a la que comparar revisiones sucesivas.

Una tercera aplicación —la pupilometría cromática— tiene más interés científico que rendimiento asistencial inmediato, pero ha demostrado algo que ninguna otra técnica clínica podía demostrar: que distintas enfermedades del nervio óptico afectan de forma distinta a subpoblaciones de células ganglionares. Esa observación abre una línea de trabajo que probablemente dé más frutos que el propio instrumento que la hizo posible.

El capítulo siguiente cierra la sección con las pruebas de laboratorio, donde la lógica es la opuesta: allí el problema no es medir mejor lo que ya se ve, sino elegir bien qué se pide.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Lisowski Ł, Lisowska J, Charytonowicz A, Mariak Z, Obuchowska I, Konopińska J. The diagnostic significance of pupillary reflex pathways: insights from classical examination and advanced pupillometry. Front Neurosci. 2025;19:1677431. PMID: 41169745 · DOI: 10.3389/fnins.2025.1677431

2. Güler AD, Ecker JL, Lall GS, Haq S, Altimus CM, Liao HW, et al. Melanopsin cells are the principal conduits for rod-cone input to non-image-forming vision. Nature. 2008;453(7191):102-5. PMID: 18432195 · DOI: 10.1038/nature06829

3. La Morgia C, Carelli V, Carbonelli M. Melanopsin Retinal Ganglion Cells and Pupil: Clinical Implications for Neuro-Ophthalmology. Front Neurol. 2018;9:1047. PMID: 30581410 · DOI: 10.3389/fneur.2018.01047

4. Taylor WR, Chen JW, Meltzer H, Gennarelli TA, Kelbch C, Knowlton S, et al. Quantitative pupillometry, a new technology: normative data and preliminary observations in patients with acute head injury. Technical note. J Neurosurg. 2003;98(1):205-13. PMID: 12546375 · DOI: 10.3171/jns.2003.98.1.0205

5. Anderson M, Elmer J, Shutter L, Puccio A, Alexander S. Integrating Quantitative Pupillometry Into Regular Care in a Neurotrauma Intensive Care Unit. J Neurosci Nurs. 2018;50(1):30-36. PMID: 29303836 · DOI: 10.1097/JNN.0000000000000333

6. Solyman O, Abushanab MMI, Carey AR, Henderson AD. Pilot Study of Smartphone Infrared Pupillography and Pupillometry. Clin Ophthalmol. 2022;16:303-310. PMID: 35173409 · DOI: 10.2147/OPTH.S331989

7. Maxin AJ, Gulek BG, Lee C, Lim D, Mariakakis A, Levitt MR, et al. Validation of a Smartphone Pupillometry Application in Diagnosing Severe Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2023;40(19-20):2118-2125. PMID: 37464770 · DOI: 10.1089/neu.2022.0516

8. Barry C, Wang E. Racially fair pupillometry measurements for RGB smartphone cameras using the far red spectrum. Sci Rep. 2023;13(1):13841. PMID: 37620445 · DOI: 10.1038/s41598-023-40796-0

9. Lei S, Goltz HC, Chandrakumar M, Wong AM. Full-field chromatic pupillometry for the assessment of the postillumination pupil response driven by melanopsin-containing retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(7):4496-503. PMID: 24925879 · DOI: 10.1167/iovs.14-14103

10. Rukmini AV, Milea D, Gooley JJ. Chromatic Pupillometry Methods for Assessing Photoreceptor Health in Retinal and Optic Nerve Diseases. Front Neurol. 2019;10:76. PMID: 30809186 · DOI: 10.3389/fneur.2019.00076

11. Kankipati L, Girkin CA, Gamlin PD. The post-illumination pupil response is reduced in glaucoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(5):2287-92. PMID: 21212172 · DOI: 10.1167/iovs.10-6023

12. Najjar RP, Sharma S, Atalay E, Rukmini AV, Sun C, Lock JZ, et al. Pupillary Responses to Full-Field Chromatic Stimuli Are Reduced in Patients with Early-Stage Primary Open-Angle Glaucoma. Ophthalmology. 2018;125(9):1362-1371. PMID: 29573814 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2018.02.024

13. Quan Y, Duan H, Zhan Z, Shen Y, Lin R, Liu T, et al. Binocular head-mounted chromatic pupillometry can detect structural and functional loss in glaucoma. Front Neurosci. 2023;17:1187619. PMID: 37456990 · DOI: 10.3389/fnins.2023.1187619

14. Herbst K, Sander B, Lund-Andersen H, Wegener M, Hannibal J, Milea D. Unilateral anterior ischemic optic neuropathy: chromatic pupillometry in affected, fellow non-affected and healthy control eyes. Front Neurol. 2013;4:52. PMID: 23717301 · DOI: 10.3389/fneur.2013.00052

15. Ba-Ali S, Lund-Andersen H. Pupillometric evaluation of the melanopsin containing retinal ganglion cells in mitochondrial and non-mitochondrial optic neuropathies. Mitochondrion. 2017;36:124-129. PMID: 28716667 · DOI: 10.1016/j.mito.2017.07.003

16. Iwaki Y, Ueda K, Mori S, Sakamoto M, Yamada-Nakanishi Y, Kondo M, et al. Difference in pupillary response to red and blue color stimuli between glaucoma and Leber hereditary optic neuropathy patients with comparable central visual dysfunction. Doc Ophthalmol. 2026. PMID: 41553591 · DOI: 10.1007/s10633-025-10071-w

17. Chougule PS, Najjar RP, Finkelstein MT, Kandiah N, Milea D. Light-Induced Pupillary Responses in Alzheimer’s Disease. Front Neurol. 2019;10:360. PMID: 31031692 · DOI: 10.3389/fneur.2019.00360

18. Romagnoli M, Stanzani Maserati M, De Matteis M, Capellari S, Carbonelli M, Amore G, et al. Chromatic Pupillometry Findings in Alzheimer’s Disease. Front Neurosci. 2020;14:780. PMID: 32848556 · DOI: 10.3389/fnins.2020.00780

19. Romagnoli M, Amore G, Avanzini P, Carelli V, La Morgia C. Chromatic pupillometry for evaluating melanopsin retinal ganglion cell function in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders: a review. Front Psychol. 2023;14:1295129. PMID: 38259552 · DOI: 10.3389/fpsyg.2023.1295129

20. Blazek P, Davis SL, Greenberg BM, Conger A, Conger D, Vernino S, et al. Objective characterization of the relative afferent pupillary defect in MS. J Neurol Sci. 2012;323(1-2):193-200. PMID: 23026533 · DOI: 10.1016/j.jns.2012.09.015

21. Siebald F, Grittner U, Otto C, Bereuter C, Zimmermann HG, Harms L, et al. Ultrasound pupillometry for the detection of a relative afferent pupillary defect (RAPD): Systematic evaluation in patients with optic neuritis and comparison with infrared video pupillometry. PLoS One. 2025;20(1):e0315712. PMID: 39792831 · DOI: 10.1371/journal.pone.0315712

22. Citerio G, Taccone FS. How we use the neurological pupil index (NPi). Crit Care. 2026;30(1). PMID: 42399957 · DOI: 10.1186/s13054-026-06177-5

23. Oddo M, Taccone FS, Petrosino M, Badenes R, Blandino-Ortiz A, Bouzat P, et al. The Neurological Pupil index for outcome prognostication in people with acute brain injury (ORANGE): a prospective, observational, multicentre cohort study. Lancet Neurol. 2023;22(10):925-933. PMID: 37652068 · DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00271-5

24. Kiani I, Parsaei M, Karimi H, Beikmarzehei A, Fooladi Sarabi S, Pezhdam P, et al. Prognostic role of quantitative pupillometry in traumatic brain injury: a scoping review. Neurol Sci. 2025;46(3):1169-1177. PMID: 39663272 · DOI: 10.1007/s10072-024-07869-y

25. Vrettou CS, Fragkou PC, Mallios I, Barba C, Giannopoulos C, Gavrielatou E, et al. The Role of Automated Infrared Pupillometry in Traumatic Brain Injury: A Narrative Review. J Clin Med. 2024;13(2). PMID: 38276120 · DOI: 10.3390/jcm13020614

26. Vieira RC, Duarte Dos Santos CS, Stracieri Janchevis Preiss M, Rabello PHM, Carlotti CG Jr, Figueiredo EG. Prognostic value of automated pupillometry in traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. Neurosurg Rev. 2026;49(1). PMID: 42477220 · DOI: 10.1007/s10143-026-04391-x

27. Riker RR, Sawyer ME, Fischman VG, May T, Lord C, Eldridge A, et al. Neurological Pupil Index and Pupillary Light Reflex by Pupillometry Predict Outcome Early After Cardiac Arrest. Neurocrit Care. 2020;32(1):152-161. PMID: 31069659 · DOI: 10.1007/s12028-019-00717-4

28. Nyholm B, Grand J, Obling LER, Hassager C, Møller JE, Schmidt H, et al. Quantitative pupillometry for neuroprognostication in comatose post-cardiac arrest patients: A protocol for a predefined sub-study of the Blood pressure and Oxygenations Targets after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (BOX)-trial. Resusc Plus. 2023;16:100475. PMID: 37779885 · DOI: 10.1016/j.resplu.2023.100475

29. Benghanem S, Novy J, Cariou A, Ben-Hamouda N, Rossetti AO. Correlation Between Quantitative Pupillometry and Other Markers for Neuroprognostication of Comatose Patients After Cardiac Arrest: A Bicentric Study. Crit Care Med. 2026. PMID: 42274301 · DOI: 10.1097/CCM.0000000000007210

30. Miroz JP, Ben-Hamouda N, Bernini A, Romagnosi F, Bongiovanni F, Roumy A, et al. Neurological Pupil index for Early Prognostication After Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation. Chest. 2020;157(5):1167-1174. PMID: 31870911 · DOI: 10.1016/j.chest.2019.11.037

31. Martínez-Palacios K, Vásquez-García S, Fariyike OA, Robba C, Rubiano AM. Quantitative Pupillometry for Intracranial Pressure (ICP) Monitoring in Traumatic Brain Injury: A Scoping Review. Neurocrit Care. 2024;41(1):255-271. PMID: 38351298 · DOI: 10.1007/s12028-023-01927-7

32. Robba C, Picetti E, Vásquez-García S, Abulhasan YB, Ain A, Adeleye AO, et al. The Brussels consensus for non-invasive ICP monitoring when invasive systems are not available in the care of TBI patients (the B-ICONIC consensus, recommendations, and management algorithm). Intensive Care Med. 2025;51(1):4-20. PMID: 39847066 · DOI: 10.1007/s00134-024-07756-2

33. Brasil S, Patriota GC, Godoy DA, Paranhos JL, Rubiano AM, Paiva WS. Monro-Kellie 4.0: moving from intracranial pressure to intracranial dynamics. Crit Care. 2025;29(1):229. PMID: 40474297 · DOI: 10.1186/s13054-025-05476-7

34. El Ahmadieh TY, Bedros N, Stutzman SE, Nyancho D, Venkatachalam AM, MacAllister M, et al. Automated Pupillometry as a Triage and Assessment Tool in Patients with Traumatic Brain Injury. World Neurosurg. 2021;145:e163-e169. PMID: 33011358 · DOI: 10.1016/j.wneu.2020.09.152

35. Ong C, Hutch M, Barra M, Kim A, Zafar S, Smirnakis S. Effects of Osmotic Therapy on Pupil Reactivity: Quantification Using Pupillometry in Critically Ill Neurologic Patients. Neurocrit Care. 2019;30(2):307-315. PMID: 30298336 · DOI: 10.1007/s12028-018-0620-y

36. González Tobar WD, Salazar AF, González AM, Mateo MB, Guevara K, De Souza BJ, et al. Noninvasive Neuromonitoring in Pediatric Traumatic Brain Injury: A Scoping Review of Quantitative Pupillometry and the Evidence Gap in Noninvasive Intracranial Pressure Waveform Analysis. Pediatr Neurol. 2026;182:133-140. PMID: 42486061 · DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2026.06.021

37. Packiasabapathy S, Rangasamy V, Sadhasivam S. Pupillometry in perioperative medicine: a narrative review. Can J Anaesth. 2021;68(4):566-578. PMID: 33432497 · DOI: 10.1007/s12630-020-01905-z

38. Kim JH, Jwa EK, Choung Y, Yeon HJ, Kim SY, Kim E. Comparison of Pupillometry With Surgical Pleth Index Monitoring on Perioperative Opioid Consumption and Nociception During Propofol-Remifentanil Anesthesia: A Prospective Randomized Controlled Trial. Anesth Analg. 2020;131(5):1589-1598. PMID: 33079883 · DOI: 10.1213/ANE.0000000000004958

39. Jiao Y, He B, Tong X, Xia R, Zhang C, Shi X. Intraoperative monitoring of nociception for opioid administration: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minerva Anestesiol. 2019;85(5):522-530. PMID: 30735017 · DOI: 10.23736/S0375-9393.19.13151-3

40. Vide S, Castro A, Correia R, Cabral T, Lima D, Nunes CS, et al. Foreseeing postoperative pain in neurosurgical patients: pupillometry predicts postoperative pain ratings-an observational study. J Clin Monit Comput. 2021;35(5):1111-1118. PMID: 32729066 · DOI: 10.1007/s10877-020-00570-3

41. Snoek MAJ, van den Berg VJ, Dahan A, Boon M. Comparison of different monitors for measurement of nociception during general anaesthesia: a network meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Anaesth. 2025;134(1):180-191. PMID: 39609176 · DOI: 10.1016/j.bja.2024.09.020

42. Laferrière-Langlois P, Morisson L, Jeffries S, Duclos C, Espitalier F, Richebé P. Depth of Anesthesia and Nociception Monitoring: Current State and Vision For 2050. Anesth Analg. 2024;138(2):295-307. PMID: 38215709 · DOI: 10.1213/ANE.0000000000006860

43. Abad-Gurumeta A, Ripollés-Melchor J, Casans-Francés R, Calvo-Vecino JM. Monitoring of nociception, reality or fiction?. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2017;64(7):406-414. PMID: 28341079 · DOI: 10.1016/j.redar.2017.01.009

44. Lerner AG, Bernabé-Ortiz A, Ticse R, Hernandez A, Huaylinos Y, Pinto ME, et al. Type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy screening using dynamic pupillometry. Diabet Med. 2015;32(11):1470-8. PMID: 25761508 · DOI: 10.1111/dme.12752

45. Erdem S, Karahan M, Ava S, Pekkolay Z, Demirtas AA, Keklikci U. The effectiveness of automatic pupillometry as a screening method to detect diabetic autonomic neuropathy. Int Ophthalmol. 2020;40(11):3127-3134. PMID: 32623631 · DOI: 10.1007/s10792-020-01499-x

46. Yuan D, Spaeth EB, Vernino S, Muppidi S. Disproportionate pupillary involvement in diabetic autonomic neuropathy. Clin Auton Res. 2014;24(6):305-9. PMID: 25377131 · DOI: 10.1007/s10286-014-0258-6

47. Coito A, Brügger D, Brémovà-Ertl T, Massatsch P, Abegg M, Weber KP, et al. Advances in ocular motor and pupil biomarkers for neurological disorders. Brain Commun. 2026;8(2):fcag102. PMID: 41924697 · DOI: 10.1093/braincomms/fcag102

48. Omary R, Bockisch CJ, Landau K, Kardon RH, Weber KP. Buzzing Sympathetic Nerves: A New Test to Enhance Anisocoria in Horner’s Syndrome. Front Neurol. 2019;10:107. PMID: 30846965 · DOI: 10.3389/fneur.2019.00107

49. Sousa AI, Marques-Neves C, Vieira PM. Development of a Smartphone-Based System for Intrinsically Photosensitive Retinal Ganglion Cells Targeted Chromatic Pupillometry. Bioengineering (Basel). 2024;11(3). PMID: 38534541 · DOI: 10.3390/bioengineering11030267

50. Park JC, Moss HE, McAnany JJ. The Pupillary Light Reflex in Idiopathic Intracranial Hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(1):23-9. PMID: 26746015 · DOI: 10.1167/iovs.15-18181