Capítulo 88. Neuropatía óptica asociada a fármacos inmunomoduladores

CAPÍTULO 088 Sección XI Neuritis óptica y neuropatías ópticas inflamatorias

Sinopsis

Es una causa de neuropatía óptica inflamatoria enteramente yatrógena y en aumento. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, que han transformado el tratamiento del cáncer, producen un espectro de efectos adversos autoinmunes que incluye neuritis óptica, miositis orbitaria, miastenia y uveítis, con la particularidad de que algunos se presentan juntos en tríadas potencialmente letales. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral, empleados en enfermedades reumatológicas e inflamatorias, pueden desencadenar desmielinización. Este capítulo describe ambos espectros, desarrolla la decisión más difícil del capítulo —suspender, tratar y eventualmente reintroducir el fármaco oncológico, que se toma junto al oncólogo—, propone una vigilancia oftalmológica proporcionada, y cierra con lo que la evidencia dice y no dice sobre la neuropatía óptica posvacunal.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Reconocer el espectro neurooftalmológico de los inhibidores de puntos de control.
• Identificar la neuritis óptica y la miositis asociadas a inmunoterapia.
• Reconocer la desmielinización asociada a los inhibidores del factor de necrosis tumoral.
• Participar en la decisión de suspender, tratar y reintroducir junto al oncólogo.
• Establecer una vigilancia oftalmológica proporcionada en el paciente en inmunoterapia.
• Valorar críticamente la evidencia sobre la neuropatía óptica posvacunal.

Introducción

Este capítulo cierra la sección con una causa que no existía hace quince años. Los inhibidores de puntos de control inmunitario actúan liberando el freno fisiológico de la respuesta inmunitaria contra el tumor, y esa misma desinhibición produce autoinmunidad en cualquier órgano. El ojo y la vía visual no son una excepción, y las revisiones sistemáticas dedicadas a sus complicaciones neurooftalmológicas describen un espectro amplio y creciente.[1,2]

Su interés para el oftalmólogo tiene tres dimensiones. La diagnóstica es la más sencilla: se trata de reconocer un cuadro inflamatorio en un paciente que recibe estos fármacos, lo que exige sobre todo preguntar por el tratamiento. La terapéutica es más compleja, porque el corticoide a dosis altas puede interferir con la eficacia antitumoral y porque la decisión de suspender el fármaco no es oftalmológica. Y la pronóstica es incómoda: el paciente tiene un cáncer avanzado y el tratamiento que le está funcionando es el que le está dañando el nervio óptico.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral plantean un problema distinto y más antiguo: desencadenan cuadros desmielinizantes en pacientes tratados por enfermedades inflamatorias, con una relación temporal sugestiva y una causalidad difícil de establecer en cada caso individual.[3,4]

88.1 Inhibidores de puntos de control inmunitario: espectro neurooftalmológico

Los fármacos: anticuerpos contra CTLA-4 —ipilimumab—, contra PD-1 —nivolumab, pembrolizumab— y contra PD-L1 —atezolizumab, durvalumab, avelumab—, solos o en combinación. La combinación aumenta la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos inmunomediados.

El espectro oftalmológico y neurooftalmológico, ordenado por localización:

• Uveítis de cualquier tipo, la manifestación ocular más frecuente, a veces con desprendimientos serosos multifocales que recuerdan al síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.[5,6]
• Neuritis óptica, uni o bilateral, con o sin edema de papila.[1,7]
• Miositis orbitaria, con dolor, diplopía y restricción, que puede confundirse con orbitopatía tiroidea.
• Miastenia gravis, con ptosis y diplopía, de especial gravedad por su asociación con miocarditis y miositis (apartado 88.2).
• Orbitopatía tiroidea por tiroiditis autoinmune inducida.
• Afectación retiniana —retinopatía, vasculitis— y del segmento anterior.
• Manifestaciones retroquiasmáticas por hipofisitis con afectación quiasmática, o por complicaciones neurológicas centrales.
• Síndromes paraneoplásicos desenmascarados por la inmunoterapia, incluidos los asociados a anticuerpos onconeuronales del capítulo 63.[8,9]

La frecuencia global de efectos adversos oculares es baja —del orden del 1 % en las series—, pero el número absoluto crece con la extensión del uso de estos fármacos, y los estudios de bases poblacionales confirman la asociación.[10,11,12]

La cronología es variable y poco predecible: la mayoría de los cuadros aparecen en los primeros meses de tratamiento, pero se han descrito manifestaciones tardías e incluso tras suspenderlo.

88.2 Neuritis óptica y miositis por inmunoterapia

La neuritis óptica asociada a inmunoterapia:

• Puede ser uni o bilateral, con o sin edema.
• El dolor es variable.
• La resonancia muestra realce del nervio, en ocasiones con afectación de la vaina o de la grasa orbitaria.
• Los anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG deben solicitarse, porque se han descrito cuadros desencadenados por estos fármacos que cumplen criterios de las entidades de los capítulos 80 y 81.[13,14,15,16]
• La respuesta al corticoide es habitualmente buena.

El diagnóstico diferencial obligado, y este es el punto crítico del apartado: en un paciente oncológico con pérdida visual hay que descartar metástasis, infiltración carcinomatosa o linfomatosa, y progresión tumoral antes de atribuir el cuadro al fármaco. Esa exclusión requiere imagen adecuada y, en ocasiones, estudio del líquido cefalorraquídeo.[17,18] Atribuir al tratamiento lo que es progresión tumoral retrasa decisiones oncológicas importantes.

La miositis orbitaria por inmunoterapia produce dolor, restricción de la motilidad, diplopía y a veces proptosis, con engrosamiento muscular en la imagen. Su importancia va más allá de la órbita: la miositis por estos fármacos forma parte de una tríada con miocarditis y miastenia gravis que constituye una urgencia vital.

Esa tríada merece detallarse, porque el oftalmólogo puede ser el primero en verla:

• Miastenia gravis de comienzo agudo, con ptosis y diplopía, que es la manifestación oftalmológica.
• Miositis, con dolor muscular y elevación de creatina cinasa.
• Miocarditis, que es la que mata, con mortalidad elevada y con frecuencia oligosintomática al principio.

Ante ptosis o diplopía de nueva aparición en un paciente en inmunoterapia, la conducta es solicitar de inmediato creatina cinasa, troponina y electrocardiograma, y avisar a oncología el mismo día. No es una precaución exagerada: los casos publicados y las series describen la asociación y su letalidad, y el reconocimiento precoz es lo único que cambia el desenlace.[19,20,21,22,23,24]

88.3 Anti-TNF y desmielinización asociada

El fenómeno. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral, empleados en artritis reumatoide, espondiloartritis, enfermedad inflamatoria intestinal y psoriasis, se han asociado a cuadros desmielinizantes del sistema nervioso central y periférico, entre ellos la neuritis óptica.[3,4,25]

Los datos disponibles:

• Una encuesta nacional de casos de desmielinización durante el tratamiento describió su patrón, su cronología y su evolución tras la retirada del fármaco.[3]
• Un estudio prospectivo con imagen y electrofisiología en pacientes tratados encontró alteraciones subclínicas en una proporción de ellos, dato de interpretación discutida.[26]
• Existen casos publicados de neuritis óptica temporalmente asociados al tratamiento.[27,28]

El problema de la causalidad. Es genuinamente difícil: las enfermedades tratadas con estos fármacos tienen por sí mismas mayor riesgo de enfermedad desmielinizante, la asociación temporal no demuestra causa, y no existen estudios que permitan cuantificar el riesgo atribuible. La postura razonable —y la que sostienen las revisiones— es considerar la relación posible y no demostrada, suspender el fármaco ante un cuadro desmielinizante y no reintroducirlo si existe alternativa.[4,25]

La consecuencia práctica para el oftalmólogo: ante una neuritis óptica en un paciente tratado con estos fármacos, comunicarlo al prescriptor y hacer constar la relación temporal, sin afirmar una causalidad que no puede establecerse.

Un matiz que conviene conocer: estos mismos fármacos se emplean en el tratamiento de la neurosarcoidosis refractaria (capítulo 85), de modo que un paciente puede recibirlos precisamente por una enfermedad que también produce neuropatía óptica. Distinguir el efecto del fármaco de la progresión de la enfermedad tratada exige comparar cronologías y, con frecuencia, no se resuelve.

La gradación de gravedad aplicada al ojo

Las guías de efectos adversos inmunomediados gradúan cada toxicidad en cuatro grados, y esa gradación determina si el fármaco se mantiene, se interrumpe o se suspende. Aplicada a las manifestaciones oftalmológicas, la correspondencia razonable es:

Grado	Ejemplo oftalmológico	Conducta con el fármaco
1 · leve	Sequedad, hiperemia, molestias sin pérdida visual	Mantener; tratamiento tópico
2 · moderado	Uveítis anterior, epiescleritis, pérdida visual leve	Interrumpir; corticoide tópico o sistémico
3 · grave	Neuritis óptica, uveítis posterior, miositis, pérdida visual significativa	Suspender; corticoide sistémico a dosis altas
4 · amenazante	Pérdida visual grave bilateral; tríada con miocarditis	Suspender de forma definitiva; inmunosupresión intensiva

Dos precisiones sobre la tabla. La primera es que la asignación de grado tiene consecuencias oncológicas directas, de modo que conviene razonarla en el informe y no limitarse a nombrarla. La segunda es que la miastenia asociada a estos fármacos se comporta de forma distinta de la miastenia idiopática —peor pronóstico, mayor riesgo de crisis— y su gradación debe ser generosa hacia arriba.[20,29,30]

88.4 Manejo conjunto con oncología: suspender, tratar y reintroducir

Es la parte más difícil del capítulo y la que exige más coordinación.

El marco general. Las guías de manejo de los efectos adversos inmunomediados gradúan la conducta por la gravedad del cuadro, con una estructura común: los grados leves se tratan sin suspender; los moderados obligan a interrumpir temporalmente y a tratar con corticoide; los graves obligan a suspender de forma definitiva y a inmunosuprimir.[29,30]

Aplicado a la neuritis óptica, que se considera un efecto adverso grave por su repercusión funcional:

1. Suspender el fármaco durante el episodio.
2. Corticoide a dosis altas, intravenoso si la pérdida es grave, con descenso posterior lento.
3. Escalar a otros inmunosupresores si no hay respuesta, según las guías: inmunoglobulina, recambio plasmático o anticuerpos dirigidos.
4. Decidir la reintroducción conjuntamente, y esta es la decisión que corresponde al oncólogo con el informe oftalmológico delante.

Los elementos de esa decisión, que conviene conocer para participar en ella con criterio:

• La gravedad del daño visual y su reversibilidad.
• La respuesta tumoral al tratamiento: un paciente con respuesta excelente y sin alternativa terapéutica está en una situación distinta del que tiene otras opciones.
• La bilateralidad: la afectación del segundo ojo cambia radicalmente el balance.
• El pronóstico oncológico global.
• La preferencia del paciente, informada y explícita.

Lo que el oftalmólogo debe aportar, y que nadie más puede: una medida objetiva del daño y de su evolución. No basta con «afectación visual grave»; hacen falta la agudeza, el campo visual, el defecto pupilar y la tomografía, comparados en el tiempo. Esa información es la que permite decidir si el riesgo de reintroducir es asumible.[31,32]

Una consideración incómoda y necesaria. El corticoide a dosis altas puede reducir la eficacia antitumoral, y esa preocupación existe en oncología. La postura razonable —y la que recogen las guías— es que el tratamiento del efecto adverso grave no debe demorarse por ese motivo, pero conviene conocer la tensión para no plantearla como si no existiera.[29]

Otros fármacos inmunomoduladores con afectación óptica

Para completar el panorama, y porque llegan a la consulta con los mismos síntomas:

• Moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato: edema macular en los primeros meses, tratado en el capítulo 79.
• Natalizumab: leucoencefalopatía multifocal progresiva, cuya manifestación visual es retroquiasmática —hemianopsia, alteraciones visuales de orden superior— con ojo normal. Una hemianopsia nueva en un paciente tratado es una urgencia neurológica.[33]
• Alemtuzumab: orbitopatía tiroidea por autoinmunidad secundaria.
• Interferón: retinopatía con exudados algodonosos y hemorragias, generalmente asintomática y reversible.
• Anti-CD20: sin toxicidad ocular directa relevante, pero con inmunosupresión que amplía la lista de causas infecciosas ante cualquier cuadro inflamatorio ocular.
• Inhibidores de MEK y de BRAF, empleados en oncología: desprendimientos serosos multifocales reversibles y uveítis.

El principio común a todos ellos es el que abre este capítulo: la anamnesis farmacológica completa forma parte de la exploración, y su omisión convierte un efecto adverso reconocible en una enfermedad idiopática que se estudia durante meses.[12,18]

88.5 Vigilancia oftalmológica del paciente en inmunoterapia

No está indicado el cribado sistemático en pacientes asintomáticos: la frecuencia de efectos adversos oculares es baja y no existe evidencia de que la exploración periódica de rutina mejore el resultado.[10,12]

Lo que sí está indicado:

1. Exploración basal en pacientes con enfermedad ocular previa relevante o con factores de riesgo, que documenta el punto de partida.
2. Acceso preferente ante cualquier síntoma visual, que es la medida con más rendimiento. Un paciente en inmunoterapia con visión borrosa, dolor ocular, ojo rojo, ptosis o diplopía debe ser visto en días, no en semanas.
3. Información al paciente y al equipo de oncología sobre qué síntomas obligan a consultar.
4. Protocolo escrito de derivación urgente, que es lo que convierte la recomendación anterior en práctica real.

Las cuatro preguntas que el oftalmólogo debe hacer ante cualquier paciente oncológico con síntoma visual:

1. ¿Qué tratamiento recibe exactamente y desde cuándo?
2. ¿Ha tenido otros efectos adversos inmunomediados —cutáneos, tiroideos, digestivos, hepáticos—?
3. ¿Tiene síntomas de la tríada: debilidad, disnea, dolor muscular, palpitaciones?
4. ¿Cuál es la situación de su enfermedad oncológica?

Y la exploración mínima: agudeza, pupilas, motilidad con búsqueda de fatigabilidad, segmento anterior, fondo con dilatación, y campo visual. La búsqueda de fatigabilidad palpebral es específicamente importante, porque identifica la manifestación oftalmológica de la tríada letal.[19,20]

88.6 Neuropatía óptica posvacunal: qué dice la evidencia

Es un asunto que las familias y los pacientes plantean con frecuencia y que merece una respuesta honesta y precisa.

Lo que existe. Casos publicados de neuritis óptica, de enfermedad por anticuerpos anti-MOG y de enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica con relación temporal con distintas vacunaciones, incluida la campaña masiva contra el SARS-CoV-2, que por su magnitud ha generado la serie más numerosa de comunicaciones.[34,35]

Lo que esos casos permiten concluir, y lo que no:

• Permiten describir el cuadro y su tratamiento, que no difiere del de las mismas entidades sin antecedente vacunal.[34]
• No permiten establecer causalidad. La coincidencia temporal entre una vacunación masiva y una enfermedad infrecuente produce casos coincidentes por azar, y la comunicación selectiva de esos casos genera una impresión de asociación que los estudios diseñados para medirla no siempre confirman.
• Los estudios epidemiológicos con diseños adecuados —series de casos autocontroladas y estudios poblacionales de seguridad— son la forma correcta de responder a la pregunta, y su metodología merece conocerse.[36]

Lo que se le dice a un paciente que pregunta:

1. Se han descrito casos con relación temporal, y por eso la pregunta es razonable.
2. La relación causal no está demostrada, y en enfermedades tan infrecuentes es difícil de establecer.
3. El riesgo, si existe, es muy pequeño en términos absolutos.
4. Las recomendaciones vigentes no desaconsejan la vacunación por este motivo, y la decisión sobre pautas concretas corresponde a su médico.
5. Si el paciente ya ha tenido un episodio, la conducta ante vacunaciones futuras se individualiza y se discute con su neurólogo.

Y una precisión sobre el tono. Este es un terreno donde el exceso de énfasis en cualquiera de las dos direcciones hace daño: minimizar la pregunta genera desconfianza, y afirmar una causalidad no demostrada tiene consecuencias de salud pública. La formulación precisa —«se han descrito casos, la relación no está demostrada, el riesgo absoluto sería muy pequeño»— es la única defendible.

Aplicación clínica

Varón de 62 años con melanoma metastásico tratado con nivolumab e ipilimumab, que consulta por visión borrosa bilateral de una semana. La exploración muestra uveítis anterior leve y desprendimientos serosos multifocales. Es un efecto adverso inmunomediado, no una progresión tumoral. Se comunica a oncología, se suspende temporalmente el tratamiento y se instaura corticoide, con resolución.[5,6,29]

Mujer de 55 años en tratamiento con pembrolizumab que acude por ptosis derecha y diplopía de tres días. La exploración muestra fatigabilidad palpebral. No se solicita solo un anticuerpo antirreceptor de acetilcolina: se piden además creatina cinasa, troponina y electrocardiograma el mismo día, y se avisa a oncología. La troponina está elevada: tríada de miastenia, miositis y miocarditis, que se maneja como una urgencia vital.[19,20,22]

Varón de 47 años con espondilitis anquilosante en tratamiento con infliximab desde hace dos años, que presenta neuritis óptica retrobulbar izquierda. La resonancia muestra además lesiones desmielinizantes cerebrales. Se suspende el fármaco y se comunica al reumatólogo; la relación causal no puede afirmarse, y así se hace constar en el informe.[3,27,28]

Mujer de 68 años con carcinoma de pulmón en inmunoterapia y pérdida visual progresiva del ojo derecho, sin dolor. Antes de atribuirlo al fármaco se completa la imagen: hay infiltración carcinomatosa de la vaina del nervio óptico. El diagnóstico correcto cambia por completo el manejo oncológico.[17,18]

Varón de 74 años con carcinoma renal en inmunoterapia, que consulta por pérdida visual altitudinal inferior brusca e indolora en el ojo izquierdo. El primer impulso es atribuirlo al fármaco, pero el cuadro es el de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica: instauración brusca, indolora, defecto altitudinal y papila pequeña sin excavación en el ojo contralateral. Los reactantes de fase aguda son normales y no hay síntomas craneales, lo que aleja la arteritis. No todo lo que le ocurre a un paciente en inmunoterapia se debe a la inmunoterapia, y atribuirle un cuadro isquémico habría llevado a suspender un tratamiento eficaz sin motivo.[2,29,37]

Controversias y lagunas de evidencia

La causalidad de los efectos adversos oculares individuales es difícil de establecer, y las series publicadas están sujetas a sesgo de comunicación. Las revisiones sistemáticas lo señalan explícitamente.[1,12]

No hay evidencia sobre la seguridad de la reintroducción tras una neuritis óptica inmunomediada, y la decisión se toma caso a caso con los elementos del apartado 88.4.[2,29]

El efecto del corticoide a dosis altas sobre la eficacia antitumoral no está bien cuantificado, y la preocupación —legítima— convive con la necesidad de tratar el efecto adverso.[30]

La relación entre inhibidores del factor de necrosis tumoral y desmielinización sigue sin resolverse, con datos observacionales que la sugieren y sin estimación del riesgo atribuible.[3,25,26]

La cuestión posvacunal carece de estudios poblacionales específicos para la neuropatía óptica con la potencia necesaria, lo que obliga a responder con la formulación prudente del apartado 88.6.[34,35,36]

Puntos clave

• Es una causa de neuropatía óptica inflamatoria yatrógena y en aumento.
• Preguntar siempre por el tratamiento oncológico ante un síntoma visual: es el dato que abre el diagnóstico.
• El espectro incluye uveítis, neuritis óptica, miositis, miastenia, orbitopatía y afectación retiniana.[1,5]
• Ante ptosis o diplopía en inmunoterapia, pedir creatina cinasa, troponina y electrocardiograma el mismo día: la tríada con miocarditis es letal.[19,20]
• En un paciente oncológico, descartar metástasis e infiltración antes de atribuir el cuadro al fármaco.[17]
• Se deben pedir anticuerpos anti-AQP4 y anti-MOG: se han descrito cuadros desencadenados que cumplen sus criterios.[13,14]
• La conducta se gradúa por gravedad, según las guías de efectos adversos inmunomediados.[29]
• La reintroducción del fármaco la decide el oncólogo, con la medida objetiva del daño visual que aporta el oftalmólogo.
• No está indicado el cribado sistemático; sí el acceso preferente ante síntomas.
• Los inhibidores del factor de necrosis tumoral se asocian a desmielinización con causalidad no demostrada.[3,25]
• Sobre la neuropatía óptica posvacunal: hay casos descritos, la causalidad no está demostrada y las recomendaciones no desaconsejan vacunar.[34]

Conclusiones

Este capítulo cierra la sección con la causa más reciente de neuropatía óptica inflamatoria y con la que mejor ilustra un cambio en el papel del oftalmólogo. Aquí no se trata de diagnosticar una enfermedad y tratarla, sino de participar en una decisión que no le corresponde tomar: si el tratamiento que está controlando un cáncer puede continuarse pese al daño visual que produce. Esa participación se ejerce aportando lo único que el oncólogo no puede obtener por su cuenta —una medida objetiva y seriada del daño— y comunicándola con precisión.

Del capítulo conviene retener dos conductas concretas. La primera es preguntar el tratamiento, que es la puerta de entrada a todo lo demás y que sigue omitiéndose. La segunda es la que puede salvar una vida: ante ptosis o diplopía de nueva aparición en un paciente en inmunoterapia, solicitar troponina el mismo día. Es una petición insólita en una consulta de oftalmología y está plenamente justificada por la letalidad de la tríada que identifica.

Con esto termina la Sección XI. Su recorrido ha ido de la entidad más frecuente y mejor caracterizada —la neuritis óptica desmielinizante típica— a las más recientes y peor delimitadas, pasando por las que un biomarcador extrajo de la categoría común. La lección que las atraviesa es la misma que abrió el capítulo 82: el diagnóstico de neuritis óptica es provisional hasta que la evolución lo confirma, y los plazos son la herramienta que lo comprueba.

La sección siguiente cambia de mecanismo y aborda las neuropatías ópticas isquémicas y vasculares, donde el tiempo importa por razones distintas y donde una sola entidad —la arteritis de células gigantes— concentra la urgencia de todo el capítulo.

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Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

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