Capítulo 183. Miastenia ocular: pruebas serológicas y neurofisiológicas

CAPÍTULO 183 Sección XXV Unión neuromuscular y miopatías

Sinopsis

Las pruebas complementarias de la miastenia ocular tienen una particularidad que gobierna todo el capítulo: su sensibilidad es menor en la forma ocular que en la generalizada, de modo que un resultado negativo es frecuente y no descarta nada. Este capítulo desarrolla los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y su rendimiento real, los anticuerpos contra otras dianas y el concepto de seronegatividad, la estimulación repetitiva y la electromiografía de fibra aislada —que es la prueba de mayor sensibilidad—, el estudio del timo con su indicación, el cribado de enfermedad tiroidea y autoinmune asociada, y la interpretación conjunta, que es lo que convierte un conjunto de resultados en un diagnóstico.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Interpretar los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina conociendo su rendimiento.
• Manejar el concepto de seronegatividad y los anticuerpos alternativos.
• Situar la estimulación repetitiva y la electromiografía de fibra aislada.
• Indicar el estudio del timo y el cribado autoinmune.
• Integrar los resultados en una conclusión diagnóstica.

Introducción

El capítulo anterior estableció que el diagnóstico de la miastenia ocular es clínico. Este trata de lo que lo confirma, y su primera afirmación es una advertencia: ninguna prueba lo descarta.

La razón es cuantitativa. En la miastenia generalizada, los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina son positivos en la gran mayoría de los pacientes; en la forma puramente ocular, la proporción de positivos es sustancialmente menor, y los estudios que han evaluado su utilidad clínica en este subgrupo lo muestran con claridad.[1,2,3,4]

Ese hecho tiene una consecuencia práctica que conviene enunciar de entrada: un paciente con clínica típica y anticuerpos negativos sigue teniendo una miastenia, y hay que continuar el estudio —o tratarla— en lugar de descartarla. Las guías de consenso y las revisiones sobre el diagnóstico lo recogen así.[5,6,7,8]

183.1 Anticuerpos anti-receptor de acetilcolina

Qué son

Autoanticuerpos dirigidos contra el receptor nicotínico de acetilcolina de la membrana postsináptica, que reducen el número de receptores funcionales por bloqueo, por aceleración de su degradación y por activación del complemento.

Su rendimiento

Alta especificidad, sensibilidad limitada en la forma ocular.

• Especificidad muy alta: un resultado positivo, en el contexto clínico adecuado, confirma el diagnóstico y ahorra el resto del estudio.
• Sensibilidad en la forma generalizada: alta.
• Sensibilidad en la forma puramente ocular: considerablemente menor, lo que constituye la limitación central de la prueba en este contexto.[1,2,3]
• El título no se correlaciona bien con la gravedad en un mismo paciente ni entre pacientes, de modo que no sirve para monitorizar el tratamiento de forma fiable.

Por qué la sensibilidad es menor en la forma ocular

Merece explicarse porque no es una limitación técnica sino biológica:

• La masa muscular afectada es pequeña. Los músculos extraoculares y el elevador representan una fracción mínima del músculo estriado del organismo, y la respuesta inmunitaria que basta para afectarlos puede generar títulos por debajo del umbral de detección.
• Los músculos extraoculares tienen una composición de receptores distinta, con expresión de isoformas fetales y una organización sináptica propia, de modo que la diana antigénica no es exactamente la misma.
• Su margen de seguridad sináptico es menor, de modo que una carga de anticuerpos pequeña produce síntomas que en otro músculo pasarían desapercibidos.

La consecuencia: en la forma ocular, la enfermedad puede ser clínicamente evidente y serológicamente silente. Las revisiones generales de la enfermedad y de su clasificación por subgrupos desarrollan esta particularidad.[9,10]

Las variantes del ensayo

• Anticuerpos ligadores (binding): los de uso habitual y los de mayor rendimiento.
• Anticuerpos bloqueantes y moduladores: aportan poco cuando los ligadores son negativos, aunque ocasionalmente son los únicos positivos.
• Ensayos basados en células vivas (cell-based assays), que detectan anticuerpos contra receptores agrupados y que aumentan el rendimiento en pacientes convencionalmente seronegativos.[11,12,13]

Cuándo repetirlos

Es una recomendación práctica que se olvida: un resultado negativo precoz puede positivizarse después, sobre todo si la enfermedad se generaliza. Ante una clínica persistente con serología inicial negativa, repetir a los 6-12 meses es razonable.

183.2 Anticuerpos anti-MuSK, anti-LRP4 y seronegatividad

Anti-MuSK

Anticuerpos contra la cinasa específica del músculo, de clase IgG4 y con un mecanismo distinto: no activan el complemento, sino que interfieren con la agrupación de receptores.

Su fenotipo es característico y poco ocular:

• Predominio bulbar, facial y cervical, con atrofia lingual y facial en casos avanzados.
• Crisis respiratorias más frecuentes.
• Predominio femenino y edad de inicio más joven.
• Respuesta pobre a los anticolinesterásicos, que incluso pueden empeorarla.
• Buena respuesta al rituximab, coherente con su naturaleza IgG4.

Su relevancia en la forma ocular es baja: la presentación puramente ocular es infrecuente, aunque existe. Las revisiones dedicadas a esta forma y las series regionales describen bien su espectro.[14,15,16]

Anti-LRP4 y otros

• Anti-LRP4: se detectan en una fracción de los pacientes doblemente seronegativos, con fenotipo habitualmente leve. Su especificidad ha sido objeto de discusión, y los estudios que han evaluado su determinación en la práctica asistencial han encontrado limitaciones relevantes.[17]
• Anti-agrina, anti-cortactina, anti-titina, anti-receptor de rianodina: de interés fenotípico y pronóstico —la titina y el receptor de rianodina se asocian a timoma y a formas de inicio tardío—, pero de utilidad diagnóstica limitada.
• Los estudios de detección múltiple en pacientes «seronegativos» encuentran anticuerpos en una proporción apreciable con técnicas más sensibles.[11,18]

La seronegatividad

Qué significa: ausencia de anticuerpos detectables con los ensayos disponibles, no ausencia de enfermedad.

• Es especialmente frecuente en la forma ocular pura, y sus características clínicas se han estudiado de forma específica en la doble seronegatividad.[19,20]
• Su manejo es el mismo que el de las formas seropositivas, con matices en la elección terapéutica.
• Obliga a mayor exigencia diagnóstica: hay que descartar mejor los simuladores y apoyar el diagnóstico en la electrofisiología.

Y la advertencia que se deriva: en el paciente seronegativo, la responsabilidad recae sobre la clínica y sobre la electrofisiología, y el riesgo de sobrediagnóstico es real.

183.3 Estimulación repetitiva y electromiografía de fibra aislada

La estimulación nerviosa repetitiva

Se estimula un nervio a baja frecuencia y se mide el decremento de la amplitud de las respuestas sucesivas. Un decremento significativo indica fallo de la transmisión.

Su rendimiento:

• Bueno en la miastenia generalizada, sobre todo si se estudian músculos proximales y afectados.
• Bajo en la forma puramente ocular, porque los músculos accesibles al estudio no son los afectados.
• Mejora estudiando músculos faciales, en particular los inervados por el facial.
• Su rendimiento depende de la técnica, del músculo elegido y de la temperatura, y existen comparaciones directas entre nervios que orientan la selección.[21,22]

Su ventaja: es más accesible, más rápida y mejor tolerada que la fibra aislada.

La electromiografía de fibra aislada

Es la prueba de mayor sensibilidad para el diagnóstico de la miastenia, y mide el jitter: la variabilidad del intervalo entre los potenciales de dos fibras de la misma unidad motora.

Sus rasgos:

• Sensibilidad muy alta, especialmente si se estudia un músculo clínicamente afectado.
• Especificidad menor: el jitter aumentado aparece también en neuropatías, miopatías y otras alteraciones de la unidad motora, de modo que un resultado anormal no es específico de miastenia.
• Requiere experiencia y equipamiento específico, y es incómoda para el paciente.
• Puede realizarse con electrodo de fibra aislada o con aguja concéntrica, técnica esta última que se ha estandarizado y que ha facilitado su difusión.[23,24,25,26]

En la forma ocular, su rendimiento depende críticamente del músculo estudiado:

• El orbicular de los párpados y el frontal son los músculos de elección, y su estudio con estimulación aumenta el rendimiento en la miastenia ocular.[27,28,29]
• La afectación del orbicular en la disfunción de la unión neuromuscular se ha estudiado de forma específica.[30]
• Su sensibilidad y su especificidad varían según la presentación clínica, dato que conviene tener presente al interpretar el resultado.[31]
• En el niño, la técnica estimulada se ha desarrollado y validado, y es especialmente útil por su mejor tolerancia.[32,33,34,35]

Y una comparación útil: los estudios que han enfrentado la prueba del hielo con la fibra aislada en pacientes con ptosis muestran que la segunda es más sensible, pero la primera mantiene su valor por accesibilidad y coste.[36]

Las técnicas emergentes

• Potenciales miogénicos vestibulares oculares repetitivos, cuya exactitud diagnóstica se ha evaluado recientemente en pacientes con sospecha de miastenia.[37]
• La experiencia comparativa en la práctica real de la electrofisiología frente a los simuladores de la miastenia se ha descrito y ayuda a situar cada prueba.[38]

183.4 Estudio del timo: imagen e indicación

Por qué se hace siempre

Porque el timoma cambia el manejo por completo: obliga a la resección quirúrgica, tiene implicaciones oncológicas propias y se asocia a formas más graves y a determinados perfiles de anticuerpos.

La indicación es universal: todo paciente con diagnóstico de miastenia, incluida la forma puramente ocular, debe tener un estudio de imagen del timo.

Qué se pide

• Tomografía computarizada de tórax con contraste, que es la prueba estándar.
• Resonancia magnética, útil para caracterizar lesiones dudosas y para diferenciar hiperplasia de timoma, con estudios que han comparado el valor de ambas técnicas.[39,40,41]

Cómo se interpreta

Hallazgo	Significado
Timoma	Resección quirúrgica, con independencia de la gravedad
Hiperplasia tímica	Frecuente en formas de inicio precoz; puede orientar la timectomía
Timo normal o involucionado	Habitual en la forma de inicio tardío
Masa mediastínica dudosa	Caracterización adicional con resonancia

Y una limitación que conviene conocer: la correlación entre la imagen y la histopatología no es perfecta, y hay timomas pequeños que pasan desapercibidos y falsos positivos por hiperplasia o por tejido residual.[40]

La repetición

• Si el estudio inicial es normal, no se repite de forma sistemática.
• Si aparecen datos nuevos —empeoramiento inexplicado, aparición de anticuerpos asociados a timoma, cambio del cuadro—, se reevalúa.

⇄ La indicación de timectomía se desarrolla en el capítulo 184.

183.5 Cribado de enfermedad tiroidea y autoinmune asociada

La asociación tiroidea

Es la más relevante y tiene doble motivo:

1. Porque coexiste con frecuencia. La asociación entre miastenia y enfermedad tiroidea autoinmune está bien establecida, y se ha estudiado incluso con métodos de inferencia causal.[42,43]

2. Porque la orbitopatía tiroidea es uno de los grandes simuladores de la miastenia, y ambas pueden coexistir en el mismo paciente. Esa coexistencia es una fuente notable de confusión: un paciente con orbitopatía tiroidea y ptosis fluctuante puede tener las dos enfermedades, y la restricción de una enmascara la fatigabilidad de la otra.

Lo que hay que pedir: función tiroidea completa —hormona estimulante del tiroides y hormonas libres— y anticuerpos antitiroideos, en todos los pacientes.

Las otras asociaciones autoinmunes

Conviene buscarlas dirigidamente si hay síntomas:

• Artritis reumatoide y lupus.
• Enfermedad celíaca.
• Anemia perniciosa.
• Vitíligo y alopecia areata.
• Diabetes tipo 1.
• Miositis y miocarditis, especialmente en la miastenia asociada a timoma y en la inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario, donde la combinación es grave.

El cribado mínimo

En todo paciente con miastenia:

1. Función tiroidea y anticuerpos antitiroideos.
2. Hemograma, bioquímica y función renal y hepática, necesarios además antes de iniciar inmunosupresión.
3. Serologías de hepatitis y tuberculosis latente, antes de la inmunosupresión.
4. Densitometría y valoración metabólica, si se prevé corticoterapia prolongada.
5. Anticuerpos adicionales, según el contexto clínico.

183.6 Interpretación conjunta de los resultados

La regla de interpretación

Ninguna prueba negativa descarta el diagnóstico; una prueba positiva en el contexto adecuado lo confirma. Es una asimetría poco habitual y que conviene tener presente.

La tabla de decisión

Clínica	Anticuerpos	Electrofisiología	Conclusión
Típica	Positivos	—	Diagnóstico confirmado
Típica	Negativos	Anormal	Diagnóstico muy probable
Típica	Negativos	Normal o no hecha	Diagnóstico clínico: seronegativa
Atípica	Positivos	—	Confirmado; revisar el diferencial
Atípica	Negativos	Anormal	Cautela: el jitter no es específico
Atípica	Negativos	Normal	Buscar otro diagnóstico

El orden en que se piden

1. Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina, siempre y primero.
2. Imagen del timo, siempre.
3. Función tiroidea y anticuerpos antitiroideos, siempre.
4. Anti-MuSK, si los anteriores son negativos y hay clínica compatible —sobre todo bulbar—.
5. Electrofisiología, si persiste la duda: estimulación repetitiva y, si es negativa, fibra aislada del orbicular.
6. Anticuerpos adicionales y ensayos con células vivas, en centros con acceso, ante seronegatividad y clínica convincente.[11,12]

Lo que hay que explicar al paciente sobre las pruebas

Es una conversación breve que evita malentendidos frecuentes:

• Que una analítica negativa no significa que no tenga la enfermedad, y por qué. Conviene decirlo antes de pedir la prueba, no después de recibirla.
• Que la prueba del timo no busca un cáncer probable, sino descartar una asociación que existe en una minoría y que cambiaría el tratamiento.
• Que la electromiografía es molesta pero segura, y que su indicación depende de lo que muestren las pruebas previas.
• Que el resultado no va a cambiar el tratamiento inicial en la mayoría de los casos, porque este se decide por la clínica.
• Que las pruebas no se repiten de forma rutinaria para seguir la enfermedad, porque el seguimiento es clínico.

Y una advertencia sobre la espera: el estudio puede tardar semanas, y el tratamiento no tiene por qué esperar a que esté completo si la clínica lo justifica. Dejar a un paciente con diplopía incapacitante sin tratamiento a la espera de una analítica es una decisión que conviene revisar.

Los errores de interpretación

1. Descartar la miastenia por anticuerpos negativos. Es el error más frecuente y el que este capítulo pretende evitar.[1,19]

2. Usar el título de anticuerpos para monitorizar el tratamiento.

3. Interpretar un jitter aumentado como diagnóstico de miastenia, olvidando que es sensible pero poco específico.[24,38]

4. Estudiar un músculo no afectado con la fibra aislada y concluir que es normal.

5. No pedir imagen del timo en la forma puramente ocular.

6. Olvidar el cribado tiroideo, con la doble consecuencia de perder una asociación frecuente y un simulador importante.

7. Repetir indefinidamente pruebas negativas en lugar de tratar y evaluar la respuesta.

Y la conclusión práctica

En un paciente con clínica típica, el estudio sirve para clasificar y para descartar timoma, no para decidir si hay enfermedad. Esa decisión se tomó en la consulta, con la exploración del capítulo anterior.

Aplicación clínica

Paciente con ptosis fluctuante y anticuerpos antirreceptor positivos. El diagnóstico está confirmado: procede imagen del timo y función tiroidea.[5]

Paciente con clínica típica y anticuerpos negativos. No se descarta: es una forma seronegativa y hay que continuar el estudio.[19,20]

Paciente con clínica ocular típica, anticuerpos negativos y estimulación repetitiva normal. Procede fibra aislada del orbicular, que es la prueba de mayor rendimiento.[27,28]

Paciente con fibra aislada anormal y clínica atípica. Cautela: el jitter aumentado no es específico.[24]

Paciente con miastenia y masa mediastínica. Es un timoma hasta que se demuestre lo contrario: caracterización y valoración quirúrgica.[39]

Paciente con miastenia ocular y retracción palpebral con proptosis. Puede tener las dos enfermedades: hay que pedir función tiroidea y anticuerpos.[42]

Paciente con predominio bulbar, atrofia lingual y mala respuesta a la piridostigmina. Hay que pedir anti-MuSK.[14]

Paciente seronegativo por métodos convencionales con clínica muy convincente. Los ensayos con células vivas pueden detectar anticuerpos que las técnicas habituales no ven.[11,18]

Controversias y lagunas de evidencia

La sensibilidad exacta de los anticuerpos en la forma puramente ocular varía entre series según los criterios de selección y el ensayo empleado.[1,2,4]

El valor añadido de los ensayos con células vivas en la práctica asistencial ordinaria está en evaluación y su disponibilidad es limitada.[11,12]

La especificidad de los anticuerpos anti-LRP4 ha sido cuestionada por estudios que han evaluado su determinación sistemática.[17]

El músculo óptimo y la técnica ideal para la fibra aislada en la forma ocular no están estandarizados de forma universal.[30,31]

La utilidad de las técnicas emergentes —incluidos los potenciales miogénicos repetitivos— está por establecer.[37]

La indicación de repetir la serología tras un resultado inicial negativo carece de recomendación consensuada sobre el intervalo.

Puntos clave

• Ninguna prueba negativa descarta la miastenia; una positiva la confirma.
• La sensibilidad de los anticuerpos es menor en la forma ocular.[1]
• El título no sirve para monitorizar el tratamiento.
• Los ensayos con células vivas aumentan el rendimiento en seronegativos.[11]
• Anti-MuSK tiene fenotipo bulbar y presentación ocular infrecuente.[14]
• La seronegatividad es frecuente en la forma ocular y obliga a mayor exigencia diagnóstica.[19]
• La estimulación repetitiva rinde poco en la forma ocular.
• La fibra aislada es la prueba más sensible, y el orbicular el músculo de elección.[28]
• El jitter aumentado no es específico de miastenia.[24]
• Todo paciente con miastenia necesita imagen del timo, incluida la forma ocular.
• El timoma obliga a resección, con independencia de la gravedad.
• Hay que pedir función tiroidea y anticuerpos antitiroideos a todos.[42]
• La orbitopatía tiroidea puede coexistir y enmascarar el cuadro.
• El estudio clasifica y descarta timoma; el diagnóstico se hizo en la consulta.
• Repetir la serología si la clínica persiste y el primer resultado fue negativo.

Conclusiones

Este capítulo trata de pruebas, y su conclusión es que las pruebas no deciden el diagnóstico de la miastenia ocular. Lo confirman cuando salen positivas, y no dicen nada cuando salen negativas. Esa asimetría es poco frecuente en medicina y es la fuente del error más común de todo el capítulo: descartar la enfermedad porque los anticuerpos son negativos.

La razón es cuantitativa y conviene tenerla presente: en la forma puramente ocular, la proporción de pacientes con anticuerpos detectables es sustancialmente menor que en la generalizada. Un resultado negativo en este contexto es un hallazgo esperable, no un argumento en contra.

Lo que sí decide el estudio son otras dos cosas, y ambas importan. La primera es el timoma: hay que pedir imagen del timo a todos los pacientes, incluidos los que tienen una forma puramente ocular, porque su presencia obliga a la resección con independencia de la gravedad del cuadro. La segunda es la enfermedad tiroidea, que coexiste con frecuencia y que además es el simulador más importante de la miastenia; pedir la función tiroidea y los anticuerpos resuelve las dos cuestiones a la vez.

Y queda una recomendación de prudencia en la dirección contraria. La electromiografía de fibra aislada es muy sensible y poco específica: un jitter aumentado aparece también en neuropatías y en miopatías. En un paciente con clínica típica confirma; en uno con clínica atípica, no debe convertirse en el argumento que sostiene un diagnóstico que la exploración no sostiene. En esta enfermedad, más que en ninguna otra de la obra, la prueba se interpreta a la luz de la clínica y no al revés.

El capítulo siguiente aborda el tratamiento y, sobre todo, la cuestión que domina el manejo de la forma ocular: el riesgo de generalización y qué se puede hacer para prevenirla.

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