Capítulo 89. Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica: fisiopatología

CAPÍTULO 089 Sección XII Neuropatías ópticas isquémicas y vasculares

Sinopsis

La neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica es la neuropatía óptica aguda más frecuente en mayores de 50 años y, pese a ello, su mecanismo sigue siendo objeto de discusión. Lo que está establecido es su sustrato anatómico: una papila pequeña, sin excavación y con un canal escleral estrecho —el llamado disco de riesgo—, presente en prácticamente todos los pacientes y que constituye el mejor predictor conocido. Sobre ese sustrato actúan factores vasculares sistémicos, episodios de hipoperfusión —singularmente la hipotensión nocturna— y una lista creciente de fármacos cuya relación causal es discutida. Este capítulo desarrolla la anatomía vascular y el concepto de disco de riesgo, los modelos fisiopatológicos propuestos, los factores de riesgo establecidos, el papel de la apnea del sueño y de la hipotensión nocturna, y las dos controversias farmacológicas vigentes: los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y, más reciente y ruidosa, la semaglutida.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la anatomía vascular de la cabeza del nervio óptico y el concepto de disco de riesgo.
• Exponer los modelos fisiopatológicos propuestos y sus límites.
• Enumerar los factores de riesgo vasculares y sistémicos establecidos.
• Situar el papel de la apnea del sueño y de la hipotensión nocturna.
• Valorar críticamente la controversia sobre los inhibidores de la fosfodiesterasa-5.
• Interpretar la evidencia disponible sobre la semaglutida y los agonistas del receptor GLP-1.

Introducción

Hay una asimetría llamativa en esta enfermedad: es frecuente, su cuadro clínico es estereotipado y su diagnóstico se hace en la consulta sin pruebas, y sin embargo no se sabe con certeza qué la produce. No hay un modelo fisiopatológico consensuado, no hay tratamiento eficaz —como se verá en el capítulo 90— y la investigación sobre factores de riesgo ha producido una lista de asociaciones cuya interpretación causal es, en varios casos, discutida.

Ese vacío explicativo tiene una consecuencia práctica que conviene enunciar desde el principio: el paciente y su médico buscarán una causa, y la encontrarán con facilidad en lo que estuviera tomando o haciendo en los días previos. Buena parte de este capítulo consiste, por tanto, en distinguir lo que está establecido de lo que es plausible y de lo que es simplemente coincidente.

Lo que sí está establecido es el sustrato anatómico. La papila pequeña, llena y sin excavación —el disco de riesgo— aparece en prácticamente todos los pacientes, y su presencia en el ojo contralateral es lo que permite predecir el riesgo de un segundo episodio.[1,2,3] Es el hallazgo que más peso tiene en el diagnóstico y el único que se puede comprobar en la consulta con una lámpara de hendidura.

89.1 Anatomía vascular y concepto de disco de riesgo

La vascularización de la cabeza del nervio óptico tiene cuatro particularidades que explican su vulnerabilidad:

1. Depende de las arterias ciliares posteriores cortas, ramas de la arteria oftálmica, y no de la arteria central de la retina, que solo irriga la capa superficial de fibras. Esa distinción es la que separa esta enfermedad de la oclusión arterial retiniana del capítulo 95.
2. La distribución de las ciliares posteriores es segmentaria y muy variable entre individuos, con territorios que no se solapan bien, lo que explica los defectos altitudinales.
3. La perfusión depende de la presión de perfusión, es decir, de la diferencia entre la presión arterial y la presión intraocular, y no solo de la primera.
4. La autorregulación de este lecho es limitada y se deteriora con la edad y con la enfermedad vascular.

El disco de riesgo. Es el concepto central del capítulo:

• Papila pequeña, con área reducida.
• Excavación ausente o mínima, con relación excavación-papila próxima a cero.
• Canal escleral estrecho, por el que ha de pasar un número normal de axones.
• Aspecto «lleno», con bordes mal definidos que pueden confundirse con edema.

Por qué predispone. Porque cualquier tumefacción axonal —por isquemia, por estasis del transporte axoplásmico— en un espacio que no puede expandirse produce compresión de los propios axones y de la microcirculación, cerrando un círculo. Es el mismo razonamiento que en el capítulo 75 explicaba la asociación entre drusas del nervio óptico y esta enfermedad: las drusas ocupan espacio en un canal ya estrecho, y son el principal factor de riesgo en el adulto joven.

Su valor clínico, que es doble:

• Diagnóstico: la papila pequeña sin excavación en el ojo contralateral es uno de los datos que más apoya el diagnóstico cuando la papila afectada está edematosa y no puede valorarse.
• Pronóstico: identifica al ojo contralateral en riesgo.

Una advertencia importante. El disco de riesgo es necesario pero no suficiente: una proporción enorme de la población lo tiene y no desarrolla la enfermedad. No es, por tanto, un criterio de cribado ni una indicación de tratamiento preventivo, y comunicarlo como tal genera ansiedad sin beneficio.

Un matiz sobre la miopía: los ojos miopes altos, con papilas grandes y con atrofia peripapilar, tienen menor riesgo, lo que es coherente con el modelo anatómico.[4]

89.2 Mecanismos propuestos y modelo del compartimento

El modelo hoy más aceptado —el del compartimento— propone la siguiente secuencia:

1. Un episodio de hipoperfusión en el territorio de las ciliares posteriores cortas, con frecuencia nocturno.
2. Isquemia de un sector de la porción prelaminar y laminar del nervio.
3. Edema axonal por interrupción del transporte axoplásmico.
4. Compresión de los axones vecinos y de la microcirculación en un canal que no puede expandirse.
5. Extensión secundaria del daño más allá del territorio inicialmente isquémico.

Ese modelo explica bien tres observaciones: por qué se necesita un disco de riesgo, por qué el daño final excede al territorio de una sola arteria, y por qué la enfermedad progresa durante días tras el episodio inicial.[1,5]

Los mecanismos alternativos o complementarios propuestos:

• Alteración de la autorregulación del lecho vascular papilar.
• Vasoespasmo de las ciliares posteriores.
• Expansión coroidea aguda, propuesta recientemente como desencadenante del componente compartimental.[6]
• Fenómenos trombóticos locales en las arteriolas prelaminares.
• Mecanismos inflamatorios secundarios, que los modelos animales han permitido caracterizar con biomarcadores de gravedad lesional.[7]

Lo que ningún modelo explica bien:

• Por qué la mayoría de los pacientes con disco de riesgo y factores vasculares no desarrollan la enfermedad.
• Por qué el episodio ocurre en un momento determinado y no en otro.
• Por qué el ojo contralateral se afecta en unos pacientes y en otros no.

La consecuencia honesta, que conviene transmitir en la consulta: no se sabe por qué le ha ocurrido a este paciente en este momento, y las causas que se le atribuyan a posteriori son casi siempre reconstrucciones. Decirlo con claridad evita atribuciones falsas y culpabilizaciones.

89.3 Factores de riesgo vasculares y sistémicos

Los establecidos:

• Edad, con incidencia creciente a partir de los 50 años.
• Hipertensión arterial.
• Diabetes mellitus.
• Dislipidemia.
• Tabaquismo.
• Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular previa.
• Disco de riesgo, ya tratado.
• Drusas del nervio óptico, especialmente en el adulto joven (capítulo 75).

Los estados de hipoperfusión merecen mención propia, porque constituyen el desencadenante plausible más coherente con el modelo. Se ha descrito asociación con situaciones de bajo gasto, anemia grave, hemorragia y deshidratación, y los estudios que han examinado específicamente los estados de hipoperfusión encuentran un riesgo aumentado.[8] La forma perioperatoria, con esa misma lógica, se desarrolla en el capítulo 94.

Otros factores descritos, con evidencia menor:

• Altitud elevada, con casos descritos en ascensos y en residencia en altura.[9]
• Estado nutricional deficiente, evaluado con índices pronósticos nutricionales.[10]
• Apnea obstructiva del sueño, que por su relevancia se trata en el apartado siguiente.
• Trombofilia, cuyo estudio se reserva para pacientes jóvenes sin factores clásicos y cuyo rendimiento es bajo.

Y una precisión sobre el estudio del paciente. El objetivo no es encontrar «la causa» del episodio —que casi nunca se identifica— sino detectar y controlar factores de riesgo modificables para proteger el ojo contralateral. Ese cambio de objetivo, que parece semántico, reorienta por completo la conversación con el paciente y con su médico de familia.

Qué estudio sistémico se pide, y con qué finalidad

La finalidad, ya enunciada, es proteger el ojo contralateral. De ahí se deriva una lista corta y concreta:

En todos los pacientes:

• Tensión arterial, medida en la consulta, y revisión del tratamiento antihipertensivo con atención a su horario.
• Glucemia y hemoglobina glucosilada, perfil lipídico y hemograma.
• Reactantes de fase aguda —velocidad de sedimentación y proteína C reactiva—, no para diagnosticar esta enfermedad sino para descartar la arterítica, que es la decisión más importante de la primera visita y que ocupa los capítulos 91 y 92.
• Anamnesis de sueño dirigida: ronquido, apneas presenciadas, somnolencia diurna.
• Anamnesis farmacológica completa, incluidos amiodarona, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y agonistas del receptor GLP-1.

Según el contexto:

• Estudio del sueño si la anamnesis lo justifica.
• Estudio de trombofilia solo en pacientes jóvenes sin factores clásicos, con rendimiento bajo.
• Ecografía carotídea si hay soplo, episodios transitorios previos o sospecha de síndrome isquémico ocular, que se desarrolla en el capítulo 96.

Lo que no procede pedir: neuroimagen de rutina en un cuadro típico con disco de riesgo contralateral. La resonancia se reserva para los casos atípicos —edad joven, cuadro doloroso, ausencia de disco de riesgo, progresión más allá de dos semanas— según el algoritmo del capítulo 82.[11,12,13]

Y una aclaración terminológica que evita confusiones en los informes: la forma anterior afecta a la cabeza del nervio y produce edema papilar visible; la posterior, tratada en el capítulo 94, afecta al nervio retrobulbar y cursa con fondo normal. Ambas pueden ser arteríticas o no arteríticas, lo que da cuatro combinaciones con manejos distintos.[14]

89.4 Apnea del sueño, hipotensión nocturna y fármacos vasoactivos

La hipotensión nocturna es el desencadenante propuesto con más base fisiopatológica, y su descripción se debe en buena parte a los trabajos que relacionaron la caída tensional nocturna con las manifestaciones oculares de la hipertensión arterial.[15,16] El razonamiento es directo: la presión arterial cae fisiológicamente durante el sueño; si esa caída es exagerada —por tratamiento antihipertensivo, por disautonomía— y coincide con una presión intraocular relativamente alta, la presión de perfusión papilar puede descender por debajo del umbral crítico.

El dato clínico que lo apoya: la mayoría de los pacientes descubren la pérdida visual al despertar.

Su consecuencia terapéutica es una de las controversias vigentes: si conviene evitar la administración nocturna de antihipertensivos en pacientes con esta enfermedad o con riesgo de padecerla. La discusión sobre la cronoterapia antihipertensiva se ha revisado específicamente en este contexto y no está resuelta, con evidencia insuficiente en ambas direcciones.[17] La conducta razonable —y la que este capítulo propone— es plantear al médico prescriptor la revisión del horario en pacientes que han sufrido un episodio, sin exigirla ni prometerla como preventiva.

Los colirios betabloqueantes se han implicado por el mismo mecanismo, con estudios que describieron su efecto sobre la tensión arterial nocturna.[18] Es un dato a tener en cuenta en un paciente con glaucoma y un episodio de esta enfermedad.

La apnea obstructiva del sueño. La asociación está bien documentada, con revisiones sistemáticas y metanálisis que la confirman.[19,20,21] Los mecanismos propuestos son la hipoxemia intermitente, las oscilaciones tensionales y la disfunción endotelial.

La consecuencia práctica es concreta y accionable, a diferencia de casi todo lo demás en este capítulo: preguntar por ronquido, apneas presenciadas y somnolencia diurna, y derivar a estudio del sueño cuando la sospecha es razonable. Es una de las pocas intervenciones con base en esta enfermedad, aunque su efecto sobre el riesgo del segundo ojo no esté demostrado.

La amiodarona merece mención aparte porque produce una neuropatía óptica propia que se confunde con esta: de instauración más lenta, con frecuencia bilateral, con edema papilar prolongado y con mejor pronóstico. Su relación causal ha sido discutida y estudiada en series nacionales.[22,23,24,25] Ante un paciente tratado con amiodarona y un cuadro compatible, la comunicación al cardiólogo es obligada.

89.5 Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 y controversia sobre la causalidad

El planteamiento. Poco después de la comercialización del sildenafilo aparecieron comunicaciones de casos temporalmente asociados,[26] y desde entonces la relación se ha estudiado con diseños diversos y resultados heterogéneos.

Los argumentos a favor de una relación:

• Plausibilidad biológica: estos fármacos producen vasodilatación sistémica con descenso tensional, y podrían reducir la presión de perfusión papilar en un lecho con autorregulación limitada.
• Coincidencia temporal estrecha en una parte de los casos comunicados.
• Estudios de bases de datos que han encontrado un aumento del riesgo de eventos oculares adversos, incluida esta enfermedad, en usuarios.[27]

Los argumentos en contra:

• La población que usa estos fármacos comparte los factores de riesgo de la enfermedad —varones de mediana edad con hipertensión, diabetes y dislipidemia—, lo que hace muy difícil separar asociación de confusión.
• Las revisiones del conjunto de la evidencia concluyen que la relación causal no está demostrada, aunque tampoco descartada.[28,29,30,31]
• La magnitud del riesgo absoluto, de existir, sería muy pequeña.

La posición razonable, que este capítulo formula explícitamente: existe una asociación plausible y no demostrada, el riesgo absoluto sería pequeño, y la conducta ante un paciente que pregunta consiste en informar de esa incertidumbre sin prohibir ni tranquilizar en exceso. En un paciente que ya ha sufrido un episodio, evitar estos fármacos es una precaución razonable y de coste bajo, aunque tampoco esté respaldada por evidencia.

89.6 Semaglutida y agonistas GLP-1: estado actual de la evidencia

Es la controversia más reciente y la que más consultas está generando, de modo que merece exponerse con precisión y con orden cronológico.

El origen. Un estudio de cohortes retrospectivo publicado en 2024 en un centro terciario encontró un aumento del riesgo de esta enfermedad en pacientes a los que se había prescrito semaglutida.[32] El hallazgo tuvo enorme repercusión por la extensión del uso de estos fármacos.

Lo que vino después, y que conviene conocer porque ha matizado sustancialmente el resultado inicial:

• Estudios con bases de datos amplias que no han reproducido el aumento del riesgo o que han encontrado magnitudes mucho menores.[33,34,35]
• Estudios de cohortes nacionales con metodología distinta y resultados heterogéneos.[36,37]
• Algún trabajo que describe incluso un riesgo menor en pacientes tratados, lo que ilustra la dificultad del control de la confusión.[38]
• Revisiones que han interpretado el conjunto y que subrayan las limitaciones metodológicas del estudio original —diseño retrospectivo, población seleccionada de un centro de referencia neurooftalmológica, posible sesgo de detección—.[39,40]

El problema metodológico de fondo, que es el mismo que en el apartado anterior y que conviene entender: los pacientes que reciben estos fármacos tienen diabetes y obesidad, que son a su vez factores de riesgo de la enfermedad; una mejoría metabólica rápida podría además tener efectos hemodinámicos propios. Separar el efecto del fármaco del de la enfermedad que lo motiva exige diseños que controlen esa confusión, y los disponibles no lo consiguen del todo.

Qué se le dice hoy a un paciente que pregunta, con la evidencia actual:

1. Se ha descrito una posible asociación y por eso la pregunta es razonable.
2. Los estudios posteriores han sido heterogéneos y varios no han confirmado el aumento de riesgo.
3. La relación causal no está establecida.
4. El riesgo absoluto, de existir, sería muy pequeño, frente a un beneficio metabólico y cardiovascular bien documentado.
5. La decisión de mantener o suspender el fármaco corresponde a quien lo prescribe, con la información oftalmológica delante.

Y una advertencia sobre el tono, análoga a la del capítulo 88 sobre la vacunación: en un asunto con esta repercusión mediática, tanto minimizar como alarmar tienen consecuencias, y la formulación precisa es la única defendible.

Aplicación clínica

Varón de 64 años con pérdida visual altitudinal inferior del ojo derecho al despertar, indolora, con edema papilar sectorial. La exploración del ojo contralateral muestra una papila pequeña sin excavación: el disco de riesgo. Ese hallazgo, junto con la clínica, establece el diagnóstico sin más pruebas, y además identifica al ojo izquierdo como ojo en riesgo.[1,3]

Varón de 58 años con el mismo cuadro que había tomado un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 la noche anterior. La pregunta es inevitable y la respuesta honesta es que no se puede saber: la asociación es plausible, no está demostrada, y el paciente tiene además hipertensión y dislipidemia. Se recomienda evitar el fármaco en adelante como precaución razonable, explicando que la recomendación no se apoya en evidencia sólida.[27,28]

Mujer de 61 años en tratamiento con semaglutida desde hace ocho meses, con un episodio típico. La paciente ha leído sobre la asociación y llega alarmada. Se le explica el estado de la evidencia según el apartado 89.6, se comunica el caso a su endocrinólogo con esa misma información, y la decisión sobre el fármaco se toma fuera de la consulta de oftalmología.[32,33,39]

Varón de 55 años con episodio típico, obeso, roncador y con somnolencia diurna referida por su pareja. Se deriva a estudio del sueño, que confirma apnea obstructiva grave. Es la única intervención con base fisiopatológica que este capítulo permite ofrecer, y su beneficio cardiovascular está fuera de discusión aunque su efecto sobre el ojo contralateral no esté demostrado.[19,20,21]

Mujer de 70 años en tratamiento con amiodarona con pérdida visual bilateral de instauración lenta y edema papilar persistente durante meses. El cuadro no encaja con la forma clásica: la cronología, la bilateralidad y la duración del edema orientan a neuropatía óptica asociada a amiodarona, y su manejo pasa por comunicarlo al cardiólogo.[22,24,25]

Varón de 47 años con un episodio típico y sin ningún factor de riesgo vascular. La edad es atípica, y la exploración muestra papilas pequeñas sin excavación en ambos ojos. La tomografía de imagen profunda revela drusas del nervio óptico enterradas bilaterales, que en este grupo de edad son el principal factor de riesgo conocido, según el capítulo 75.[1,41] El hallazgo no cambia el tratamiento del ojo afectado, pero sí la información sobre el riesgo del contralateral y la conducta con los factores vasculares. El campo visual documenta el defecto altitudinal característico y establece la línea de base del seguimiento.[42]

Controversias y lagunas de evidencia

No hay un modelo fisiopatológico demostrado. El del compartimento es coherente y explica varias observaciones, pero no está probado y no explica por qué la enfermedad ocurre en un momento concreto.[1,6]

La relación con los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 sigue sin resolverse tras dos décadas de estudios, y es improbable que se resuelva con los diseños disponibles.[27,28,31]

La cuestión de la semaglutida está en pleno desarrollo, con estudios heterogéneos y con un resultado inicial que no se ha reproducido de forma consistente.[32,33,36,39] Es previsible que la interpretación cambie en los próximos años.

El papel de la cronoterapia antihipertensiva no está establecido, ni a favor ni en contra.[15,17]

No se sabe si tratar la apnea del sueño reduce el riesgo del ojo contralateral, pese a que la asociación entre ambas está bien documentada.[20,21]

El riesgo atribuible de cada factor no está cuantificado, lo que impide construir un modelo predictivo útil para el paciente individual.

Puntos clave

• La irrigación de la cabeza del nervio depende de las ciliares posteriores cortas, no de la arteria central de la retina.
• El disco de riesgo —papila pequeña, sin excavación, con canal estrecho— está presente en casi todos los pacientes.[1]
• Su valor es diagnóstico —se comprueba en el ojo contralateral— y pronóstico.
• Es necesario pero no suficiente: la mayoría de quienes lo tienen no enferman.
• El modelo del compartimento explica la extensión del daño y la progresión en días.[5]
• Los factores de riesgo son los vasculares clásicos, y el objetivo de controlarlos es proteger el ojo contralateral.
• La hipotensión nocturna es el desencadenante propuesto más coherente: la mayoría de los pacientes despiertan con el déficit.[15]
• La apnea obstructiva del sueño se asocia de forma consistente y es la intervención más accionable.[20]
• La relación con los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 es plausible y no demostrada.[28]
• La asociación con la semaglutida procede de un estudio inicial no reproducido de forma consistente.[32,33]
• La amiodarona produce una neuropatía propia, más lenta, bilateral y con edema prolongado.[22]
• No se sabe por qué le ha ocurrido a este paciente: decirlo evita atribuciones falsas.

Conclusiones

Este capítulo describe una enfermedad frecuente cuyo mecanismo no está resuelto, y esa combinación produce un terreno especialmente propicio para las atribuciones causales apresuradas. El paciente llega con una explicación —el fármaco que empezó hace un mes, el esfuerzo del día anterior, la pastilla de la noche— y el clínico tiene la tentación de confirmarla, porque una causa identificada tranquiliza a ambos.

La conducta correcta consiste en separar tres niveles y decirlos en voz alta. Lo establecido: el disco de riesgo, los factores vasculares clásicos y la relación con la hipoperfusión nocturna. Lo plausible y no demostrado: los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, la semaglutida, la cronoterapia antihipertensiva. Lo coincidente: casi todo lo demás.

De ahí se deriva lo único que este capítulo permite ofrecer con seguridad, y que no es poco: identificar y controlar los factores de riesgo vascular modificables, y buscar activamente la apnea del sueño. El objetivo no es explicar el episodio ocurrido, que es irreversible, sino proteger el ojo contralateral, que es lo que está en juego.

El capítulo siguiente desarrolla la clínica de esta enfermedad, su evolución y el problema de su tratamiento, que es —conviene anticiparlo— el de una enfermedad frecuente para la que no existe ningún tratamiento con eficacia demostrada.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Arnold AC. Pathogenesis of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2003;23(2):157-63. PMID: 12782932 · DOI: 10.1097/00041327-200306000-00012

2. Mathews MK. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol. 2005;16(6):341-5. PMID: 16264343 · DOI: 10.1097/01.icu.0000188361.52166.93

3. Atkins EJ. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Treat Options Neurol. 2011;13(1):92-100. PMID: 21063919 · DOI: 10.1007/s11940-010-0099-0

4. Bikbov MM, Iakupova EM, Gilmanshin TR, Bikbova GM, Kazakbaeva GM, Panda-Jonas S, et al. Prevalence and Associations of Nonglaucomatous Optic Nerve Atrophy in High Myopia: The Ural Eye and Medical Study. Ophthalmology. 2023;130(11):1174-1181. PMID: 37468113 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2023.07.014

5. Hayreh SS. Ocular vascular occlusive disorders: natural history of visual outcome. Prog Retin Eye Res. 2014;41:1-25. PMID: 24769221 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2014.04.001

6. Feola AJ, Girkin CA, Ethier CR, Samuels BC. A Potential Role of Acute Choroidal Expansion in Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(4):23. PMID: 35481840 · DOI: 10.1167/iovs.63.4.23

7. Guo Y, Mehrabian Z, Johnson MA, Miller NR, Henderson AD, Hamlyn J, et al. Biomarkers of lesion severity in a rodent model of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (rNAION). PLoS One. 2021;16(3):e0243186. PMID: 33764998 · DOI: 10.1371/journal.pone.0243186

8. Gabbay J, Walter E, Kerman T, Amitai N, Gabay O, Hazan I, et al. Hypoperfusion states could increase the risk of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy. PLoS One. 2024;19(11):e0313098. PMID: 39585890 · DOI: 10.1371/journal.pone.0313098

9. Liu YA, Mesentier-Louro LA, Shariati MA, Moss HE, Beres SJ, Liao YJ. High Altitude as a Risk Factor for the Development of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2023;43(1):69-75. PMID: 36166787 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000001629

10. Özdemir A, Bodur MF, Güngör İ. The importance of nutritional status in NAION: risk assessment with PNI and CONUT scores. Clin Exp Optom. 2026;109(2):237-243. PMID: 40690998 · DOI: 10.1080/08164622.2025.2527820

11. Luneau K, Newman NJ, Biousse V. Ischemic optic neuropathies. Neurologist. 2008;14(6):341-54. PMID: 19008740 · DOI: 10.1097/NRL.0b013e318177394b

12. Tournaire-Marques E. [Ischemic optic neuropathies]. J Fr Ophtalmol. 2020;43(6):552-558. PMID: 32451139 · DOI: 10.1016/j.jfo.2019.10.020

13. Hayreh SS. Ischaemic optic neuropathy. Indian J Ophthalmol. 2000;48(3):171-94. PMID: 11217249

14. Hayreh SS, Zimmerman MB. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy: natural history of visual outcome. Ophthalmology. 2008;115(2):298-305.e2. PMID: 17698200 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.05.027

15. Hayreh SS. Role of nocturnal arterial hypotension in the development of ocular manifestations of systemic arterial hypertension. Curr Opin Ophthalmol. 1999;10(6):474-82. PMID: 10662254 · DOI: 10.1097/00055735-199912000-00017

16. Elliott WJ. Circadian variation in blood pressure: implications for the elderly patient. Am J Hypertens. 1999;12(2 Pt 2):43S-49S. PMID: 10090294 · DOI: 10.1016/s0895-7061(98)00279-9

17. Labowsky MT, Rizzo JF 3rd. The Controversy of Chronotherapy: Emerging Evidence regarding Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications in Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Semin Ophthalmol. 2023;38(1):99-104. PMID: 36625504 · DOI: 10.1080/08820538.2022.2152709

18. Hayreh SS, Podhajsky P, Zimmerman MB. Beta-blocker eyedrops and nocturnal arterial hypotension. Am J Ophthalmol. 1999;128(3):301-9. PMID: 10511024 · DOI: 10.1016/s0002-9394(99)00160-9

19. Archer EL, Pepin S. Obstructive sleep apnea and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy: evidence for an association. J Clin Sleep Med. 2013;9(6):613-8. PMID: 23772197 · DOI: 10.5664/jcsm.2766

20. Wu Y, Zhou LM, Lou H, Cheng JW, Wei RL. The Association Between Obstructive Sleep Apnea and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Eye Res. 2016;41(7):987-92. PMID: 26443989 · DOI: 10.3109/02713683.2015.1075221

21. Wong B, Fraser CL. Obstructive Sleep Apnea in Neuro-Ophthalmology. J Neuroophthalmol. 2019;39(3):370-379. PMID: 30300256 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000728

22. Wang AG, Cheng HC. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy: Clinical Review. Neuroophthalmology. 2017;41(2):55-58. PMID: 28348626 · DOI: 10.1080/01658107.2016.1247461

23. Mitchell R, Chacko J. Clinical and Mechanistic Review of Amiodarone-Associated Optic Neuropathy. Biomolecules. 2022;12(9). PMID: 36139137 · DOI: 10.3390/biom12091298

24. Cheng HC, Yeh HJ, Huang N, Chou YJ, Yen MY, Wang AG. Amiodarone-Associated Optic Neuropathy: A Nationwide Study. Ophthalmology. 2015;122(12):2553-9. PMID: 26391464 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.08.022

25. Fasler K, Traber GL, Jaggi GP, Landau K. Amiodarone-associated Optic Neuropathy-A Clinical Criteria-based Diagnosis?. Neuroophthalmology. 2018;42(1):2-10. PMID: 29467802 · DOI: 10.1080/01658107.2017.1340961

26. Gandhi JS. Sildenafil-associated NAION. Ophthalmology. 2003;110(9):1860-1; author reply 1861. PMID: 13129901 · DOI: 10.1016/S0161-6420(03)00847-9

27. Etminan M, Sodhi M, Mikelberg FS, Maberley D. Risk of Ocular Adverse Events Associated With Use of Phosphodiesterase 5 Inhibitors in Men in the US. JAMA Ophthalmol. 2022;140(5):480-484. PMID: 35389459 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.0663

28. Pomeranz HD. The Relationship Between Phosphodiesterase-5 Inhibitors and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol. 2016;36(2):193-6. PMID: 26720519 · DOI: 10.1097/WNO.0000000000000299

29. Pomeranz HD. Erectile Dysfunction Agents and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Neurol Clin. 2017;35(1):17-27. PMID: 27886893 · DOI: 10.1016/j.ncl.2016.08.007

30. Laties A, Sharlip I. Ocular safety in patients using sildenafil citrate therapy for erectile dysfunction. J Sex Med. 2006;3(1):12-27. PMID: 16409214 · DOI: 10.1111/j.1743-6109.2005.00194.x

31. Laties AM. Vision disorders and phosphodiesterase type 5 inhibitors: a review of the evidence to date. Drug Saf. 2009;32(1):1-18. PMID: 19132801 · DOI: 10.2165/00002018-200932010-00001

32. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, Zekavat SM, Krasniqi D, Gittinger JW Jr, et al. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024;142(8):732-739. PMID: 38958939 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2024.2296

33. Cai CX, Hribar M, Baxter S, Goetz K, Swaminathan SS, Flowers A, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. JAMA Ophthalmol. 2025;143(4):304-314. PMID: 39976940 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2024.6555

34. Abbass NJ, Nahlawi R, Shaia JK, Allan KC, Kaelber DC, Talcott KE, et al. The Effect of Semaglutide and GLP-1 RAs on Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy. Am J Ophthalmol. 2025;274:24-31. PMID: 40015592 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.02.025

35. Hsu AY, Kuo HT, Wang YH, Lin CJ, Shao YC, Chiang CC, et al. Semaglutide and Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy Risk Among Patients With Diabetes. JAMA Ophthalmol. 2025;143(5):400-407. PMID: 40146102 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2025.0349

36. Simonsen E, Lund LC, Ernst MT, Hjellvik V, Hegedüs L, Hamann S, et al. Use of semaglutide and risk of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy: A Danish-Norwegian cohort study. Diabetes Obes Metab. 2025;27(6):3094-3103. PMID: 40098249 · DOI: 10.1111/dom.16316

37. Wang L, Volkow ND, Kaelber DC, Xu R. Semaglutide or Tirzepatide and Optic Nerve and Visual Pathway Disorders in Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2025;8(8):e2526327. PMID: 40788646 · DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.26327

38. Lieberman RA, Korona-Bailey J, Banaag A, Furhman B, Corrado R, Koehlmoos TP. Semaglutide Decreases Risk of Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuroapthy in Type 2 Diabetic Patients. Mil Med. 2026;191(5-6):e1020-e1025. PMID: 41217382 · DOI: 10.1093/milmed/usaf522

39. Amini A, Hamann S, Larsen M. Semaglutide and non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy: Review and interpretation of reported association. Acta Ophthalmol. 2025;103(6):615-621. PMID: 40055951 · DOI: 10.1111/aos.17473

40. Singh AK, Kesavadev J, Tiwaskar M. Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy and Semaglutide: What is This All About?. J Assoc Physicians India. 2024;72(8):11-12. PMID: 39163055 · DOI: 10.59556/japi.72.0621

41. Chapelle AC, Rakic JM, Plant GT. Utility of ganglion cells for the evaluation of anterior visual pathway pathology: a review. Acta Neurol Belg. 2024;124(4):1113-1123. PMID: 38538906 · DOI: 10.1007/s13760-024-02522-z

42. Kim KE, Ahn SJ. Visual Field Examinations for Retinal Diseases: A Narrative Review. J Clin Med. 2025;14(15). PMID: 40806887 · DOI: 10.3390/jcm14155266