Capítulo 107. Atrofia óptica dominante y gen *OPA1*

CAPÍTULO 107 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

Es la neuropatía óptica hereditaria más frecuente después de la de Leber y, en cierto sentido, su reverso: mismo territorio dañado —el haz papilomacular—, mismo mecanismo de fondo —mitocondrial—, y un comportamiento clínico opuesto. Donde aquella es explosiva, secuencial y masculina, esta es insidiosa, simétrica, de inicio en la infancia y con una gravedad tan variable que muchos portadores llegan a la vida adulta sin saber que la tienen. Ese carácter silencioso es su rasgo definitorio y la causa de sus dos problemas prácticos: se diagnostica tarde y se confunde con glaucoma. Este capítulo desarrolla la genética de OPA1 y su correlación con el fenotipo, la presentación insidiosa y el retraso diagnóstico, los hallazgos campimétricos y estructurales, las formas «plus», el diagnóstico diferencial con el glaucoma de tensión normal, y el seguimiento, el consejo y las terapias en desarrollo.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Exponer la función de OPA1, su herencia y su correlación fenotipo-genotipo.
• Reconocer la presentación insidiosa y explicar por qué el diagnóstico se retrasa.
• Describir el defecto campimétrico y los hallazgos tomográficos característicos.
• Reconocer las formas «plus» y el espectro sindrómico asociado a OPA1.
• Distinguir la excavación de esta enfermedad de la del glaucoma de tensión normal.
• Estructurar el seguimiento y el consejo genético, y exponer el estado de las terapias.

Introducción

El capítulo anterior cerró una enfermedad de mecanismo mitocondrial y gen mitocondrial. Este abre una de mecanismo mitocondrial y gen nuclear, y esa diferencia lo cambia casi todo: la herencia es autosómica dominante en lugar de materna, el estudio genético es distinto, el consejo reproductivo es el clásico del 50 % y las opciones preventivas son las habituales de las enfermedades mendelianas.[1]

Lo que no cambia es el resultado: la célula ganglionar del haz papilomacular vuelve a ser la víctima, por las mismas razones metabólicas expuestas en el capítulo 105. Esa convergencia sostiene la tesis de la sección y explica por qué las dos enfermedades comparten el escotoma centrocecal, la palidez temporal y el adelgazamiento macular, pese a tener genética, herencia y curso completamente distintos.

La diferencia clínica que más importa es temporal. La neuropatía de Leber ocurre en semanas y obliga a actuar deprisa; esta transcurre en décadas y obliga a buscarla, porque nadie consulta por una pérdida visual que lleva veinte años instalada y que el paciente considera su visión normal. En la práctica, la mayoría de los diagnósticos parten de un hallazgo casual —una revisión escolar, una graduación, una papila pálida detectada en otro contexto— o del estudio de un familiar. La enfermedad no se presenta: se encuentra.[2,3]

107.1 Genética y correlación fenotipo-genotipo

El gen y su función

OPA1 es un gen nuclear que codifica una GTPasa de la membrana mitocondrial interna con dos funciones que explican bien la enfermedad:

• Fusión mitocondrial, y con ella el mantenimiento de una red mitocondrial funcional capaz de compensar defectos locales.
• Organización de las crestas de la membrana interna, de las que depende la eficiencia de la fosforilación oxidativa y el secuestro del citocromo c.

Su alteración produce, por tanto, fragmentación de la red mitocondrial, caída del rendimiento respiratorio y facilitación de la apoptosis —tres consecuencias que convergen en la célula ganglionar por el mismo argumento metabólico de siempre. Además, OPA1 participa en el mantenimiento del ADN mitocondrial, y algunas mutaciones causan inestabilidad del genoma mitocondrial con deleciones múltiples, dato que enlaza directamente con las formas «plus» del apartado 107.4.[1,4]

Herencia, prevalencia y penetrancia

• La herencia es autosómica dominante, con transmisión de padre a hijo —el dato que descarta la neuropatía de Leber— y riesgo del 50 % para la descendencia de un afectado.
• Es la neuropatía óptica hereditaria más frecuente en muchas series, con prevalencias estimadas en el orden de 1 por cada 25.000-35.000, y notablemente mayores en poblaciones con efecto fundador —el caso danés, con una mutación concreta muy prevalente, y focos regionales como el del sureste de Sicilia.[2,5,6,7,8]
• La penetrancia es alta pero incompleta, y sobre todo la expresividad es extraordinariamente variable dentro de una misma familia: padre e hijo con la misma mutación pueden tener uno agudeza de 0,9 y el otro de 0,1. Esa variabilidad intrafamiliar es un rasgo distintivo y hay que advertirla en el consejo, porque la pregunta «¿mi hijo estará como yo?» no tiene respuesta.

Tipos de mutación y correlación con el fenotipo

Se han descrito centenares de variantes patogénicas a lo largo del gen. Con las cautelas propias de toda correlación fenotipo-genotipo, el patrón que emerge de los metaanálisis y de las series es el siguiente:

Tipo de variante	Mecanismo	Fenotipo esperable
Truncantes (sin sentido, desplazamiento de marco)	Haploinsuficiencia	Enfermedad ocular pura, en general más leve
De cambio de sentido, sobre todo en el dominio GTPasa	Efecto dominante negativo	Enfermedad más grave y mayor probabilidad de forma «plus»
Bialélicas (compuestas o homocigotas)	Pérdida más profunda de función	Fenotipos sindrómicos graves de inicio infantil

El metaanálisis de correlación fenotipo-genotipo y las series con variantes noveles sostienen ese esquema, que es útil como orientación y no como predicción individual: la variabilidad dentro de una misma mutación sigue siendo mayor que la diferencia entre mutaciones.[9,10,11,12]

La interpretación de las variantes

Vale aquí lo dicho en el capítulo 105 y con más motivo, porque OPA1 es un gen grande y con muchas variantes de significado incierto: encontrar una variante no es demostrar que causa la enfermedad. Los criterios formales de patogenicidad deben aplicarse, y en la práctica una variante de significado incierto en un paciente con fenotipo compatible y familia informativa se resuelve con segregación familiar mucho antes que con predicción in silico.[10,13]

Y una precisión de alcance: no toda atrofia óptica dominante es OPA1. Existen otros genes con herencia dominante y fenotipo solapante —AFG3L2, ACO2 y otros—, cuya caracterización fenotípica se ha comparado directamente con la de los pacientes con OPA1, y que deben considerarse cuando el estudio dirigido resulta negativo.[14]

107.2 Presentación insidiosa y su diagnóstico tardío

El curso clínico

• Inicio en la primera década, con frecuencia entre los 4 y los 10 años, y de forma tan gradual que no hay un momento reconocible de comienzo.
• Bilateral y simétrica desde el principio, a diferencia de la secuencialidad de la neuropatía de Leber. La simetría es tan constante que una asimetría marcada debe hacer dudar del diagnóstico.
• Agudeza muy variable, desde 0,8 hasta 0,05, con una moda en torno a 0,3-0,4. La mayoría de los pacientes conserva una visión funcional de por vida.
• Progresión lenta, de pocas centésimas por década en la mayoría, con estabilidad prolongada en una proporción apreciable. Los estudios de historia natural cuantifican ese comportamiento y las revisiones sistemáticas de biomarcadores longitudinales lo han sintetizado recientemente.[2,3,15]
• Discromatopsia, clásicamente descrita como de eje azul-amarillo (tritán), aunque en la práctica los defectos mixtos son frecuentes y la especificidad del patrón tritán es menor de lo que sugiere la descripción clásica.[16]

Por qué se diagnostica tarde

Cinco razones que conviene reconocer porque cada una tiene su remedio:

1. El paciente no percibe pérdida. Lo que nunca ha tenido no lo echa de menos: un niño con agudeza de 0,4 desde siempre considera que ve normal, y no consulta.
2. La agudeza es lo bastante buena para pasar revisiones escolares poco exigentes y para no generar alarma.
3. La palidez temporal es sutil y se atribuye a la variabilidad normal del disco, sobre todo en ojos con papilas pequeñas o miópicos.
4. La ambliopía se lleva el diagnóstico. Un niño con agudeza baja bilateral y refracción moderada recibe con frecuencia la etiqueta de ambliopía o de «vago» y termina en oclusión, sin que nadie mire el nervio. Es el error más frecuente de todos.
5. La historia familiar no se pregunta o se pregunta mal: «¿alguien de su familia tiene problemas de vista?» produce respuestas inútiles. La pregunta correcta es si hay familiares con mala visión desde niños que no mejora con gafas.

La consecuencia: no es raro que el diagnóstico llegue en la cuarta o quinta décadas, con frecuencia a raíz del estudio de un hijo, y que el paciente descubra entonces que la explicación que recibió a los ocho años era falsa. Ese descubrimiento tardío tiene un componente emocional que conviene atender.

El dato que resuelve la consulta

Ante un niño o un adulto joven con agudeza reducida bilateral, simétrica, que no mejora con corrección óptica y sin causa refractiva ni retiniana, la exploración obligada es la papila y la tomografía macular. Si hay palidez temporal y adelgazamiento del complejo ganglionar, el diagnóstico está prácticamente hecho y el estudio genético lo confirma. Es una de las pocas situaciones de esta obra en que una tomografía macular ordinaria, bien mirada, evita años de error.

107.3 Hallazgos campimétricos y estructurales

El campo visual

El defecto característico es el escotoma central o centrocecal, bilateral y simétrico, con periferia conservada —de nuevo, el patrón del haz papilomacular—. Su densidad es habitualmente menor que en la neuropatía de Leber, y con frecuencia es un escotoma relativo que el paciente no percibe como mancha sino como borrosidad central.

El punto de confusión con el glaucoma aparece aquí y se desarrolla en 107.5: cuando el defecto se extiende, puede adoptar morfologías arciformes o afectar sectores que un algoritmo de glaucoma interpreta a su favor. Lo que casi nunca hay es escalón nasal aislado ni defecto periférico sin afectación central, y esa ausencia es un dato diferencial de primer orden.

El disco óptico

• Palidez temporal, que es el hallazgo constante, en cuña y con límites relativamente netos.
• Excavación temporal, presente en una proporción notable de pacientes y que es la fuente del error diagnóstico con glaucoma. Su morfología difiere de la glaucomatosa y se detalla en 107.5.
• Tamaño del disco con frecuencia pequeño, lo que acentúa la apariencia de anomalía.

La tomografía de coherencia óptica

Es hoy la prueba estructural de referencia y su patrón está bien caracterizado:

• Adelgazamiento del complejo de células ganglionares macular, precoz y de predominio en el sector temporal y perifoveal, que es el hallazgo con mayor rendimiento diagnóstico.[17,18]
• Adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas peripapilar de predominio temporal, con el sector nasal conservado durante mucho tiempo. Los mapas por capas y sectores han precisado ese patrón.[19,20,21]
• Correlación con la función: el grosor sectorial del complejo ganglionar se comporta como biomarcador del desenlace visual, y los estudios transversales que relacionan parámetros estructurales con agudeza y con calidad de visión lo sostienen.[22,23,24]
• Lagunas microquísticas maculares en la capa nuclear interna, descritas también en otras neuropatías ópticas y estudiadas con óptica adaptativa en esta enfermedad; su presencia no es específica pero acompaña a la atrofia establecida.[25]
• La angiografía por tomografía muestra rarefacción vascular peripapilar y macular, coherente con la pérdida tisular; su valor añadido sobre la tomografía estructural es hoy limitado.[26]

La comparación con la neuropatía de Leber es útil y se ha estudiado directamente: ambas adelgazan el complejo ganglionar, pero el perfil sectorial y la cronología difieren, y el patrón de esta enfermedad es también distinguible del de otras entidades como el síndrome de Wolfram.[27,28]

La electrofisiología

El electrorretinograma de patrón muestra alteración de la onda N95, con potenciales evocados retrasados o de amplitud reducida en grado variable. Es una prueba coherente con el diagnóstico y su principal utilidad hoy es documentar disfunción ganglionar cuando la tomografía es ambigua.[29]

107.4 Formas plus: sordera, ataxia, oftalmoplejía

El concepto

Durante décadas se consideró una enfermedad exclusivamente ocular. Hoy se sabe que una parte sustancial de los portadores de mutaciones en OPA1 tiene manifestaciones neurológicas, y las series sistemáticas que han buscado esa afectación la han encontrado con una frecuencia que sorprendió a sus propios autores: la enfermedad multisistémica es común, no excepcional.[4,30]

El espectro

Manifestación	Comentario
Hipoacusia neurosensorial	La más frecuente; con frecuencia neuropatía auditiva, con otoemisiones conservadas y potenciales alterados
Ataxia y signos cerebelosos	De aparición en la edad adulta
Oftalmoplejía externa progresiva	Con deleciones múltiples del ADN mitocondrial en músculo
Miopatía	Intolerancia al ejercicio, debilidad proximal
Neuropatía periférica	Axonal, sensitivomotora
Espasticidad y afectación de vía larga	Menos frecuente

La hipoacusia merece atención propia porque es la que más impacto tiene y la que más se pasa por alto. La mutación R445H es el ejemplo clásico de asociación con sordera, y se ha caracterizado el sitio de la lesión y el resultado del implante coclear —que es bueno, dato relevante porque cambia una conducta—. Las cohortes japonesa y china han descrito el patrón y la historia natural de esa afectación auditiva, y una serie muy amplia de pacientes con hipoacusia ha cuantificado la frecuencia de variantes en OPA1 entre ellos.[31,32,33,34]

La consecuencia práctica es simple y se incumple: a todo paciente con esta enfermedad hay que preguntarle por la audición y, ante la menor duda, pedir una audiometría. La neuropatía auditiva se beneficia de intervención y su detección no depende de un neurólogo, sino de una pregunta en la consulta de oftalmología.

Las formas bialélicas y el síndrome de Behr

Cuando se heredan dos variantes patogénicas, el fenotipo cambia de categoría: atrofia óptica grave de inicio muy precoz con ataxia, espasticidad, neuropatía y retraso del desarrollo, cuadro que corresponde a la descripción clásica del síndrome de Behr. Su reconocimiento como forma bialélica de OPA1 fue un avance conceptual importante, y obliga a estudiar a ambos progenitores —que pueden ser portadores paucisintomáticos— cuando aparece un caso infantil grave.[35,36,37]

107.5 Diagnóstico diferencial con glaucoma de tensión normal

Es el error diferencial más frecuente y merece un apartado, porque las dos entidades comparten excavación del disco, adelgazamiento de la capa de fibras y presión intraocular normal.

	Atrofia óptica dominante	Glaucoma de tensión normal
Edad de inicio	Infancia	Edad media-avanzada
Agudeza central	Reducida desde el principio	Conservada hasta fases avanzadas
Visión cromática	Alterada precozmente	Normal hasta tarde
Campo	Central/centrocecal	Arciforme, escalón nasal, periférico
Excavación	Temporal, con palidez del anillo remanente	Concéntrica o polar, anillo remanente de color normal
Capa de fibras	Adelgazamiento temporal	Adelgazamiento superior e inferior (arcuatas)
Complejo ganglionar macular	Afectación temporal/perifoveal precoz	Afectación de predominio arciforme
Antecedentes	Familiares con mala visión desde niños	Antecedentes de glaucoma
Progresión	Muy lenta, con frecuencia estable	Progresiva si no se trata

Los dos datos que más rinden, si hubiera que quedarse con dos: el color del anillo neurorretiniano remanente —pálido aquí, de aspecto normal en el glaucoma— y la agudeza y visión cromática centrales, reducidas aquí desde el principio y conservadas en el glaucoma hasta fases muy avanzadas. El estudio morfológico clásico de la excavación en esta enfermedad estableció esas diferencias, y el problema se ha planteado específicamente en el contexto del glaucoma juvenil de presión normal.[38,39]

El coste del error no es trivial: años de colirios hipotensores innecesarios, con su carga económica, sus efectos locales y su repercusión en la superficie ocular, y en algún caso cirugía filtrante sobre un ojo que nunca tuvo glaucoma. Ante un paciente joven etiquetado de glaucoma de tensión normal con agudeza central reducida y discromatopsia, hay que rehacer el diagnóstico.

Los demás diagnósticos diferenciales: la neuropatía de Leber en su forma lentamente progresiva —de la que separa la herencia, dominante frente a materna—, las neuropatías tóxicas y carenciales, la compresión quiasmática de curso lento, las distrofias maculares ocultas y la ambliopía, que es la etiqueta que más veces retiene el diagnóstico durante más años.

107.6 Seguimiento, consejo y terapias en desarrollo

El seguimiento

Su objetivo no es detectar una progresión rápida —que no ocurre— sino documentar el curso, detectar la afectación extraocular y mantener la función:

• Anual o bienal en el paciente estable: agudeza, visión cromática, campo y tomografía macular.
• Audiometría ante cualquier síntoma auditivo, y con umbral bajo para pedirla aunque no lo haya.
• Valoración neurológica ante ataxia, debilidad, ptosis o limitación de la motilidad, que apuntan a forma «plus».
• Refracción cuidadosa y corrección óptima, porque una parte de la agudeza que el paciente puede ganar es refractiva y con frecuencia se descuida al asumir que «no mejora con gafas».
• Rehabilitación visual y adaptación escolar cuando la agudeza lo justifique; la mayoría de estos pacientes son niños o adultos jóvenes en formación.

El consejo genético

• Riesgo del 50 % para la descendencia de un afectado, con independencia del sexo.
• La expresividad es imprevisible: el hijo afectado puede estar mucho mejor o mucho peor que el progenitor, y hay que decirlo así, sin dar falsas garantías en ninguna dirección.
• El estudio familiar permite identificar a los afectados leves, que con frecuencia desconocen su situación, y evitar que sus hijos recorran el itinerario de la ambliopía.
• El diagnóstico preimplantacional es técnicamente posible —al tratarse de un gen nuclear, sin el obstáculo de la homoplasmia del capítulo 106—, y su indicación depende de la gravedad del fenotipo familiar y de la valoración de la pareja en una unidad de genética.
• Las medidas generales de evitar tabaco, alcohol y fármacos con toxicidad mitocondrial son razonables por analogía, aunque la evidencia específica en esta enfermedad es menor que en la neuropatía de Leber.

Las terapias

La idebenona se ha estudiado en esta indicación: una serie clínica inicial mostró resultados alentadores y un ensayo prospectivo de fase 2 posterior ha aportado datos más formales. El conjunto no equivale a la evidencia disponible en la neuropatía de Leber, y la indicación no está autorizada del mismo modo; su uso es una decisión individualizada que debe presentarse como tal, sin trasladar al paciente la impresión de que existe un tratamiento establecido.[40,41,42]

Lo que está en desarrollo, expuesto con la honestidad que corresponde a lo preclínico:

• Terapia génica de sustitución, más compleja que en la neuropatía de Leber porque el mecanismo dominante negativo de algunas variantes no se corrige aportando copias normales.
• Estrategias de reducción alelo-específica, dirigidas precisamente a ese problema.
• Fármacos que actúan sobre la dinámica mitocondrial, la mitofagia o el estrés oxidativo, algunos identificados mediante cribados en modelos animales sencillos.
• Neuroprotección inespecífica de la célula ganglionar.

Las revisiones recientes sobre opciones terapéuticas en las neuropatías ópticas hereditarias y sobre terapias avanzadas sitúan el estado de esas líneas, y ninguna ha llegado todavía a la práctica.[42,43,44]

Lo que sí se puede ofrecer hoy y con frecuencia no se ofrece: diagnóstico correcto, retirada de un tratamiento antiglaucomatoso innecesario, corrección óptica óptima, detección de la hipoacusia, consejo genético, estudio familiar en cascada, adaptación escolar y rehabilitación. Es una lista larga y ninguno de sus puntos depende de que aparezca un fármaco.

Aplicación clínica

Niña de 7 años con agudeza de 0,4 en ambos ojos, sin mejoría con corrección, en tratamiento con oclusión por «ambliopía bilateral». El fondo muestra palidez temporal y la tomografía, adelgazamiento del complejo ganglionar de predominio temporal. El padre tiene agudeza de 0,6 desde siempre. La oclusión llevaba dos años y no había fundamento para ella; el estudio genético confirma una variante en OPA1.[3,17]

Varón de 38 años seguido siete años por glaucoma de tensión normal, con dos colirios y presiones de 14 mmHg. Llama la atención una agudeza de 0,4 y una discromatopsia marcada, hallazgos que el glaucoma no explica a esas presiones y en ese estadio. El anillo remanente está pálido. Se retira el tratamiento y se confirma el diagnóstico correcto. Siete años de colirios sin indicación.[38,39]

Mujer de 42 años ya diagnosticada, que consulta por «no entender bien en ambientes ruidosos». La audiometría muestra neuropatía auditiva. Nadie le había preguntado por la audición en once años de seguimiento oftalmológico.[31,32]

Lactante con nistagmo, retraso motor, espasticidad y atrofia óptica grave. El estudio identifica dos variantes en OPA1, una heredada de cada progenitor, ambos con agudeza levemente reducida y sin diagnóstico. Se trata de una forma bialélica con fenotipo de síndrome de Behr.[35,36]

Varón de 55 años con atrofia óptica conocida que desarrolla ptosis y limitación de la motilidad. La biopsia muscular muestra deleciones múltiples del ADN mitocondrial. Es una forma plus con oftalmoplejía externa progresiva, coherente con el papel de OPA1 en el mantenimiento del genoma mitocondrial.[4,30]

Controversias y lagunas de evidencia

La correlación fenotipo-genotipo es orientativa y no predictiva. Los metaanálisis identifican tendencias por tipo de variante, pero la variabilidad intrafamiliar —misma mutación, fenotipos muy distintos— sigue sin explicación y limita cualquier pronóstico individual.[9,12]

No se conocen los modificadores que determinan esa variabilidad, ni nucleares ni ambientales.

La frecuencia real de la afectación extraocular está probablemente infraestimada, porque depende de que se busque; las series que la buscaron sistemáticamente encontraron mucho más que las que esperaban a que el paciente lo refiriera.[30]

La evidencia de la idebenona en esta indicación es limitada en comparación con la de la neuropatía de Leber, y su uso se apoya en una analogía de mecanismo más que en un cuerpo de ensayos propio.[40,41]

La terapia génica tropieza con el mecanismo dominante negativo de una parte de las variantes, lo que impide trasladar directamente la estrategia de sustitución que funcionó en la neuropatía de Leber.[43,44]

No hay biomarcadores validados de progresión, aunque el complejo ganglionar sectorial es el candidato con más apoyo y las revisiones sistemáticas de biomarcadores longitudinales empiezan a delimitar su rendimiento.[15,22]

Puntos clave

• Es la neuropatía óptica hereditaria más frecuente en muchas series, con focos de alta prevalencia por efecto fundador.[2,5]
• OPA1 es un gen nuclear que codifica una GTPasa de fusión mitocondrial y organización de crestas.[1]
• La herencia es autosómica dominante: transmisión de padre a hijo, riesgo del 50 %.
• La expresividad intrafamiliar es muy variable y no permite pronóstico individual.[9]
• El curso es insidioso, bilateral y simétrico, de inicio en la primera década.[3]
• La etiqueta de ambliopía es la causa más frecuente de retraso diagnóstico.
• El defecto campimétrico es central o centrocecal, con periferia conservada.
• La tomografía muestra adelgazamiento del complejo ganglionar temporal y perifoveal y de la capa de fibras temporal.[17,19]
• La hipoacusia neurosensorial es la manifestación extraocular más frecuente y hay que preguntar por ella.[31,34]
• Las formas bialélicas producen el fenotipo del síndrome de Behr.[35]
• Frente al glaucoma de tensión normal: anillo remanente pálido, agudeza y color alterados desde el principio, campo central.[38]
• La idebenona se ha estudiado aquí con evidencia menor que en la neuropatía de Leber.[40,41]
• La terapia génica es más difícil por el mecanismo dominante negativo de parte de las variantes.[43]
• Hay mucho que ofrecer sin fármacos: diagnóstico correcto, retirada de tratamiento innecesario, corrección óptica, audiometría, consejo y rehabilitación.

Conclusiones

Esta enfermedad se define por su discreción, y de ahí vienen sus dos problemas. El primero es que pasa por otra cosa durante años: por ambliopía en la infancia, por glaucoma de tensión normal en la edad adulta. Las dos etiquetas son cómodas —una explica una mala visión en un niño, la otra una excavación en un adulto— y las dos sobreviven porque nadie vuelve a preguntarse si eran correctas. El segundo es que su afectación extraocular no se busca: la hipoacusia neurosensorial es frecuente, tiene tratamiento y sigue detectándose por casualidad.

Frente a ambos, la conducta es la misma y es barata. Mirar la papila y el complejo ganglionar en todo niño con agudeza bilateral reducida que no mejora con gafas. Desconfiar del glaucoma de tensión normal cuando la agudeza central y el color están alterados y el anillo remanente está pálido. Preguntar por la audición en cada revisión. Y preguntar por la familia con la pregunta correcta —mala visión desde niños, que no mejora con gafas—, porque en una enfermedad dominante la familia es la prueba diagnóstica más disponible y la que menos se usa.

El contraste con el capítulo anterior cierra la idea de la sección. La neuropatía de Leber castiga la lentitud: hay que reconocerla en semanas o se pierde la ventana. Esta castiga la falta de sospecha: no hay ventana que perder, pero cada año sin diagnóstico es un año de tratamiento equivocado, de consejo genético no dado y de una hipoacusia no detectada. Dos enfermedades del mismo territorio, con dos errores opuestos y una misma raíz: no haber mirado el nervio óptico con la pregunta correcta en la cabeza.

El capítulo siguiente amplía el foco a las citopatías mitocondriales sistémicas, donde la neuropatía óptica deja de ser la enfermedad para convertirse en un signo dentro de un cuadro mayor.

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