Capítulo 85. Sarcoidosis, enfermedad por IgG4 y vasculitis

CAPÍTULO 085 Sección XI Neuritis óptica y neuropatías ópticas inflamatorias

Sinopsis

Tres grupos de enfermedades sistémicas que producen neuropatía óptica inflamatoria y que comparten tres rasgos: responden al corticoide, recaen al retirarlo y su diagnóstico depende de que alguien busque fuera del ojo. La sarcoidosis es la más frecuente y el simulador más versátil de toda la sección; la enfermedad relacionada con IgG4 es de descripción reciente, tiene predilección por la órbita y por la vaina del nervio, y su reconocimiento ha reclasificado cuadros que antes se consideraban idiopáticos; las vasculitis producen afectación óptica por inflamación directa, por isquemia o por compresión desde la órbita y los senos. El capítulo revisa las manifestaciones ópticas de cada grupo, el método diagnóstico —incluida la decisión de biopsiar—, y el tratamiento inmunosupresor y su seguimiento, con el papel específico que le corresponde al oftalmólogo.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Reconocer las manifestaciones ópticas y orbitarias de la sarcoidosis.
• Aplicar el método diagnóstico de la sarcoidosis, incluida la indicación de biopsia.
• Identificar la enfermedad relacionada con IgG4 en la órbita y en el nervio óptico.
• Reconocer la afectación óptica de las vasculitis asociadas a anticuerpos antineutrófilo.
• Situar la afectación óptica del Behçet, del lupus y del síndrome antifosfolípido.
• Conocer el tratamiento inmunosupresor y el seguimiento que le corresponde al oftalmólogo.

Introducción

Este capítulo agrupa enfermedades que el oftalmólogo no trata pero que con frecuencia diagnostica. Su denominador común, ya anticipado en el capítulo 84, es que el ojo es la puerta de entrada: en una proporción apreciable de casos, la manifestación oftalmológica precede al diagnóstico sistémico, a veces en años.

De las tres, la sarcoidosis es la que más consultas genera y la que más veces se diagnostica tarde. Su capacidad de imitar es notable: produce neuritis óptica típica, perineuritis, papiledema por afectación meníngea, neuropatía compresiva por masa orbitaria, uveítis de cualquier tipo y afectación quiasmática. Y su comportamiento —mejoría espectacular con corticoide y recaída al retirarlo— es precisamente el que hace que el diagnóstico se posponga: cada recaída se trata como un episodio nuevo.[1,2]

La enfermedad relacionada con IgG4 es la más reciente y la que más ha cambiado el panorama. Su delimitación ha permitido dar nombre a cuadros orbitarios que se clasificaban como inflamación idiopática, y su tratamiento es distinto.[3,4]

Las vasculitis completan el grupo, con el matiz de que su afectación óptica puede ser inflamatoria, isquémica o compresiva, y de que la distinción condiciona la urgencia.

85.1 Sarcoidosis: manifestaciones ópticas y orbitarias

El espectro completo, ordenado por localización:

• Neuropatía óptica sarcoidea, que puede presentarse como neuritis óptica indistinguible de la desmielinizante, como neuropatía progresiva, o como edema de papila crónico. Su rasgo más útil es la corticodependencia.[1,2]
• Perineuritis óptica, con el patrón de realce de la vaina del capítulo anterior.[5]
• Papiledema por afectación meníngea o por hidrocefalia secundaria, que obliga a distinguirlo de la afectación directa del nervio.
• Neuropatía compresiva por granuloma orbitario o por masa del ápex.
• Afectación quiasmática y del suelo del tercer ventrículo, con defecto bitemporal y con frecuencia disfunción hipotalámico-hipofisaria asociada, que es un cuadro característico y grave.[6,7]
• Uveítis de cualquier tipo —anterior granulomatosa, intermedia, posterior con periflebitis en gotas de cera, panuveítis—, que se desarrolla en la monografía de Uveítis y cuya presencia junto a una neuropatía óptica es muy orientadora.
• Afectación de la glándula lagrimal, de los párpados y de los músculos extraoculares.

Lo que hace de la sarcoidosis un simulador tan eficaz es la combinación de tres cosas: puede afectar a cualquier estructura, responde al corticoide como casi todo lo inflamatorio, y su manifestación sistémica puede ser silente durante años. De ahí la regla operativa del capítulo: ante cualquier neuropatía óptica inflamatoria corticodependiente, la sarcoidosis está en la lista hasta que se descarte, y descartarla exige más que una analítica.

La afectación neurológica —neurosarcoidosis— tiene criterios diagnósticos de consenso propios, que gradúan la certeza en definitiva, probable y posible según se disponga o no de confirmación histológica del sistema nervioso o de otro órgano.[8] Su lectura es útil porque explicita qué se puede afirmar con cada nivel de prueba.

85.2 Diagnóstico de la sarcoidosis: imagen, enzima convertidora, biopsia

El principio: el diagnóstico es histológico —granulomas no caseificantes— con exclusión de otras causas de granulomatosis, y el papel de las pruebas no invasivas es localizar dónde biopsiar.

Las pruebas de laboratorio y su rendimiento real:

• Enzima convertidora de angiotensina. Es la prueba más pedida y la peor interpretada: su sensibilidad es baja —una proporción sustancial de pacientes con sarcoidosis la tiene normal— y su especificidad, moderada. Una cifra normal no descarta nada y una elevada no confirma. Su valor es de apoyo dentro de un conjunto.
• Calcio sérico y urinario, lisozima, y en algunos protocolos el receptor soluble de interleucina 2.
• Reactantes de fase aguda, inespecíficos.

La imagen:

• Tomografía torácica de alta resolución, que es la prueba con más rendimiento: busca adenopatías hiliares y mediastínicas y afectación parenquimatosa. Una radiografía simple normal no basta.
• Tomografía por emisión de positrones, útil para localizar focos activos biopsiables cuando la torácica no es concluyente.
• Resonancia craneal y orbitaria con contraste, buscando realce meníngeo, afectación hipotálamo-hipofisaria, masa orbitaria y realce del nervio o de su vaina.

La biopsia, que es lo que cierra el diagnóstico:

• Del foco más accesible: adenopatía mediastínica por punción guiada por ecobroncoscopia, adenopatía periférica, lesión cutánea, glándula lagrimal si está aumentada, conjuntiva si hay nódulos.
• De glándula salival menor, opción sencilla cuyo rendimiento en la neurosarcoidosis se ha evaluado específicamente.[9]
• Del sistema nervioso, excepcional y reservada a casos sin otra vía.

Los criterios oftalmológicos. El grupo de trabajo internacional sobre sarcoidosis ocular ha definido signos oculares sugestivos y pruebas de apoyo, con una versión revisada y validaciones posteriores.[10,11,12,13] Su utilidad es que permiten graduar la certeza cuando no hay biopsia, y los estudios en cohortes internacionales han caracterizado los rasgos que mejor distinguen la uveítis sarcoidea.[14,15,16]

Y una advertencia sobre el cribado sistémico. La afectación cardiaca de la sarcoidosis es potencialmente letal y con frecuencia silente; su búsqueda forma parte del estudio y no corresponde al oftalmólogo, pero sí mencionarla en la derivación.[17]

85.3 Enfermedad relacionada con IgG4 en órbita y nervio óptico

Qué es. Una enfermedad fibroinflamatoria sistémica caracterizada por infiltrado linfoplasmocitario rico en células plasmáticas IgG4 positivas, fibrosis estoriforme y flebitis obliterante, con frecuencia con elevación de IgG4 sérica y con marcada respuesta al corticoide.[3,4]

Sus manifestaciones oftalmológicas, agrupadas bajo el término de enfermedad oftálmica relacionada con IgG4:

• Dacrioadenitis, la más frecuente, con aumento indoloro y bilateral de las glándulas lagrimales.
• Afectación de los músculos extraoculares, con engrosamiento que puede simular una orbitopatía tiroidea.
• Masa orbitaria difusa, que puede comprimir el nervio en el ápex.
• Afectación de la vaina del nervio óptico, con perineuritis y con un patrón radiológico que puede simular un meningioma de la vaina.[18,19,20]
• Engrosamiento del nervio infraorbitario, hallazgo bastante característico y que conviene buscar en la imagen.

El diagnóstico se apoya en criterios específicos, revisados recientemente para la afectación oftálmica, que combinan la imagen, la concentración sérica de IgG4 y la histología.[21] Dos precisiones importan:

1. La IgG4 sérica elevada no es diagnóstica por sí sola: se eleva en otras enfermedades inflamatorias y neoplásicas.
2. Una parte de los pacientes tiene IgG4 sérica normal, de modo que su normalidad no descarta.

El diagnóstico diferencial incluye el linfoma —que puede coexistir y que es más frecuente en estos pacientes—, la sarcoidosis, la granulomatosis con poliangitis y la inflamación orbitaria idiopática. La biopsia es con frecuencia necesaria, y su realización debe preceder al corticoide siempre que sea posible.

El tratamiento se basa en corticoide con respuesta habitualmente rápida, seguido de ahorradores —anti-CD20 en particular— por la elevada tasa de recaída al retirarlo. La revisión sistemática de los resultados terapéuticos en la afectación orbitaria documenta esa dinámica.[22,23]

Cuándo sospechar cada una: los rasgos que las separan

	Sarcoidosis	Enfermedad por IgG4	Vasculitis ANCA
Edad típica	25-45 años, segundo pico > 50	> 50 años	Cualquiera, más frecuente > 40
Afectación ocular dominante	Uveítis, neuropatía óptica	Dacrioadenitis bilateral	Escleritis, masa orbitaria
Órbita	Granuloma, dacrioadenitis	Masa difusa, músculos, vaina	Masa destructiva desde senos
Pista extraocular	Tos, adenopatías hiliares	Pancreatitis, fibrosis retroperitoneal	Costras nasales, sinusitis, riñón
Laboratorio	Enzima convertidora, calcio	IgG4 sérica	Anticuerpos antineutrófilo
Imagen dirigida	Tomografía torácica	Tomografía abdominal y torácica	Tomografía de senos y de tórax
Diagnóstico	Biopsia con granulomas no caseificantes	Biopsia con IgG4 y fibrosis estoriforme	Biopsia y anticuerpos
Mecanismo del daño óptico	Inflamatorio, compresivo	Compresivo, perineural	Compresivo, isquémico, inflamatorio

La fila que más rinde es la de la pista extraocular, porque se obtiene con tres preguntas de anamnesis y porque orienta qué tomografía pedir. La siguiente en rendimiento es la del diagnóstico: en las tres, la confirmación es histológica, y planificar dónde biopsiar antes de iniciar el corticoide es la decisión que más condiciona el resultado del estudio.[8,21,24,25]

85.4 Vasculitis ANCA y afectación óptica

Los mecanismos, que determinan la urgencia y el tratamiento:

1. Compresión desde la órbita o desde los senos paranasales por masa granulomatosa, que es el mecanismo más frecuente en la granulomatosis con poliangitis. La destrucción de la pared orbitaria y la extensión desde el seno etmoidal producen neuropatía óptica compresiva.
2. Inflamación directa del nervio o de su vaina.
3. Isquemia por vasculitis de los vasos ciliares posteriores, que produce un cuadro indistinguible de una neuropatía óptica isquémica anterior y que constituye una urgencia terapéutica.

Las manifestaciones oculares del grupo, revisadas en series y en metanálisis: escleritis —especialmente la necrosante, que es un signo de gravedad sistémica—, queratitis ulcerativa periférica, uveítis, obstrucción de la vía lagrimal, masa orbitaria y neuropatía óptica.[24,26,27,28,29,30]

Lo que el oftalmólogo debe saber:

• La escleritis necrosante y la queratitis ulcerativa periférica obligan a descartar vasculitis sistémica: son marcadores de enfermedad grave y no problemas locales.
• La afectación de senos paranasales —costras nasales, epistaxis, sinusitis crónica— es la clave anamnésica.
• Los anticuerpos antineutrófilo con especificidad anti-proteinasa 3 y anti-mieloperoxidasa son la prueba de laboratorio, con la advertencia de que las formas limitadas pueden ser negativas.
• El tratamiento es urgente cuando hay neuropatía óptica: corticoide a dosis altas con inmunosupresor —ciclofosfamida o anti-CD20— sin demora.

85.5 Behçet, lupus y síndrome antifosfolípido

Enfermedad de Behçet. Su afectación ocular clásica es la uveítis con vasculitis retiniana oclusiva, que es la causa principal de pérdida visual. La afectación del nervio óptico existe y puede producirse por varios mecanismos: papilitis, perineuritis, edema de papila por trombosis de senos venosos —manifestación característica del Behçet neurológico— y atrofia secundaria.[31,32,33] El edema de papila en un paciente con Behçet obliga a descartar trombosis venosa cerebral, que es una asociación específica y con tratamiento propio.

Lupus eritematoso sistémico. Puede producir neuropatía óptica por inflamación o por isquemia, y las series clásicas y las revisiones sistemáticas describen su espectro.[34,35,36,37] La advertencia decisiva ya se enunció en el capítulo anterior y se repite aquí por su importancia: una parte sustancial de los casos publicados como neuropatía óptica lúpica corresponde a enfermedad por anti-AQP4 concomitante, y el tratamiento es completamente distinto. Ante una neuropatía óptica en un paciente con lupus, el anticuerpo anti-AQP4 es obligatorio.[38,39,40]

Síndrome antifosfolípido. Su mecanismo es trombótico, no inflamatorio, y de ahí que sus manifestaciones sean oclusiones vasculares retinianas, neuropatía óptica isquémica, trombosis venosa cerebral con papiledema y amaurosis fugaz.[41] La distinción es terapéutica: requiere anticoagulación y no inmunosupresión, de modo que confundirlo con una neuropatía inflamatoria lleva a un tratamiento inútil y a mantener el riesgo trombótico.

Síndrome de Sjögren. Ya tratado; su afectación óptica comparte la advertencia del lupus.

Antes de dar el corticoide: la ventana diagnóstica

Es una idea que atraviesa las tres familias y que merece enunciarse una vez con claridad. El corticoide borra el rastro: reduce el tamaño de las masas orbitarias, disminuye la captación en la tomografía por emisión de positrones, altera la histología de los granulomas y puede negativizar una citología. Un paciente tratado durante semanas antes de estudiarse llega al momento de la biopsia con la lesión reducida y con el tejido modificado, y el estudio pierde rendimiento.

La conducta razonable, cuando la pérdida visual lo permite:

1. Solicitar la imagen dirigida antes de tratar —tomografía torácica, de senos o abdominal según la orientación—.
2. Extraer las muestras de laboratorio que el tratamiento puede alterar.
3. Planificar la biopsia con el servicio correspondiente, y hacerla en los primeros días.
4. Tratar en paralelo si la visión está amenazada: la ventana diagnóstica no justifica perder un ojo.

El equilibrio entre las dos exigencias —diagnosticar bien y tratar pronto— se resuelve por la gravedad: con agudeza conservada se puede esperar días; con pérdida grave se trata y se acepta la pérdida de rendimiento diagnóstico, dejándolo escrito para que quien interprete después la biopsia sepa en qué condiciones se tomó.[8,22,25]

85.6 Tratamiento inmunosupresor y seguimiento

El esquema general, común a las tres familias:

1. Corticoide a dosis altas para el control inicial, intravenoso si la pérdida visual es grave.
2. Descenso lento, por la corticodependencia característica.
3. Ahorrador de corticoide desde el principio en las enfermedades con recaída previsible: metotrexato, azatioprina o micofenolato en primera línea.
4. Terapia biológica en las formas refractarias: inhibidores del factor de necrosis tumoral en la sarcoidosis, con evidencia de eficacia en la neurosarcoidosis refractaria procedente de series, de estudios comparativos y de un metanálisis;[42,43,44,45,46] anti-CD20 en la enfermedad relacionada con IgG4 y en las vasculitis asociadas a anticuerpos antineutrófilo.[22]
5. Tratamiento de la enfermedad sistémica, que corresponde a medicina interna o a reumatología.

Lo que le corresponde específicamente al oftalmólogo en el seguimiento, y que nadie más va a hacer:

• Documentar la función visual con agudeza, campo visual y tomografía en cada revisión, porque es la medida objetiva sobre la que se decide intensificar o reducir el tratamiento.[47,48]
• Vigilar los efectos adversos oculares del corticoide: catarata subcapsular posterior e hipertensión ocular inducida. En pacientes tratados durante años, esta vigilancia es una parte sustancial del beneficio que aporta la consulta oftalmológica.
• Detectar la recaída ocular, que con frecuencia precede a la sistémica y que puede ser el primer indicio de que el tratamiento es insuficiente.
• Informar con precisión al internista: no basta con «empeoramiento visual»; hacen falta las cifras y la comparación.

Un aviso sobre el corticoide tópico y perilesional. En la afectación uveítica puede ser útil, pero no trata la enfermedad sistémica y su empleo aislado en un paciente con neuropatía óptica sarcoidea retrasa el tratamiento que corresponde.

Aplicación clínica

Mujer de 41 años con neuritis óptica izquierda que responde al corticoide y recae en cada descenso, con estudio de anticuerpos negativo. La anamnesis dirigida revela tos seca de meses. La tomografía torácica muestra adenopatías hiliares bilaterales, y la biopsia por ecobroncoscopia confirma granulomas no caseificantes: sarcoidosis. Se inicia metotrexato como ahorrador y el corticoide puede descenderse.[1,8,45]

Varón de 58 años con aumento indoloro de ambas glándulas lagrimales y pérdida visual progresiva del ojo derecho. La resonancia muestra masa orbitaria bilateral con afectación del ápex derecho y engrosamiento del nervio infraorbitario. La IgG4 sérica está elevada y la biopsia de la glándula lagrimal confirma el diagnóstico: enfermedad relacionada con IgG4. Responde al corticoide y se añade anti-CD20 por el riesgo de recaída.[19,20,21,22]

Varón de 49 años con costras nasales, sinusitis crónica y pérdida visual del ojo izquierdo en dos semanas. La imagen muestra ocupación etmoidal con destrucción de la pared medial y masa que comprime el nervio en el ápex. Los anticuerpos anti-proteinasa 3 son positivos: granulomatosis con poliangitis. El tratamiento con corticoide y ciclofosfamida es urgente.[24,26,27]

Mujer de 33 años con lupus eritematoso sistémico y neuritis óptica bilateral grave. Antes de etiquetarla como manifestación lúpica se solicita anticuerpo anti-AQP4, que resulta positivo. El diagnóstico es enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica, con tratamiento del brote y de mantenimiento propios.[38,39,40]

Varón de 37 años con enfermedad de Behçet conocida que consulta por cefalea y visión borrosa, con edema de papila bilateral y agudeza conservada. No es una papilitis: la resonancia con secuencias venosas muestra trombosis del seno longitudinal superior. El manejo es anticoagulación y tratamiento de la enfermedad de base.[31,32]

Niña de 12 años con dacrioadenitis bilateral y aumento de las glándulas salivales, con IgG4 sérica elevada. La forma pediátrica de la enfermedad relacionada con IgG4 existe, es infrecuente y su presentación difiere de la del adulto, con mayor peso de la afectación de glándulas salivales y lagrimales.[21,23] El diagnóstico se confirmó por biopsia de la glándula lagrimal, y el reconocimiento evitó tratar el cuadro como una inflamación orbitaria idiopática recurrente.

Controversias y lagunas de evidencia

La enzima convertidora de angiotensina se sigue usando como prueba de cribado pese a su rendimiento limitado. Su normalidad tranquiliza indebidamente y su elevación genera diagnósticos precipitados; ninguna de las dos conductas está justificada.[10,16]

El tratamiento de la neurosarcoidosis carece de ensayos aleatorizados. La evidencia sobre los inhibidores del factor de necrosis tumoral procede de series y de estudios comparativos retrospectivos, con resultados favorables pero sin la solidez de un ensayo.[42,43,44]

La enfermedad relacionada con IgG4 tiene criterios diagnósticos en evolución, con revisiones sucesivas y con solapamiento no resuelto frente al linfoma y frente a la inflamación orbitaria idiopática.[3,21,23]

La literatura sobre neuropatía óptica lúpica anterior a los anticuerpos anti-AQP4 es en buena medida ininterpretable, y no existe una revisión que haya reclasificado esas series.[34,35,38]

No hay criterios que definan cuándo biopsiar en la afectación orbitaria inflamatoria, y la decisión —que condiciona el diagnóstico de las tres familias de este capítulo— depende de la accesibilidad de la lesión y del criterio del equipo.[9,22]

Puntos clave

• La sarcoidosis imita todo el espectro de la neuropatía óptica inflamatoria y su rasgo más útil es la corticodependencia.[1]
• Su diagnóstico es histológico; las pruebas no invasivas sirven para decidir dónde biopsiar.[8]
• La enzima convertidora normal no descarta sarcoidosis, y la elevada no la confirma.
• La tomografía torácica de alta resolución es la prueba con más rendimiento; la radiografía simple no basta.
• La afectación quiasmática e hipotálamo-hipofisaria de la sarcoidosis es un cuadro característico y grave.[6]
• La enfermedad relacionada con IgG4 afecta a glándula lagrimal, músculos, órbita y vaina del nervio, y puede simular un meningioma.[19,20]
• La IgG4 sérica ni confirma ni descarta: el diagnóstico es histológico.[21]
• En las vasculitis ANCA, la neuropatía óptica puede ser compresiva, inflamatoria o isquémica, y la compresión desde los senos es la más frecuente.[24]
• La escleritis necrosante y la queratitis ulcerativa periférica son marcadores de vasculitis sistémica grave.[30]
• El edema de papila en el Behçet obliga a descartar trombosis venosa cerebral.[32]
• Ante una neuropatía óptica en el lupus o en el Sjögren, pedir anticuerpo anti-AQP4.[38]
• El síndrome antifosfolípido requiere anticoagulación, no inmunosupresión.[41]
• Al oftalmólogo le corresponde documentar la función y vigilar la toxicidad ocular del corticoide.

Conclusiones

Las tres familias de este capítulo comparten una estructura que conviene reconocer: producen una neuropatía óptica que responde al corticoide, recaen cuando se retira y tienen su diagnóstico fuera del ojo. Esa estructura genera un patrón de error muy reproducible —tratar cada recaída como un episodio nuevo, sin buscar la causa— y su corrección no requiere conocimientos especializados sino una conducta: ante la segunda recaída, el estudio sistémico completo.

De todo el capítulo, tres preguntas concentran el rendimiento diagnóstico y ninguna cuesta nada: ¿tose o tiene síntomas respiratorios? —sarcoidosis—; ¿tiene costras nasales, epistaxis o sinusitis crónica? —vasculitis—; ¿tiene sequedad de ojos y boca, aftas o artralgias? —tejido conectivo y Behçet—. La tomografía torácica y los anticuerpos vienen después.

Queda una advertencia que este capítulo comparte con el 80 y el 84, y que merece repetirse porque su omisión sigue produciendo tratamientos equivocados: en un paciente con enfermedad autoinmune sistémica y neuropatía óptica, el anticuerpo anti-AQP4 debe pedirse siempre, porque una parte de esos cuadros no son manifestación de la enfermedad conocida sino una segunda enfermedad con tratamiento propio.

El capítulo siguiente aborda lo que queda cuando todo esto se ha descartado y el paciente sigue recayendo al retirar el corticoide: la neuropatía óptica inflamatoria crónica recidivante, una entidad definida por exclusión y cuyo estatus nosológico sigue discutiéndose.

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