Capítulo 105. Neuropatía óptica hereditaria de Leber: genética y clínica ★

CAPÍTULO 105 Sección XIV Neuropatías ópticas hereditarias y mitocondriales

Sinopsis

Es la enfermedad mitocondrial más frecuente y la neuropatía óptica hereditaria que más veces se diagnostica tarde. Su cuadro es reconocible —varón joven, pérdida visual indolora, grave y secuencial en semanas, con papila que parece edematosa y no lo está— y sin embargo recorre con frecuencia el algoritmo de la neuritis óptica antes de llegar al diagnóstico correcto, con meses de corticoides inútiles por medio. Este capítulo desarrolla las tres mutaciones primarias del ADN mitocondrial y el concepto de heteroplasmia, la herencia materna con su penetrancia incompleta y sus factores moduladores, la presentación clínica y su secuencia, los hallazgos del fondo y de la tomografía —incluidos los de la fase presintomática, que permiten anticipar la conversión—, las formas atípicas y «plus», y los errores diagnósticos que más tiempo cuestan. El tratamiento y el consejo genético se desarrollan en el capítulo 106.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Enumerar las tres mutaciones primarias del ADN mitocondrial y relacionarlas con el complejo I de la cadena respiratoria y con el pronóstico visual.
• Explicar la heteroplasmia, el efecto umbral y su relevancia —limitada— en esta enfermedad.
• Exponer la herencia mitocondrial materna y deducir de ella el riesgo de transmisión de un varón y de una mujer portadores.
• Cuantificar la penetrancia incompleta con los datos poblacionales recientes y explicar por qué las cifras clásicas eran demasiado altas.
• Enumerar los factores moduladores y separar los modificables de los que no lo son.
• Reconocer la presentación clínica típica y su secuencia, y describir las variantes de esa secuencia.
• Describir la tríada fundoscópica de la fase aguda y justificar por qué la ausencia de fuga angiográfica es el dato decisivo.
• Interpretar los hallazgos tomográficos por fases, incluidos los de la fase presintomática.
• Reconocer las formas atípicas y «plus», y en particular el síndrome de tipo esclerosis múltiple.
• Evitar los seis errores diagnósticos que más retrasan el diagnóstico.

Introducción

Esta sección cambia el mecanismo del daño por última vez en la obra. En las anteriores, el nervio óptico se inflamaba, se infartaba, se comprimía o se infiltraba; aquí falla su propia maquinaria energética. Las células ganglionares de la retina, y muy especialmente las del haz papilomacular —de axón fino, sin mielina en su trayecto intrarretiniano y con una demanda metabólica elevada por unidad de volumen—, son extraordinariamente vulnerables a cualquier defecto de la fosforilación oxidativa. De ahí que enfermedades mitocondriales muy diversas converjan en el mismo fenotipo: atrofia óptica bilateral con escotoma centrocecal y palidez de predominio temporal. Esa convergencia es el hilo conductor de toda la sección XIV, y conviene tenerla presente antes de entrar en el detalle genético: lo que se hereda es un defecto energético; lo que se ve es una atrofia óptica.[1,2]

La neuropatía óptica hereditaria de Leber es la más frecuente de todas y la mejor caracterizada. Su descripción clínica es del siglo XIX, su base genética se estableció a finales de los años ochenta —fue la primera enfermedad humana atribuida a una mutación puntual del ADN mitocondrial— y su comportamiento sigue planteando tres preguntas que ninguna otra enfermedad de esta obra plantea:

1. ¿Por qué afecta sobre todo a varones si la herencia es materna? Una herencia materna estricta debería producir la misma proporción de afectados en ambos sexos, y no lo hace.
2. ¿Por qué la mayoría de los portadores no enferma nunca? La mutación está presente desde el nacimiento en todas las células, y sin embargo la mayor parte de quienes la portan llegan a la vejez con visión normal.
3. ¿Por qué el daño se limita al nervio óptico cuando el defecto genético es sistémico?

Ninguna de las tres tiene hoy respuesta completa, y conviene decirlo al principio para que el lector no confunda la solidez del diagnóstico —que es alta— con la solidez de la explicación patogénica.[3,4,5]

Y una razón práctica para el capítulo, por encima del interés biológico: su diagnóstico se retrasa de forma sistemática, y ese retraso importa porque hoy existen un fármaco autorizado, ensayos de terapia génica con criterios de inclusión basados en el tiempo desde el inicio, y una intervención preventiva —la retirada del tabaco y del alcohol— que solo sirve si se aplica pronto. Un diagnóstico que hace veinte años solo cambiaba el pronóstico que se comunicaba, hoy cambia lo que se puede ofrecer.[6,7]

105.1 Mutaciones primarias y heteroplasmia

Las tres mutaciones primarias

Tres mutaciones puntuales del ADN mitocondrial explican la gran mayoría de los casos en todas las poblaciones estudiadas:

Mutación	Gen	Frecuencia relativa	Pronóstico visual
m.11778G>A	MT-ND4	La más frecuente, en torno a la mitad o más de los casos	El peor; recuperación espontánea infrecuente
m.3460G>A	MT-ND1	Minoritaria	Intermedio
m.14484T>C	MT-ND6	Minoritaria	El mejor; recuperación apreciable, con frecuencia tardía

Las proporciones varían con la población: en poblaciones de ascendencia europea la m.11778G>A predomina claramente; en algunas series asiáticas su predominio es aún mayor, y en poblaciones concretas la m.14484T>C aparece con frecuencia superior a la esperada por efecto fundador. El oftalmólogo no necesita retener las cifras exactas de cada serie, pero sí el orden de magnitud y, sobre todo, la asociación entre mutación y pronóstico, porque es lo que se traslada al paciente en la consulta.[3,8]

Por qué esas tres mutaciones producen el mismo cuadro

Los tres genes —MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6— codifican subunidades del complejo I (NADH deshidrogenasa) de la cadena respiratoria mitocondrial. Su alteración produce, en distinta medida según la variante:

• Reducción de la síntesis de ATP, con déficit energético en las células de mayor demanda.
• Aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno, con estrés oxidativo mantenido.
• Alteración del transporte axonal, que depende críticamente del ATP local.
• Susceptibilidad aumentada a la apoptosis de la célula ganglionar.

Esa convergencia funcional —tres genes distintos, un mismo complejo, un mismo defecto bioenergético— explica que tres mutaciones diferentes den un fenotipo casi indistinguible. Y explica también, en parte, por qué el haz papilomacular es el primero en fallar: es el territorio con peor margen energético de la vía visual anterior.[1,4]

Otras mutaciones y variantes raras

Fuera de las tres primarias se han descrito numerosas variantes del ADN mitocondrial asociadas al fenotipo, algunas con evidencia sólida y otras dudosas. Se buscan cuando las tres primarias son negativas y la sospecha clínica sigue siendo alta, mediante secuenciación completa del genoma mitocondrial. Y aquí conviene una advertencia que se repite en toda la genética clínica: una variante rara encontrada no es, por sí sola, una variante causal. Su interpretación debe seguir criterios formales de patogenicidad, que existen y están estandarizados; aplicarlos evita atribuir la enfermedad a hallazgos incidentales.[9,10]

Existen además formas de herencia autosómica recesiva con fenotipo similar, por mutaciones en genes nucleares —DNAJC30 es el ejemplo mejor caracterizado, con distribución geográfica concentrada en Europa central y oriental—, que se desarrollan en el capítulo 109 y que deben considerarse cuando el patrón familiar no es materno.[11,12]

La heteroplasmia

Es el concepto que más confunde en la consulta y merece explicarse con precisión, porque el paciente suele llegar habiéndolo leído mal:

• Cada célula contiene cientos o miles de copias de ADN mitocondrial, repartidas entre sus mitocondrias.
• Cuando todas las copias portan la mutación, se habla de homoplasmia; cuando coexisten copias mutadas y normales, de heteroplasmia.
• En esta enfermedad, la mayoría de los pacientes y portadores son homoplásmicos, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades mitocondriales —MELAS, MERRF— donde la heteroplasmia es la norma y su porcentaje explica buena parte de la variabilidad clínica.
• En los casos heteroplásmicos existe un efecto umbral: por debajo de una proporción de copias mutadas, la enfermedad no se manifiesta. Ese umbral es alto, situado según los estudios por encima del 60-75 %.

Las consecuencias prácticas, que son tres:

1. El porcentaje de mutación puede variar entre tejidos, de modo que en teoría un resultado en sangre podría no reflejar el del nervio óptico. En la práctica, el estudio en sangre es suficiente en la inmensa mayoría de los casos, y solo se plantea el análisis de otro tejido —típicamente músculo u orina— ante una sospecha muy fuerte con sangre negativa o con heteroplasmia limítrofe.
2. El porcentaje puede variar a lo largo de la vida y entre hermanos, por el «cuello de botella» mitocondrial que ocurre en la ovogénesis: el número de moléculas de ADN mitocondrial que pasan a cada ovocito es pequeño, y eso hace que la proporción transmitida fluctúe de forma impredecible entre hijos de la misma madre.
3. Un porcentaje heteroplásmico bajo en la madre no garantiza un porcentaje bajo en el hijo, y ese punto es central en el consejo reproductivo del capítulo 106.

El haplogrupo mitocondrial

El fondo genético mitocondrial sobre el que aparece la mutación —el haplogrupo— modula el riesgo de enfermar. Determinados haplogrupos aumentan la penetrancia y otros la reducen, y su distribución varía entre poblaciones, lo que contribuye a explicar por qué la misma mutación se comporta de forma distinta en cohortes de distinta procedencia geográfica. Es un factor que hoy no se mide en la práctica clínica habitual, pero que conviene conocer para no leer las cifras de penetrancia de una serie extranjera como si fueran directamente aplicables al paciente que se tiene delante.[5,8]

105.2 Herencia mitocondrial, penetrancia y factores moduladores

La herencia es materna y exclusiva

El ADN mitocondrial del cigoto procede íntegramente del ovocito; los pocos mitocondrios que aporta el espermatozoide se eliminan activamente tras la fecundación. De ahí la regla, que no admite matices:

• Una mujer portadora transmite la mutación a todos sus hijos, varones y mujeres.
• Un varón portador no la transmite a ninguno.

Esa asimetría es la base del consejo genético del capítulo 106 y debe explicarse con claridad y por escrito, porque es contraintuitiva —el paciente asume que si él está enfermo, sus hijos están en riesgo— y porque su comprensión errónea genera angustia innecesaria en los varones afectados, que son la mayoría. En la consulta, la frase que funciona es simple: «usted no puede transmitirla; sus hermanas sí».

Un corolario diagnóstico igual de útil: un árbol genealógico con transmisión de padre a hijo descarta esta enfermedad y obliga a pensar en atrofia óptica dominante —capítulo 107— o en otra entidad.

La penetrancia es incompleta, y ese es el hecho central del apartado

La mayoría de los portadores no desarrolla la enfermedad nunca. Esta afirmación no es nueva, pero su cuantificación ha cambiado de forma sustancial y merece detenerse en el porqué:

• Las cifras clásicas —del orden de un 50 % de varones y un 10 % de mujeres portadores afectados— proceden de series clínicas, es decir, de familias identificadas porque tenían casos manifiestos. Ese sesgo de comprobación infla necesariamente la penetrancia estimada: una familia con muchos portadores y ningún afectado nunca llega a la consulta y nunca entra en la serie.
• Los estudios poblacionales recientes, basados en grandes cohortes genómicas no seleccionadas —biobancos con decenas o cientos de miles de participantes secuenciados con independencia de su fenotipo—, han encontrado un riesgo de enfermedad considerablemente menor, de un orden de magnitud inferior en algunas estimaciones.[13]

La consecuencia es directa y práctica: la cifra de riesgo que se comunica hoy a un portador identificado por cribado familiar o incidental es mucho menor que la que se manejaba hace una década. Comunicar la cifra antigua a un portador asintomático es un error con coste real —ansiedad, decisiones reproductivas mal informadas— y conviene actualizar la práctica. Este es uno de los pocos casos de la obra en que un dato epidemiológico nuevo cambia el guion de la consulta, no solo el párrafo de un libro.

Conviene, eso sí, una precisión honesta: los datos poblacionales miden portadores identificados por secuenciación, muchos de ellos sin familia afectada conocida, mientras que el riesgo del hermano de un paciente manifiesto, en una familia con varios afectados, es previsiblemente más alto. La cifra que se comunica debe ajustarse al contexto en que se identificó al portador, y decirlo así es más honesto que dar un número único.

Los factores moduladores

Factor	Dirección	¿Modificable?
Sexo masculino	Aumenta el riesgo, 4-5 varones por mujer	No
Edad 15-35 años	Pico de conversión	No
Tabaco	Aumenta el riesgo	Sí
Alcohol, sobre todo consumo intenso	Aumenta el riesgo	Sí
Haplogrupo mitocondrial	Aumenta o reduce	No
Factores nucleares modificadores	En estudio	No
Fármacos y tóxicos mitocondriales	Aumentan el riesgo	Sí

Sobre el predominio masculino: es un hecho consistente en todas las series y sin explicación establecida. Se han propuesto un factor modificador ligado al cromosoma X —que explicaría por qué las mujeres, con dos copias, estarían protegidas— y un efecto protector estrogénico sobre la función mitocondrial de la célula ganglionar, con datos experimentales a favor. Ninguna de las dos hipótesis está confirmada, y conviene presentarlas como lo que son.[4,5]

Sobre la edad: el pico está entre los 15 y los 35 años, con un segundo repunte menor en la cuarta y quinta décadas. Pero la conversión puede ocurrir a cualquier edad, incluida la infancia y la vejez, y esa dispersión es la causa de una parte importante de los errores diagnósticos del apartado 105.6.

Sobre el tabaco y el alcohol: son el factor ambiental con asociación más consistente y la única intervención preventiva disponible en el portador asintomático. Ese hecho justifica por sí solo identificar a los portadores de una familia: aunque no se pueda ofrecer un tratamiento, se puede ofrecer un consejo que reduce el riesgo. La retirada del tabaco en un portador no es una recomendación genérica de salud: es la intervención específica de su enfermedad, y así hay que formularla en la consulta para que se cumpla.

Sobre los desencadenantes propuestos: se han descrito conversiones tras traumatismos, infecciones graves, cirugía mayor, estrés nutricional y exposición a fármacos con toxicidad mitocondrial. La asociación temporal es sugestiva y biológicamente plausible —todas son situaciones de demanda energética aumentada o de agresión oxidativa— pero la evidencia es de series de casos, con el sesgo de publicación previsible. El detalle de los fármacos que deben evitarse se desarrolla en el capítulo 106.

105.3 Presentación clínica y secuencia de afectación

El cuadro típico, en seis rasgos

1. Varón joven, entre 15 y 35 años, aunque cualquier edad y sexo son posibles.
2. Pérdida visual central, indolora, subaguda: de días a pocas semanas hasta el máximo déficit. La ausencia de dolor con los movimientos oculares es un dato de peso frente a la neuritis desmielinizante.
3. Grave: la agudeza final se sitúa habitualmente entre 0,1 y percepción de movimiento, y con frecuencia por debajo de 0,05.
4. Secuencial: el segundo ojo se afecta en semanas o pocos meses —típicamente entre 6 y 8 semanas—. Esa secuencialidad es el rasgo diagnóstico más característico de toda la enfermedad, y merece subrayarse: ninguna otra causa frecuente de pérdida visual en el adulto joven produce ese patrón.
5. Escotoma centrocecal denso y discromatopsia intensa, con frecuencia desproporcionada a la agudeza en las fases iniciales. La discromatopsia puede detectarse incluso en portadores asintomáticos con pruebas sensibles.[14]
6. Defecto pupilar aferente escaso o ausente cuando la afectación ya es bilateral y simétrica, lo que despista al explorador acostumbrado a usarlo como marcador de neuropatía óptica. En la fase unilateral inicial sí está presente, aunque con frecuencia es menos marcado de lo que correspondería a la profundidad del déficit —un dato que el capítulo 62 explica por la preservación relativa de las células ganglionares de melanopsina.

El campo visual

El defecto característico es el escotoma central o centrocecal, denso y de bordes relativamente abruptos, con periferia conservada durante mucho tiempo. Esa preservación periférica explica que muchos pacientes mantengan autonomía de desplazamiento pese a una agudeza muy baja, y es un dato que conviene comunicar al paciente en la primera consulta, cuando la angustia por la ceguera es máxima: la enfermedad afecta a la visión central, no suele producir ceguera total ni pérdida de campo periférico.

Las variantes de la secuencia

• Simultánea bilateral en una minoría de casos, que suele plantearse como intoxicación aguda o como neuritis bilateral.
• Intervalo prolongado entre ambos ojos, de hasta un año o más, en el que el diagnóstico se alcanza tarde precisamente porque falta el rasgo característico.
• Unilateral persistente, muy infrecuente y que obliga a reconsiderar el diagnóstico o a esperar.

El pronóstico visual

Es el punto de la conversación con el paciente que más precisión requiere, y depende de la mutación:

• En m.11778G>A, el pronóstico es el peor, con recuperación espontánea infrecuente. Los estudios de desenlace visual en esta mutación son los que han servido de comparador histórico para los ensayos terapéuticos.[7]
• En m.14484T>C, la recuperación espontánea ocurre en una proporción apreciable —la mejor de las tres—, con frecuencia tardía, meses o incluso años después del debut, y en forma de islotes de visión central que reaparecen dentro del escotoma. Ese patrón de recuperación en islotes es característico y conviene conocerlo para no atribuirlo al tratamiento que el paciente estuviera recibiendo en ese momento.
• En m.3460G>A, el comportamiento es intermedio.
• La edad joven al debut se asocia de forma consistente a mejor recuperación, con independencia de la mutación. Las formas de inicio infantil tienen, en conjunto, mejor pronóstico visual.

Las series de historia natural con seguimiento prolongado —japonesa, irlandesa y otras cohortes nacionales— documentan esa evolución y buscan biomarcadores pronósticos que permitan anticipar quién recuperará.[11,15,16]

Lo que no hay

Conviene decir también lo que no forma parte del cuadro, porque su presencia debe hacer reconsiderar el diagnóstico: no hay dolor, no hay inflamación intraocular, no hay alteración del campo periférico en las fases iniciales, no hay progresión indefinida —el déficit alcanza una meseta— y no hay respuesta al corticoide. Este último punto se retoma en 105.6 porque es la fuente de una confusión frecuente.

105.4 Hallazgos fundoscópicos y de OCT en fase presintomática

La tríada fundoscópica de la fase aguda

Su reconocimiento es lo que evita el diagnóstico erróneo de papilitis:

1. Telangiectasias peripapilares: capilares dilatados y tortuosos en la corona peripapilar, mejor visibles con luz aneritra. Son el hallazgo más específico.
2. Tumefacción de la capa de fibras nerviosas peripapilar, que da a la papila un aspecto seudoedematoso, con márgenes borrosos y elevación aparente.
3. Ausencia de fuga en la angiografía fluoresceínica, que es el dato que confirma que no hay edema verdadero: la barrera hematorretiniana está íntegra.

El tercer punto es el más importante del capítulo entero. La papila parece edematosa y no lo está. Una angiografía sin fuga en un paciente con lo que parece una papilitis obliga a pensar en esta enfermedad. Y a la inversa: si el objetivo de pedir la angiografía es distinguir edema verdadero de seudoedema, hay que pedirla en la fase aguda, porque después el hallazgo desaparece.

Conviene añadir un matiz honesto: la tríada no está siempre presente. Una proporción no despreciable de pacientes tiene un fondo normal o casi normal en la fase aguda, y su ausencia no descarta el diagnóstico. La tríada, cuando está, es muy útil; cuando falta, no dice nada.

La cronología del fondo

Fase	Hallazgos
Presintomática	Telangiectasias y tumefacción pueden estar ya presentes, en el ojo aún sano del paciente afectado del otro y en portadores
Aguda	Tríada completa
Subaguda (semanas)	Desaparición de las telangiectasias y del seudoedema
Crónica (desde ~6 semanas)	Palidez temporal, luego difusa; atrofia establecida hacia los 6 meses

Esa cronología tiene una consecuencia diagnóstica que se pasa por alto: el paciente que llega a los tres meses tiene un fondo inespecífico, con palidez temporal y nada más. Los signos que habrían hecho el diagnóstico ya no están, y por eso el diagnóstico tardío depende enteramente de la historia clínica y del estudio genético.

La tomografía de coherencia óptica

Ha permitido caracterizar la enfermedad con una precisión que la oftalmoscopia no daba, y su valor es distinto en cada fase:

• Fase presintomática y aguda precoz: engrosamiento de la capa de fibras nerviosas peripapilar, de predominio en los sectores temporal, superior e inferior, con el nasal afectado más tarde. Ese engrosamiento es el correlato tomográfico del seudoedema, y no representa edema extracelular sino estasis axoplásmica.
• Adelgazamiento precoz del complejo de células ganglionares macular, que precede al engrosamiento de la capa de fibras y que es el hallazgo con más valor conceptual: la pérdida de células ganglionares comienza antes de que el paciente note nada y antes de que el disco cambie de aspecto. Los estudios que han caracterizado los cambios maculares en la fase aguda lo documentan con detalle.[17,18]
• Fase subaguda: el engrosamiento se resuelve y da paso al adelgazamiento, en una transición que puede resultar engañosa si se compara una tomografía aguda con otra a los tres meses sin conocer la cronología: la capa de fibras parece «normalizarse» cuando en realidad está atravesando el punto de cruce entre tumefacción y atrofia.
• Fase crónica: adelgazamiento marcado, de predominio temporal, correspondiente al haz papilomacular, y adelgazamiento macular difuso.

El valor de la tomografía en el portador asintomático

Puede mostrar engrosamiento subclínico de la capa de fibras, hallazgo que se ha propuesto como marcador de riesgo de conversión y que tiene interés operativo para seleccionar candidatos a ensayos clínicos. No está validado como predictor, y conviene no presentarlo al portador como si lo estuviera; lo que sí justifica es un seguimiento más estrecho.[17]

La electrofisiología y otras pruebas funcionales

Se ha demostrado disfunción de las células ganglionares en portadores asintomáticos de la mutación m.11778G>A mediante electrorretinograma de patrón y potenciales evocados, lo que confirma —desde una técnica independiente de la tomografía— que el daño precede a la clínica.[19,20] La discromatopsia detectable con pruebas sensibles apunta en la misma dirección.[14]

Y en el terreno pupilar, la pupilometría cromática demuestra la preservación relativa de las células ganglionares de melanopsina, que explica por qué el defecto pupilar aferente es menor de lo esperable y que constituye, además, un rasgo diferencial frente a otras neuropatías ópticas. El método se desarrolla en el capítulo 62.[21,22,23]

105.5 Formas atípicas y plus

Las formas «plus»

Combinan la neuropatía óptica con manifestaciones neurológicas o sistémicas:

• Distonía, con lesiones bilaterales en los ganglios basales visibles en resonancia, en familias con mutaciones concretas del complejo I distintas de las tres primarias. El cuadro suele iniciarse en la infancia y el componente distónico puede dominar sobre el visual.
• Síndrome de tipo esclerosis múltiple —descrito clásicamente como síndrome de Harding—, que afecta sobre todo a mujeres y combina la neuropatía óptica con lesiones desmielinizantes cerebrales y un curso clínico similar al de la esclerosis múltiple. Su existencia está bien documentada y sus rasgos se han analizado en series específicas.[24,25,26]
• Ataxia, espasticidad, neuropatía periférica y alteraciones de la conducción cardiaca en familias concretas, con agregación variable.
• Formas con encefalopatía de inicio infantil, en el límite con los síndromes mitocondriales del capítulo 108.

Las formas atípicas de presentación

Son las que producen error, y conviene enumerarlas porque cada una tiene un caso publicado detrás:

• Presentación en la edad avanzada, incluidas mujeres de más de setenta años, descrita y con frecuencia no considerada porque el clínico descarta el diagnóstico por la edad.[27]
• Presentación con realce del nervio óptico en la resonancia, que refuerza el diagnóstico erróneo de neuritis; se ha descrito incluso con hallazgos sugestivos de perineuritis, es decir, con el patrón radiológico que más «confirma» una inflamación.[28]
• Presentación simulando enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica, con pérdida visual bilateral grave y simultánea, descrita específicamente.[29]
• Formas lentamente progresivas, sin el episodio subagudo característico, que se confunden con atrofia óptica dominante o con neuropatía tóxica.
• Formas subclínicas detectadas en estudios familiares, con alteración tomográfica o electrofisiológica sin síntomas.
• Coexistencia con glaucoma o con otra patología que «explica» la pérdida visual y detiene el estudio.

La relación con la desmielinización

Merece una precisión, porque se cita con frecuencia de forma imprecisa: la asociación entre las mutaciones de esta enfermedad y cuadros desmielinizantes está descrita y es más frecuente de lo esperable por azar, pero la naturaleza de esa relación —causal, de susceptibilidad compartida, o producto de un sesgo de estudio en pacientes con pérdida visual grave— no está establecida. Lo que sí está claro es la implicación práctica: ante una pérdida visual bilateral grave sin recuperación en un paciente con lesiones desmielinizantes, el diagnóstico de esclerosis múltiple no debe cerrar el estudio genético.[24,30,31]

105.6 Diagnóstico diferencial y errores frecuentes

El diagnóstico diferencial principal: la neuritis óptica

Las diferencias son claras cuando se buscan, y conviene tenerlas en una tabla mental:

	Neuritis óptica desmielinizante	Neuropatía de Leber
Sexo y edad	Mujer, 20-45 años	Varón, 15-35 años
Dolor	Presente, con los movimientos oculares, en la mayoría	Ausente
Lateralidad	Unilateral	Bilateral secuencial en semanas
Recuperación	Espontánea, en semanas	Escasa o ausente (salvo m.14484T>C)
Agudeza final	Buena en la mayoría	0,1 o peor
Papila	Normal en dos tercios	Seudoedema con telangiectasias
Angiografía	Fuga si hay papilitis	Sin fuga
Campo	Variable, con frecuencia central	Centrocecal denso, periferia conservada
Respuesta al corticoide	Acelera la recuperación	Ninguna
Antecedentes familiares	Irrelevantes	Línea materna (cuando existen)

Los seis errores frecuentes, por orden de coste

1. Diagnosticar neuritis óptica y tratar con corticoides. Es el error más común y el más caro. Supone meses de tratamiento inútil con sus efectos adversos, y retrasa un diagnóstico que hoy tiene implicaciones terapéuticas concretas y con ventana temporal.[6] El detalle que debería alertar es que la falta de recuperación desmiente el diagnóstico: una neuritis desmielinizante que a los tres meses no ha recuperado no es una neuritis desmielinizante.

2. Descartar la enfermedad por ausencia de antecedentes familiares. La penetrancia incompleta hace que muchas familias no tengan otros afectados conocidos, y una historia familiar negativa no descarta nada. Este error es especialmente frecuente hoy, cuando los datos poblacionales han mostrado que la mayoría de los portadores está sana y no consulta.[13]

3. Descartarla por el sexo o por la edad. Afecta a mujeres —en torno a una de cada cinco casos— y se presenta en edades atípicas, incluida la séptima y octava décadas.[26,27]

4. Interpretar el realce del nervio en la resonancia como prueba de neuritis. El realce está descrito en esta enfermedad y no la descarta.[28]

5. Confundir el seudoedema con papiledema y estudiar al paciente como hipertensión intracraneal, con punción lumbar y todo el recorrido correspondiente. La bilateralidad del seudoedema favorece este error. Lo que lo deshace es que en el papiledema la agudeza está conservada al principio y aquí no, y que la angiografía no muestra fuga.

6. No pedir el estudio genético por considerarlo caro, lento o poco disponible, cuando el análisis dirigido de las tres mutaciones primarias es una prueba barata, rápida y accesible en la red asistencial. Es una determinación puntual sobre sangre periférica, no una secuenciación completa.[32,33]

Las demás entidades del diagnóstico diferencial

• Atrofia óptica dominante (capítulo 107): curso insidioso desde la infancia, herencia autosómica dominante con transmisión de padre a hijo, y palidez temporal sin fase de seudoedema.
• Neuropatías tóxicas y carenciales (capítulos 111 y siguientes): el patrón es idéntico —centrocecal, bilateral, indoloro— y la diferencia está en la anamnesis. Es el diagnóstico diferencial más difícil de los dos lados: hay pacientes con esta enfermedad etiquetados de neuropatía tabaco-alcohólica, y a la inversa.
• Otras hereditarias, recesivas y sindrómicas (capítulo 109).
• Neuropatías ópticas compresivas de presentación bilateral, que la resonancia descarta.

Los paneles amplios de genes y las cohortes con secuenciación han ampliado mucho el número de genes a considerar cuando las tres mutaciones primarias resultan negativas, y esa es hoy la vía habitual de estudio en ese escenario.[2,12,34,35]

La regla operativa del capítulo

Ante una pérdida visual bilateral secuencial, indolora y grave en un adulto joven, el estudio de las tres mutaciones primarias se pide antes que el tratamiento con corticoide, no después de que este haya fracasado. Esa inversión del orden es toda la enseñanza práctica del capítulo, y cuesta una analítica.

Aplicación clínica

Varón de 24 años con pérdida visual del ojo derecho en diez días, indolora, con agudeza de 0,05. El fondo muestra telangiectasias peripapilares y aspecto seudoedematoso; la angiografía no muestra fuga. Seis semanas después se afecta el ojo izquierdo con la misma secuencia. El estudio dirigido identifica m.11778G>A. El dato que evitó el diagnóstico de papilitis fue la ausencia de fuga en la angiografía, pedida precisamente para dirimir si el edema era real.[3,6]

Mujer de 73 años con pérdida visual bilateral secuencial, tratada con dos ciclos de corticoide intravenoso como neuritis óptica atípica. La edad y el sexo hicieron descartar inicialmente el diagnóstico, y la falta de respuesta se atribuyó a la gravedad del cuadro. El estudio genético, pedido a los ocho meses, lo confirma. Las presentaciones en edades atípicas existen, están descritas y son una causa reconocida de retraso diagnóstico.[26,27]

Varón de 19 años, hermano de un paciente diagnosticado, asintomático, que acude a valoración familiar. La tomografía muestra engrosamiento subclínico de la capa de fibras peripapilar y la electrofisiología, disfunción ganglionar incipiente. El daño precede a la clínica, y ese hallazgo lo sitúa como candidato a seguimiento estrecho, a consejo firme de abstención de tabaco y alcohol, y eventualmente a ensayos. Lo que no se le puede decir es que vaya a enfermar: el hallazgo no está validado como predictor.[13,17,19]

Mujer de 31 años con pérdida visual bilateral grave y lesiones desmielinizantes en la resonancia, diagnosticada de esclerosis múltiple. La ausencia de recuperación y la profundidad del déficit no encajan con el diagnóstico; el estudio genético identifica una mutación primaria. Se trata de un síndrome de tipo esclerosis múltiple asociado a la enfermedad, bien descrito y con predominio femenino.[24,25,31]

Varón de 28 años con pérdida visual secuencial y realce del nervio óptico en la resonancia. El realce reforzó el diagnóstico de neuritis y sostuvo dos ciclos de corticoide; el estudio genético lo corrigió. El realce no descarta esta enfermedad, y su presencia está descrita, incluso con patrón de perineuritis.[28,29]

Varón de 41 años, fumador de 30 cigarrillos diarios y bebedor importante, con pérdida visual bilateral progresiva y escotomas centrocecales, etiquetado de neuropatía tabaco-alcohólica. La suspensión del tóxico y la suplementación vitamínica no modifican el cuadro. El estudio genético identifica m.14484T>C. El consumo era real y probablemente actuó como desencadenante, pero no era la causa; el error consistió en dar por cerrada la etiología con un factor de riesgo presente.[1,5]

Controversias y lagunas de evidencia

No se sabe por qué predominan los varones pese a la herencia materna estricta. Las hipótesis del factor modificador ligado al X y de la protección estrogénica tienen apoyo experimental parcial y ninguna está confirmada.[4,5]

La penetrancia real se ha revisado a la baja con datos poblacionales, y ese cambio todavía no ha llegado a toda la práctica clínica ni al consejo que se ofrece en la consulta. Queda además por resolver cómo conciliar la cifra poblacional con el riesgo, previsiblemente mayor, del familiar de un caso manifiesto.[13]

No hay biomarcadores validados de conversión en el portador asintomático. El engrosamiento subclínico de la capa de fibras y la disfunción electrofisiológica son los candidatos con más apoyo, pero ninguno ha demostrado capacidad predictiva individual en estudios prospectivos.[16,17,19]

La relación con la desmielinización sigue sin explicarse, y no está claro si es causal, si comparte mecanismos de vulnerabilidad axonal o si refleja una coincidencia sobrerrepresentada en la literatura por el sesgo de estudiar genéticamente a los pacientes que no recuperan.[24,30]

No se sabe por qué el daño se limita al nervio óptico cuando la mutación está presente en todo el organismo. La vulnerabilidad selectiva del haz papilomacular por su perfil metabólico es la explicación aceptada, y es razonable, pero no está demostrada en detalle ni explica por qué otras poblaciones neuronales de alta demanda quedan indemnes.[1,2]

La interpretación de las variantes raras del genoma mitocondrial sigue siendo difícil, y los criterios de patogenicidad, aunque estandarizados, se aplican con dificultad al ADN mitocondrial por las particularidades de la heteroplasmia y de la herencia.[9,10]

Puntos clave

• Es la enfermedad mitocondrial más frecuente y la neuropatía óptica hereditaria mejor caracterizada.[3]
• Tres mutaciones primarias —m.11778G>A, m.3460G>A y m.14484T>C— del complejo I explican la gran mayoría de los casos.
• m.11778G>A tiene el peor pronóstico; m.14484T>C, el mejor, con recuperación tardía en islotes centrales.[7]
• La mayoría de los pacientes son homoplásmicos; el efecto umbral de la heteroplasmia es alto.
• La herencia es materna exclusiva: una mujer portadora transmite a todos sus hijos; un varón, a ninguno. La transmisión de padre a hijo descarta el diagnóstico.
• La penetrancia es incompleta y menor de lo que sugerían las series clínicas, sesgadas por comprobación.[13]
• El tabaco y el alcohol son los únicos moduladores modificables y la única prevención disponible.
• El cuadro típico es pérdida bilateral secuencial en semanas, indolora y grave, en varón joven.
• El fondo muestra telangiectasias y seudoedema sin fuga en la angiografía; su ausencia no descarta.
• La tomografía muestra engrosamiento de la capa de fibras y adelgazamiento precoz del complejo ganglionar macular, que lo precede.[17,18]
• Existe disfunción demostrable en portadores asintomáticos por electrofisiología y por discromatopsia.[14,19]
• La historia familiar negativa no descarta el diagnóstico.
• El realce del nervio en la resonancia tampoco.[28]
• Las formas plus incluyen distonía y un síndrome de tipo esclerosis múltiple con predominio femenino.[24]
• Ante pérdida bilateral secuencial indolora en un adulto joven, el estudio genético va antes que el corticoide.

Conclusiones

Esta enfermedad reúne dos características que la hacen singular dentro de la obra: su cuadro clínico es reconocible sin ninguna prueba y se diagnostica tarde con regularidad. Esa combinación indica que el problema no está en la dificultad diagnóstica sino en el recorrido mental: un adulto joven con pérdida visual entra en el algoritmo de la neuritis óptica, y la etiqueta se mantiene mientras la evolución la desmiente. El corticoide que no funciona se interpreta como cuadro grave, no como diagnóstico equivocado.

Tres datos deshacen ese recorrido y merecen memorizarse. La secuencialidad: dos ojos separados por semanas es un patrón que la neuritis desmielinizante no produce. La ausencia de dolor en un adulto joven con pérdida visual grave. Y la ausencia de fuga en la angiografía ante una papila que parece edematosa, que es el hallazgo que separa el seudoedema del edema verdadero y que solo está disponible si se busca en la fase aguda.

Del resto conviene retener dos advertencias que se equivocan a diario. La historia familiar negativa no descarta, porque la penetrancia es incompleta —más incompleta de lo que se creía— y muchas familias no tienen otros afectados conocidos. Y la edad o el sexo atípicos tampoco, porque las presentaciones fuera del perfil clásico están bien descritas y son una causa reconocida de retraso. El estudio dirigido de las tres mutaciones primarias es una prueba barata y accesible, y pedirla temprano cuesta mucho menos que los meses de corticoide que la sustituyen cuando no se pide.

Queda una reflexión sobre lo que este capítulo no puede dar. Sabemos qué mutación causa la enfermedad y no sabemos qué hace que un portador enferme y otro no; sabemos que el daño precede a la clínica y no sabemos predecir en quién; sabemos que la vulnerabilidad es del haz papilomacular y no sabemos por qué solo de él. Esa distancia entre un diagnóstico genético preciso y una comprensión patogénica incompleta es característica de la medicina mitocondrial, y conviene explicitarla ante el paciente: se puede decir con certeza qué tiene, y no se puede decir con certeza qué le va a pasar.

El capítulo siguiente desarrolla lo que sí se puede ofrecer, que hasta hace poco era prácticamente nada y que hoy incluye un fármaco autorizado, ensayos de terapia génica con ventana temporal, una lista concreta de tóxicos que evitar y un consejo reproductivo que ha cambiado con las técnicas de transferencia mitocondrial.

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