Capítulo 102. Neuropatía óptica paraneoplásica y retinopatías asociadas

CAPÍTULO 102 Sección XIII Neuropatías ópticas compresivas, infiltrativas y tumorales

Sinopsis

En los síndromes paraneoplásicos, el daño no lo produce el tumor sino la respuesta inmunitaria contra él: anticuerpos dirigidos frente a antígenos tumorales reconocen proteínas idénticas en el nervio óptico o en la retina y las destruyen a distancia. De ahí sus dos rasgos definitorios: el tumor puede ser diminuto o estar todavía sin diagnosticar, y el tratamiento del tumor es con frecuencia más eficaz que la inmunosupresión. Este capítulo desarrolla el mecanismo y los anticuerpos implicados, la neuropatía óptica asociada a anti-CRMP5 —que combina neuritis, retinitis y vitritis y apunta al carcinoma microcítico de pulmón—, las retinopatías asociadas a cáncer y a melanoma con sus electrorretinogramas característicos, la búsqueda del tumor primario, y el tratamiento inmunomodulador y oncológico.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el mecanismo autoinmune de los síndromes paraneoplásicos oculares.
• Reconocer la neuropatía óptica asociada a anti-CRMP5 y su cuadro característico.
• Distinguir la retinopatía asociada a cáncer de la asociada a melanoma.
• Organizar la búsqueda del tumor primario y su periodicidad.
• Indicar el tratamiento inmunomodulador y valorar el papel del tratamiento oncológico.

Introducción

Este capítulo cierra la tríada oncológica de la sección con el mecanismo más contraintuitivo. En la compresión, el tumor empuja; en la infiltración, invade; aquí el tumor no toca el ojo, y sin embargo lo destruye a través de un sistema inmunitario que lo está atacando correctamente y que, por homología antigénica, ataca también al tejido neural.

Ese mecanismo explica los tres rasgos que hacen singular al grupo:

Primero: el tumor puede ser muy pequeño. La respuesta inmunitaria es tan intensa que controla el crecimiento tumoral, de modo que el síndrome neurológico puede preceder al diagnóstico oncológico en meses o años, con un tumor no detectable en las primeras exploraciones.

Segundo: el daño es rápido y con frecuencia irreversible. A diferencia de otras enfermedades autoinmunes, aquí el objetivo es una célula que no se regenera.

Tercero: el tratamiento más eficaz es el del tumor. Suprimir el estímulo antigénico es lo que detiene la respuesta, y la inmunosupresión aislada tiene resultados modestos.[1,2]

Los criterios diagnósticos de 2021 reordenaron el campo con un sistema que puntúa por separado el fenotipo, el anticuerpo y la presencia de tumor, y su lectura es la mejor introducción disponible.[3,4,5,6]

102.1 Mecanismo autoinmune y anticuerpos implicados

El mecanismo, en cuatro pasos:

1. Un tumor expresa una proteína que normalmente solo se encuentra en el tejido neural o retiniano —un antígeno onconeuronal—.
2. El sistema inmunitario, que reconoce esa proteína como extraña por estar donde no debe, monta una respuesta humoral y celular contra ella.
3. Esa respuesta controla parcialmente el tumor, lo que explica su pequeño tamaño.
4. Los mismos anticuerpos y linfocitos reconocen la proteína en su localización normal y destruyen el tejido neural o retiniano.

Los anticuerpos con relevancia neurooftalmológica:

Anticuerpo	Diana	Cuadro ocular	Tumor asociado
Anti-CRMP5 (CV2)	Proteína del desarrollo axonal	Neuritis óptica con retinitis y vitritis	Microcítico de pulmón, timoma
Anti-recoverina	Fotorreceptores	Retinopatía asociada a cáncer	Microcítico de pulmón
Anti-TRPM1	Células bipolares ON	Retinopatía asociada a melanoma	Melanoma cutáneo
Anti-anfifisina	Sinapsis	Diversos, incluida afectación ocular	Mama, microcítico
Anti-Hu, anti-Ri	Neuronas	Opsoclono, oftalmoparesia, encefalitis	Microcítico, mama, neuroblastoma
Anti-enolasa y otros antirretinianos	Retina	Retinopatía autoinmune	Variable o ausente

La distinción clave entre dos grupos, que tiene consecuencias:

• Anticuerpos de alto valor predictivo —anti-CRMP5, anti-Hu, anti-recoverina—: su presencia obliga a buscar un tumor con insistencia.
• Anticuerpos antirretinianos inespecíficos: aparecen en personas sanas y en enfermedades retinianas de otro origen, y su valor diagnóstico individual es bajo, como se expuso en el capítulo 67.[7,8]

Los criterios PNS-CARE de 2021 formalizan esa distinción: puntúan el fenotipo clínico, el tipo de anticuerpo y la presencia de tumor, y solo la combinación permite hablar de síndrome paraneoplásico definido.[3] Su virtud principal es frenar los diagnósticos basados en un anticuerpo aislado de baja especificidad, y las validaciones en práctica real lo confirman.[4,5,6]

102.2 CRMP-5 y otras neuropatías ópticas paraneoplásicas

El cuadro asociado a anti-CRMP5 es el más característico de la neurooftalmología paraneoplásica y merece describirse con precisión:

• Pérdida visual subaguda, con frecuencia bilateral.
• Edema de papila, que hace pensar en papilitis.
• Vitritis, presente en una proporción alta y muy sugestiva: una neuritis óptica con células en vítreo no es una neuritis desmielinizante.
• Retinitis, con infiltrados y con afectación vascular.
• Ausencia de respuesta o respuesta parcial y transitoria al corticoide.
• Manifestaciones neurológicas asociadas en la mayoría: neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, corea, mielopatía, deterioro cognitivo.

La descripción original que definió la entidad como neuritis óptica autoinmune paraneoplásica con retinitis sigue siendo la referencia,[9] y las series posteriores han caracterizado sus rasgos clínicos, sus claves radiológicas y su evolución.[10,11]

El tumor asociado es en la mayoría de los casos el carcinoma microcítico de pulmón, seguido del timoma. En una proporción relevante, el cuadro precede al diagnóstico oncológico, que es la razón por la que este capítulo existe.

Los demás cuadros ópticos paraneoplásicos:

• Anti-anfifisina, con manifestaciones oculares diversas dentro de un espectro más amplio.[12]
• Superposición con el espectro de la neuromielitis óptica: se han descrito casos con anticuerpos anti-CV2/CRMP5 y fenotipo similar al de la enfermedad por anti-AQP4, lo que complica la clasificación.[13]
• Neuropatía óptica paraneoplásica sin anticuerpo identificado, que existe y cuyo diagnóstico se apoya en el fenotipo y en la aparición del tumor.
• Casos en los que el síndrome neurológico revela el tumor y en los que el tratamiento oncológico mejora el cuadro, situación descrita y muy instructiva.[14]

La revisión de conjunto de las neuropatías y retinopatías paraneoplásicas y no paraneoplásicas sigue siendo la mejor guía práctica del campo.[1,15]

102.3 Retinopatía asociada a cáncer y a melanoma

Ya introducidas en el capítulo 67, se desarrollan aquí desde el mecanismo.

Retinopatía asociada a cáncer:

• El antígeno: la recoverina, proteína de los fotorreceptores implicada en la fototransducción, expresada aberrantemente por el tumor. Su papel patogénico se ha estudiado específicamente.[16,17]
• El cuadro: pérdida visual progresiva en semanas o meses, fotopsias, ceguera nocturna, escotomas anulares y estrechamiento arteriolar, con fondo inicialmente normal.
• El electrorretinograma: alteración grave de conos y bastones, que es la prueba dirimente ante un fondo normal.[18]
• El tumor: microcítico de pulmón sobre todo; también ginecológico y de mama.
• Precede al diagnóstico del tumor en una proporción relevante.[19,20]

Retinopatía asociada a melanoma:

• El antígeno: TRPM1, canal catiónico de las células bipolares ON. Los estudios que lo identificaron y que demostraron que los anticuerpos del paciente entran en las células bipolares y atenúan el electrorretinograma constituyen una de las demostraciones más elegantes de patogenicidad del campo.[21,22,23,24,25]
• El cuadro: fotopsias intensas, ceguera nocturna de comienzo brusco y visión con frecuencia mejor conservada que en la forma anterior.
• El electrorretinograma: patrón de bipolar ON —onda b muy reducida con onda a conservada—, que es prácticamente diagnóstico.[26]
• El contexto: melanoma cutáneo habitualmente ya conocido y con frecuencia metastásico.

La retinopatía autoinmune no paraneoplásica completa el grupo: clínica superponible, sin tumor, con criterios de consenso elaborados por método Delphi y con la advertencia de que el criterio serológico es el más débil de los tres.[27,28,29,30,31,32]

Y una entidad nueva que conviene tener presente: la exacerbación de una retinopatía asociada a cáncer durante el tratamiento con inmunoterapia, descrita con inhibidores de puntos de control, que enlaza este capítulo con el 88.[33,34,35,36]

Cómo se sospecha: los cinco fenotipos que deben hacer pensar en un síndrome paraneoplásico

El diagnóstico depende del reconocimiento del fenotipo, y conviene tenerlos enumerados porque ninguno encaja bien en los algoritmos de las secciones anteriores:

1. Neuritis óptica con vitritis y retinitis, sin respuesta sostenida al corticoide. Es el fenotipo del anti-CRMP5.[9,10]
2. Pérdida visual progresiva con fotopsias y ceguera nocturna, con fondo normal o casi normal. Es el de la retinopatía asociada a cáncer.[19]
3. Fotopsias intensas y ceguera nocturna brusca en un paciente con melanoma conocido. Es el de la retinopatía asociada a melanoma.[26]
4. Neuropatía óptica bilateral progresiva con manifestaciones neurológicas asociadas —neuropatía periférica, ataxia, mielopatía— que no encajan en una enfermedad desmielinizante.
5. Opsoclono, oftalmoparesia o alteraciones supranucleares de aparición subaguda en un adulto, que corresponden a otros anticuerpos onconeuronales y que pertenecen a la Sección XXI de esta obra.

Lo que comparten los cinco: progresión sin freno, respuesta escasa o nula al corticoide y contexto sistémico —pérdida de peso, tabaquismo, antecedente oncológico— que hay que buscar activamente.

Y el rasgo que los separa de las entidades del capítulo 82: aquí no hay corticodependencia con recaída, sino ausencia de respuesta o respuesta transitoria que no se sostiene. Esa diferencia es sutil y ayuda a orientar el estudio.

Las pruebas que conviene tener antes de plantear el diagnóstico: campo visual, electrorretinograma —que es la prueba dirimente en las retinopatías—, tomografía de coherencia óptica y resonancia de vía óptica con contraste, según el criterio de petición dirigida del capítulo 63.[18,37,38,39]

102.4 Búsqueda del tumor primario

Es el apartado con más consecuencias prácticas del capítulo.

El principio: ante un cuadro paraneoplásico compatible, la búsqueda del tumor tiene prioridad sobre el tratamiento inmunosupresor, porque el tratamiento del tumor es el que detiene la respuesta.

Qué se pide, en primera línea:

• Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis con contraste. El tórax es prioritario por el microcítico de pulmón.
• Exploración dermatológica completa ante sospecha de melanoma, incluidas las zonas ocultas.
• Exploración ginecológica y mamografía en la mujer.
• Panel de anticuerpos onconeuronales, con la interpretación del apartado 102.1.
• Marcadores tumorales, con rendimiento limitado.

Si es negativa, en segunda línea:

• Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa, que es la prueba con más rendimiento en este contexto y que puede detectar tumores muy pequeños o adenopatías aisladas.
• Broncoscopia ante sospecha de microcítico con imagen dudosa.
• Estudio del timo, por el timoma asociado al anti-CRMP5.

Y lo que más se olvida: repetir la búsqueda. Un estudio inicial negativo no descarta el tumor, que puede aparecer meses o años después. La recomendación —derivada de los criterios y de la práctica en neurología paraneoplásica— es repetir el cribado cada 4-6 meses durante al menos dos años en los pacientes con anticuerpo de alto valor predictivo y fenotipo compatible.[1,3]

El papel del oftalmólogo en esta búsqueda es doble y concreto: iniciarla —porque él es quien ve el cuadro primero— y sostenerla, recordando en cada revisión que el estudio negativo de hace un año no cierra el caso. Es una tarea poco vistosa y con impacto real: en una parte de estos pacientes, el diagnóstico oncológico llega por insistencia oftalmológica.

Qué se le explica al paciente y al oncólogo

Al paciente, cinco puntos y en este orden, porque la secuencia importa:

1. Qué ocurre: sus defensas están atacando a la retina o al nervio óptico por error, al confundir sus proteínas con las de un tumor.
2. Qué implica: probablemente exista un tumor, que puede ser pequeño y no haberse encontrado todavía. Esa es la parte más difícil de comunicar y hay que hacerlo con claridad, porque el paciente ha venido por la vista.
3. Qué se va a hacer: buscar ese tumor, y repetir la búsqueda si el primer estudio es negativo.
4. Qué se puede esperar de la visión: estabilización más que recuperación.
5. Por qué merece la pena todo esto: porque encontrar el tumor pronto cambia su pronóstico vital, que es lo que ahora está en juego.

Al oncólogo o al internista, tres mensajes que conviene explicitar en el informe:

• La sospecha se apoya en un fenotipo reconocible, y no solo en un anticuerpo, con los criterios vigentes como referencia.[3]
• La búsqueda debe repetirse si es negativa, con la periodicidad del apartado 102.4.
• El tratamiento del tumor es el que más impacto tiene sobre el cuadro neurológico, y su demora no se compensa con inmunosupresión.[1,14]

Y una consideración sobre la coordinación: estos pacientes se pierden entre servicios con facilidad, porque el oftalmólogo asume que la búsqueda del tumor la lleva otro y el oncólogo asume que el problema es ocular. Dejar escrito quién repite el cribado y cuándo es la medida organizativa que evita esa pérdida, y es responsabilidad de quien hace el diagnóstico.

102.5 Tratamiento inmunomodulador y oncológico

El orden de prioridades, que es lo contrario de la intuición:

1. Tratar el tumor, que es la intervención con más impacto sobre el cuadro neurológico. La mejoría o la estabilización tras el tratamiento oncológico está descrita y es el argumento principal del apartado anterior.[1,14]
2. Inmunosupresión, cuyo rendimiento es modesto pero no nulo.

Las opciones inmunomoduladoras:

• Corticoides a dosis altas, de eficacia limitada e inconstante.
• Inmunoglobulina intravenosa, con series que describen respuesta en la retinopatía asociada a cáncer y cuyo uso es probablemente menos frecuente de lo que merecería.[40]
• Recambio plasmático, en cuadros graves y de instauración rápida.
• Inmunosupresores —azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida— y anti-CD20, con evidencia limitada a series.

El pronóstico visual es en general malo, especialmente en la retinopatía asociada a cáncer, donde la destrucción de fotorreceptores es irreversible. La estabilización es el objetivo realista, y así conviene plantearlo.

Lo que sí conviene subrayar, y que este capítulo quiere dejar escrito: el beneficio principal del diagnóstico no es visual sino oncológico. Identificar un síndrome paraneoplásico conduce al diagnóstico de un tumor en un estadio en el que puede ser tratable, y ese es el resultado que justifica todo el esfuerzo diagnóstico incluso cuando la visión no se recupera.

El seguimiento oftalmológico documenta la evolución con agudeza, campo visual, tomografía y electrorretinograma, que es el parámetro que mejor refleja el daño en las retinopatías.[18,37,38]

Aplicación clínica

Varón de 67 años, fumador, con pérdida visual bilateral subaguda, edema de papila y células en vítreo, sin respuesta al corticoide. La combinación de neuritis con vitritis y retinitis es característica: los anticuerpos anti-CRMP5 son positivos y la tomografía torácica muestra una masa hiliar. El diagnóstico oftalmológico precedió al oncológico.[9,10,11]

Mujer de 61 años con pérdida visual progresiva, fotopsias y ceguera nocturna, con fondo casi normal. El electrorretinograma está gravemente alterado. Los anticuerpos antirretinianos son negativos, lo que no descarta nada: se solicita tomografía de cuerpo, que muestra un carcinoma microcítico. Es una retinopatía asociada a cáncer.[7,17,19]

Varón de 54 años con melanoma metastásico conocido, que consulta por fotopsias intensas y ceguera nocturna de comienzo brusco con agudeza de 0,8. El electrorretinograma muestra onda b reducida con onda a conservada: retinopatía asociada a melanoma por anticuerpos anti-TRPM1.[21,23,26]

Mujer de 58 años con cuadro compatible y estudio oncológico completo negativo. Se mantiene el cribado semestral. A los catorce meses, la tomografía por emisión de positrones detecta una adenopatía mediastínica aislada que resulta ser un microcítico. La insistencia en repetir la búsqueda fue lo que produjo el diagnóstico.[1,3]

Varón de 70 años con retinopatía asociada a cáncer estable durante dos años, que empeora al iniciar inmunoterapia con un inhibidor de puntos de control por su tumor. La exacerbación del síndrome paraneoplásico durante la inmunoterapia está descrita y obliga a un manejo conjunto con oncología.[33,34]

Mujer de 63 años con pérdida visual bilateral en tres meses, fotopsias y campo con escotomas anulares, cuyo fondo muestra estrechamiento arteriolar leve. El electrorretinograma es la prueba que rompe el bloqueo: gravemente alterado en conos y bastones con un fondo que no lo explica. La búsqueda de tumor identifica un carcinoma de ovario. El caso ilustra el orden correcto: el fenotipo sugiere el mecanismo, el electrorretinograma lo confirma y la búsqueda del tumor cierra el diagnóstico.[1,18,19]

Controversias y lagunas de evidencia

Los anticuerpos antirretinianos siguen usándose por encima de su rendimiento, y la evidencia sobre su baja utilidad individual es sólida y antigua.[7,8,27]

No existen ensayos de tratamiento en ninguna de estas entidades; toda la práctica se apoya en series y en casos.[1,40]

La periodicidad óptima del cribado tumoral no está establecida para los síndromes oculares en concreto, y la recomendación se extrapola de la neurología paraneoplásica.[3]

La frontera entre retinopatía autoinmune paraneoplásica y no paraneoplásica solo se establece con el tiempo, y las series muestran solapamiento inmunológico entre ambas.[31,32]

El efecto de la inmunoterapia oncológica sobre los síndromes paraneoplásicos preexistentes es un terreno nuevo y con casos descritos en ambas direcciones —exacerbación y desenmascaramiento—, sin datos que permitan estimar el riesgo.[33,35,36]

Puntos clave

• El daño lo produce la respuesta inmunitaria contra el tumor, no el tumor: por eso este puede ser diminuto o desconocido.
• El anti-CRMP5 produce neuritis óptica con retinitis y vitritis y apunta al microcítico de pulmón.[9]
• Una neuritis óptica con células en vítreo no es desmielinizante.
• La retinopatía asociada a cáncer cursa con fotopsias, ceguera nocturna y electrorretinograma gravemente alterado con fondo normal.[19]
• La asociada a melanoma da un patrón de bipolar ON: onda b reducida con onda a conservada.[26]
• Los anticuerpos antirretinianos negativos no descartan, y los positivos aislados no confirman.[7]
• Los criterios PNS-CARE exigen la concurrencia de fenotipo, anticuerpo y tumor.[3]
• La búsqueda del tumor tiene prioridad sobre la inmunosupresión.
• Un estudio oncológico negativo no cierra el caso: se repite cada 4-6 meses durante al menos dos años.
• El tratamiento con más impacto sobre el cuadro es el del tumor.[14]
• El pronóstico visual es malo: la estabilización es el objetivo.
• El beneficio principal del diagnóstico es oncológico, no visual.

Conclusiones

Este capítulo describe el único grupo de enfermedades de la obra en el que el diagnóstico oftalmológico tiene su beneficio principal fuera del ojo. El pronóstico visual es en general malo y el tratamiento inmunosupresor rinde poco; y sin embargo, identificar un síndrome paraneoplásico conduce con frecuencia al diagnóstico de un tumor que todavía no se conocía, en un estadio en el que puede tratarse. Ese es el resultado que justifica el esfuerzo, y conviene tenerlo presente cuando la visión no mejora.

De lo expuesto, tres conductas concentran el rendimiento. La primera es reconocer los fenotipos: una neuritis óptica con vitritis y retinitis, o una pérdida visual con fotopsias y ceguera nocturna con fondo normal, no pertenecen a los algoritmos de los capítulos 78 y 82 sino a este. La segunda es pedir el electrorretinograma, que en las retinopatías es la prueba dirimente ante un fondo que no explica nada. La tercera, y la más olvidada, es repetir la búsqueda del tumor: el estudio negativo de hace un año no significa que no haya tumor, y en una parte de estos pacientes el diagnóstico oncológico llega porque alguien insistió desde la consulta de oftalmología.

Los dos capítulos que cierran la sección abordan compresiones de mecanismo particular y con tratamiento propio: la neuropatía óptica por radiación, que es yatrógena y cuya prevención está en la planificación radioterápica, y la de la orbitopatía tiroidea, que es la compresión más frecuente de todas y la única de esta sección con un tratamiento médico eficaz.

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