Capítulo 256. Inmunosupresores y terapias biológicas

CAPÍTULO 256 Sección XXXVI Terapéutica y procedimientos

Sinopsis

Este capítulo es la respuesta al problema que planteaba el anterior: fármacos que permiten controlar la enfermedad reduciendo la exposición acumulada a corticoide. Se desarrollan los inmunosupresores clásicos —azatioprina, micofenolato y metotrexato—, la depleción de linfocitos B con rituximab, el bloqueo del complemento y de la interleucina-6, las inmunoglobulinas y el recambio plasmático, el cribado previo con la vacunación y la seguridad, y el manejo compartido con neurología y reumatología. La tesis es que el oftalmólogo no prescribe estos fármacos pero decide cuándo se necesitan, porque es quien mide el órgano diana; y que su función más útil no es conocer las dosis sino saber qué indicación abrir, con quién compartirla y qué vigilar del ojo.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir el perfil de los inmunosupresores clásicos y su papel como ahorradores de corticoide.
• Explicar el fundamento y las indicaciones de la depleción de linfocitos B.
• Situar el bloqueo del complemento y de la interleucina-6 en las entidades neurooftalmológicas.
• Indicar las inmunoglobulinas y el recambio plasmático con criterio.
• Ejecutar el cribado previo y la actualización vacunal antes de la inmunosupresión.
• Organizar el manejo compartido con neurología y con reumatología.

Introducción

Tres cambios explican por qué este capítulo no existía hace veinte años.

El primero es conceptual. Se pasó de usar el corticoide como tratamiento único a considerarlo un puente: el objetivo terapéutico dejó de ser controlar el brote y pasó a ser prevenir el siguiente con la menor exposición acumulada posible.

El segundo es de evidencia. Varias entidades neurooftalmológicas disponen hoy de ensayos aleatorizados con fármacos dirigidos: el espectro neuromielitis óptica,[1,2,3,4] la miastenia gravis generalizada,[5,6,7] la arteritis de células gigantes[8,9] y la orbitopatía tiroidea.[10,11] Eso ha convertido a la neurooftalmología en un área con tratamientos de precisión disponibles, lo que era impensable en la época en que se escribieron los ensayos clásicos de la neuritis óptica.

El tercero es organizativo. Estos fármacos exigen cribado, vacunación, monitorización y un prescriptor habitual que rara vez es el oftalmólogo. Las recomendaciones europeas de cribado y profilaxis de infecciones en el paciente con enfermedad inflamatoria autoinmune establecen ese marco,[12] igual que las recomendaciones de vacunación.[13]

El capítulo se escribe desde la posición real del oftalmólogo: no como prescriptor principal, sino como el especialista que mide el órgano diana, detecta la indicación y participa en la decisión.

256.1 · Azatioprina, micofenolato y metotrexato

Su función común

Son ahorradores de corticoide con inicio de acción lento —de tres a seis meses—, lo que determina su uso: se inician a la vez que el corticoide y no en su lugar, y su efecto se juzga después del plazo de latencia.

Azatioprina

Mecanismo. Antimetabolito purínico que inhibe la proliferación de linfocitos T y B.

El punto que hay que conocer y que se omite: la actividad de la tiopurina metiltransferasa. Su determinación antes de iniciar el tratamiento identifica a los pacientes con riesgo de mielotoxicidad grave, y su monitorización se ha estudiado específicamente.[14] Las guías de prescripción establecen el protocolo de inicio y de vigilancia.[15]

Vigilancia: hemograma y transaminasas, más frecuentes en los primeros meses.

Indicaciones en neurooftalmología: miastenia gravis como ahorrador de primera línea, con marco en las guías de consenso;[16,17,18] y espectro neuromielitis óptica en contextos donde los biológicos no están disponibles.[19]

Micofenolato de mofetilo

Mecanismo. Inhibición de la síntesis de novo de purinas, con relativa selectividad linfocitaria.

Ventajas prácticas: mejor tolerancia digestiva que la azatioprina en muchos pacientes y no requiere determinación enzimática previa. Su uso como inmunomodulador está descrito en distintos contextos.[20]

Vigilancia: hemograma, función renal y hepática.

Indicaciones: miastenia, espectro neuromielitis óptica —con series que documentan eficacia y seguridad—[21] y enfermedad por anticuerpos anti-MOG recurrente, donde los metanálisis de prevención de recaídas lo sitúan entre las opciones.[22,23]

Y una contraindicación absoluta que hay que comprobar siempre: es teratógeno. Requiere anticoncepción eficaz y su prescripción en mujer en edad fértil obliga a una conversación explícita.

Metotrexato

Mecanismo. Antifolato con efecto antiinflamatorio a dosis bajas semanales.

El error de administración más grave de todo el capítulo: la dosificación diaria en lugar de semanal, que produce toxicidad fatal y está descrita en la literatura.[24] La prescripción debe especificar el día de la semana, y la suplementación con ácido fólico es obligada.

Vigilancia: hemograma, transaminasas y función renal; los factores predictores de toxicidad en el uso prolongado a dosis bajas están descritos.[25]

Indicaciones: arteritis de células gigantes como ahorrador —con eficacia moderada demostrada en metanálisis según el régimen de descenso de corticoide—[26] dentro del marco de las recomendaciones europeas,[27] y en algunas orbitopatías e inflamaciones orbitarias.

La decisión de cuál elegir

Rara vez es del oftalmólogo, y depende de la entidad, de la comorbilidad, del deseo gestacional y de la disponibilidad. Lo que sí es del oftalmólogo es plantear la indicación, y ese es el punto: un paciente que lleva meses con corticoide y con enfermedad activa necesita un ahorrador, y si nadie lo propone no se introduce.

256.2 · Rituximab y depleción de linfocitos B

El fundamento

Anticuerpo monoclonal anti-CD20 que depleciona los linfocitos B circulantes, sin afectar a las células plasmáticas de larga vida ni a los precursores más inmaduros. Su lógica y sus límites en las enfermedades autoinmunes están revisados,[28] y explican dos observaciones clínicas: el efecto tarda semanas en establecerse y los autoanticuerpos pueden persistir un tiempo tras la depleción.

Sus indicaciones en neurooftalmología

Espectro neuromielitis óptica. Ha sido durante años el tratamiento de referencia fuera de ensayo, con metanálisis que documentan su eficacia,[29] y sigue siendo una opción en el marco terapéutico actual.[19,30]

Enfermedad por anticuerpos anti-MOG recurrente. Los metanálisis de prevención de recaídas lo incluyen entre las opciones evaluadas, con resultados que conviene leer con la cautela de su metodología.[22,23,31,32,33]

Miastenia gravis refractaria, especialmente en las formas con anticuerpos anti-MuSK, con las guías de consenso como marco.[16,17]

Lo que hay que vigilar

Antes: cribado de hepatitis B —incluido el antígeno de superficie y el anticuerpo anticore, por el riesgo de reactivación—, tuberculosis latente, e inmunoglobulinas basales, según las recomendaciones de cribado y profilaxis.[12]

Durante y después: hipogammaglobulinemia acumulativa con los ciclos repetidos, que aumenta el riesgo infeccioso y que obliga a medir inmunoglobulinas de forma periódica; neutropenia tardía; y reacciones infusionales.

Y un riesgo raro que hay que conocer: la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a fármacos, cuya frecuencia y perfil se han sistematizado en revisión con metanálisis.[34] Es infrecuente con rituximab y su mención no debe disuadir de una indicación correcta, pero forma parte de la información al paciente.

256.3 · Bloqueo del complemento y de la interleucina-6

Inhibidores del complemento

Fundamento. En el espectro neuromielitis óptica con anticuerpos anti-acuaporina-4, el daño astrocitario es dependiente del complemento, lo que convierte a esta vía en una diana directa y no empírica.

La evidencia. El eculizumab demostró reducción marcada del riesgo de recaída en pacientes con anticuerpos anti-acuaporina-4 en ensayo aleatorizado,[1] y en la miastenia gravis generalizada refractaria se demostró eficacia en ensayo[5] y posteriormente con inhibidores terminales del complemento de administración menos frecuente.[6]

El requisito de seguridad que no admite excepción: la vacunación antimeningocócica. El bloqueo terminal del complemento aumenta de forma sustancial el riesgo de infección meningocócica invasiva, y la vacunación —con la pauta y los plazos que la normativa establezca— debe completarse antes de iniciar el tratamiento o, si la urgencia no lo permite, acompañarse de profilaxis antibiótica.[5] Se ha discutido el manejo en contextos en que la vacunación no es viable, y la conducta es de profilaxis antibiótica.[35]

El paciente debe llevar información escrita sobre su situación de riesgo, porque una fiebre en un paciente con bloqueo del complemento es una urgencia.

Bloqueo de la interleucina-6

En la arteritis de células gigantes. El tocilizumab es el ahorrador con mejor evidencia: el ensayo aleatorizado demostró mayor remisión sostenida con menor exposición acumulada a corticoide,[8] con datos de mantenimiento en la extensión abierta,[9] y las recomendaciones europeas lo incorporan.[27]

En el espectro neuromielitis óptica. El satralizumab demostró reducción del riesgo de recaída en ensayo aleatorizado,[2] dentro de un conjunto de biológicos que ha modificado el pronóstico de la enfermedad.[36]

En formas refractarias de MOGAD y del espectro neuromielitis óptica, el bloqueo del receptor de interleucina-6 se ha empleado con resultados descritos.[37]

Aviso de interpretación específico y muy relevante para el oftalmólogo: el tocilizumab normaliza los reactantes de fase aguda independientemente de la actividad de la enfermedad. En un paciente con arteritis tratado con tocilizumab, la velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva dejan de servir como marcadores de actividad, y la vigilancia pasa a ser clínica y oftalmológica.

Depleción de CD19 y otras dianas

El inebilizumab, anti-CD19, demostró eficacia en el espectro neuromielitis óptica en ensayo aleatorizado controlado con placebo,[3] con resultados de final de estudio publicados.[4]

Los antagonistas del receptor Fc neonatal aceleran el catabolismo de la inmunoglobulina G y han demostrado eficacia en la miastenia gravis generalizada, incluida la formulación subcutánea.[7]

En la orbitopatía tiroidea, el bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 con teprotumumab ha demostrado eficacia sobre la proptosis y la diplopía, con datos en enfermedad de larga duración y de baja actividad y con el retratamiento evaluado,[10,11] dentro del marco actual de la enfermedad.[38,39] Su efecto adverso característico —la hipoacusia— obliga a valoración audiológica basal y a vigilancia.

256.4 · Inmunoglobulinas y recambio plasmático

Inmunoglobulina intravenosa

Mecanismo múltiple y no completamente establecido: bloqueo del receptor Fc, neutralización de autoanticuerpos, modulación del complemento y de las citocinas. Su uso en los trastornos neurológicos está revisado.[40]

Indicaciones en este terreno: síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Miller Fisher; crisis miasténica y exacerbación grave; enfermedad por anticuerpos anti-MOG recurrente, donde los metanálisis de prevención la sitúan entre las opciones con mejores resultados relativos.[22,23]

Ventajas: rapidez de acción, ausencia de inmunosupresión mantenida y perfil de seguridad favorable, incluido el embarazo.

A vigilar: sobrecarga de volumen, cefalea, insuficiencia renal, y riesgo trombótico en pacientes con factores de riesgo.

Recambio plasmático

Mecanismo directo: retirada física de autoanticuerpos y de mediadores. Sus aplicaciones en neurología están descritas,[41] con revisiones específicas en los trastornos neuromusculares autoinmunes.[42]

Indicaciones: crisis miasténica, brote grave del espectro neuromielitis óptica sin respuesta al corticoide, neuritis óptica grave refractaria, y síndrome de Guillain-Barré.

El punto práctico que decide su utilidad: la precocidad. En el brote grave, el recambio aplicado en los primeros días es mucho más eficaz que el aplicado tras semanas de corticoide sin respuesta, y la decisión de escalar no debe demorarse esperando una mejoría que no llega.

Requiere acceso vascular, disponibilidad de la técnica y coordinación con el servicio correspondiente, lo que en la práctica limita su uso a centros con esa capacidad.

256.5 · Cribado previo, vacunación y seguridad

El cribado antes de iniciar

Es la parte del capítulo con más rendimiento y la que más se salta, y su contenido está establecido en recomendaciones europeas de cribado y profilaxis de infecciones en el paciente autoinmune:[12]

• Tuberculosis latente: prueba de tuberculina o test de liberación de interferón, y radiografía de tórax.
• Hepatitis B, con antígeno de superficie y anticuerpo anticore, por el riesgo de reactivación —especialmente relevante con rituximab.
• Hepatitis C y VIH.
• Hemograma, función renal y hepática.
• Inmunoglobulinas basales cuando se prevea depleción de linfocitos B.
• Serologías de varicela y sarampión para decidir la vacunación.
• Tiopurina metiltransferasa si se plantea azatioprina.[14,15]
• Valoración audiológica si se plantea teprotumumab.
• Test de embarazo y anticoncepción, imprescindible con micofenolato y metotrexato.

La vacunación

Dos principios que resuelven la mayoría de las dudas:

Primero: se vacuna antes de empezar cuando el cuadro lo permite, porque la respuesta es mejor con el sistema inmunitario intacto. Las recomendaciones de vacunación en el paciente con enfermedad inflamatoria autoinmune establecen los calendarios.[13]

Segundo: las vacunas de virus vivos atenuados están contraindicadas durante la inmunosupresión, y las inactivadas son seguras aunque su inmunogenicidad esté reducida, con recomendaciones específicas también en poblaciones de riesgo elevado.[43]

Las que hay que asegurar: neumococo, gripe anual, hepatitis B en el susceptible, y antimeningocócica de forma obligada si se va a bloquear el complemento.

Una tabla de referencia rápida

Reuniendo lo disperso en el capítulo, porque es lo que se consulta antes de derivar:

Fármaco	Cribado específico previo	Vigilancia propia	Contraindicación destacada
Azatioprina	Tiopurina metiltransferasa	Hemograma, transaminasas	Mielotoxicidad enzimática
Micofenolato	Test de embarazo	Hemograma, renal, hepática	Teratógeno
Metotrexato	Test de embarazo, hepatopatía	Hemograma, transaminasas, renal	Teratógeno; nunca diario
Rituximab	Hepatitis B (HBsAg y anti-HBc), inmunoglobulinas	Inmunoglobulinas, neutrófilos	Hepatitis B activa
Inhibidor del complemento	Vacuna antimeningocócica	Fiebre como urgencia	Vacunación incompleta sin profilaxis
Tocilizumab / satralizumab	Tuberculosis latente, transaminasas	Clínica; reactantes inservibles	Infección activa
Teprotumumab	Audiometría, glucemia	Audición, glucemia, proptosis	Embarazo
Inmunoglobulina intravenosa	Función renal, riesgo trombótico	Volumen, cefalea, renal	Déficit de IgA con anticuerpos

El uso de la tabla es de comprobación, no de prescripción: sirve para verificar que lo que corresponde a la consulta oftalmológica —pedir la audiometría, comprobar el estado vacunal, recordar la teratogenicidad— se ha hecho antes de que el paciente llegue al prescriptor.

La seguridad durante el tratamiento

El principio general: monitorización analítica según el fármaco, umbral bajo para evaluar la fiebre, y educación del paciente sobre los síntomas que obligan a consultar.

Lo específico del oftalmólogo, que es lo que este capítulo debe dejar claro:

• Vigilar la actividad del órgano diana, que es la medida de eficacia que ningún otro especialista puede aportar: agudeza, campo, tomografía, proptosis, motilidad.
• Detectar toxicidad ocular: la hipoacusia del teprotumumab no es ocular pero su vigilancia se coordina desde la misma consulta; la retinopatía por antipalúdicos, cuando se emplean; y la vigilancia habitual del cristalino y de la presión intraocular en el paciente que sigue con corticoide.
• Advertir de los signos de infección ocular en el paciente inmunodeprimido, cuadro desarrollado en el capítulo 222.

256.6 · Manejo compartido con neurología y reumatología

Por qué el manejo tiene que ser compartido

Porque las dos mitades de la decisión están en manos distintas. El oftalmólogo mide el órgano diana y por tanto la eficacia; el neurólogo o el reumatólogo prescriben, monitorizan y manejan la comorbilidad. Ninguno de los dos puede decidir solo.

Lo que el oftalmólogo debe aportar en la interconsulta

Y conviene enunciarlo porque un informe que dice «se remite para valoración» no aporta nada:

• El diagnóstico y el perfil de anticuerpos, cuando existe.
• La medida objetiva de actividad del órgano diana y su evolución: agudeza, campo con índices, tomografía, proptosis, desviación.
• El número de episodios y su cronología.
• La exposición previa a corticoide, con dosis acumulada estimada.
• La razón concreta por la que se plantea el ahorrador: recidiva al descender, toxicidad, o riesgo de nuevo episodio con consecuencia visual grave.
• La urgencia, cuando la hay.

Lo que debe pactarse por escrito

Tres cosas que evitan la mayor parte de los problemas de coordinación:

Quién prescribe y quién monitoriza, incluidas las analíticas.

Qué medida define la eficacia y con qué periodicidad se evalúa, que es donde el oftalmólogo aporta el criterio: en el espectro neuromielitis óptica el objetivo es la ausencia de recaída; en la arteritis, la remisión sin recidiva visual; en la orbitopatía, la proptosis y la diplopía.

Qué obliga a llamar antes de la revisión programada, con criterios explícitos para el paciente y para el otro especialista.

Lo que el oftalmólogo debe recibir de vuelta

Y que también hay que pedir, porque la comunicación en sentido inverso falla igual de a menudo:

• Qué fármaco se ha iniciado, a qué dosis y desde cuándo.
• Qué se espera y en qué plazo, para poder valorar la eficacia con la medida correcta en el momento correcto.
• Qué efectos adversos vigilar desde la consulta oftalmológica.
• Si el corticoide se está reduciendo y con qué ritmo, dato que condiciona la interpretación de cualquier cambio en el órgano diana.

El caso que ilustra por qué importa: un paciente con arteritis en tratamiento con tocilizumab cuya proteína C reactiva es normal puede estar en remisión o puede estar recidivando, y sin saber qué fármaco lleva el oftalmólogo interpretará el dato al revés.

Una nota sobre la timectomía

Merece mención porque es una decisión compartida de tipo distinto: el ensayo aleatorizado de timectomía en la miastenia gravis demostró beneficio sobre la evolución clínica y sobre la exposición a corticoide,[44] y su indicación —incluida la valoración del paciente con miastenia ocular— se decide con neurología según las guías de consenso.[16]

Aplicación clínica

Caso 1. Mujer de 34 años con espectro neuromielitis óptica y anticuerpos anti-acuaporina-4, con dos brotes de neuritis óptica en un año. Conducta: informe con la medida objetiva de daño acumulado —agudeza, campo, tomografía— y derivación urgente para tratamiento preventivo dirigido; vacunación antimeningocócica antes si se plantea bloqueo del complemento.[1,2,3]

Caso 2. Varón de 77 años con arteritis de células gigantes, tres meses de prednisona, con recidiva al bajar de 20 mg y hiperglucemia de nueva aparición. Conducta: no subir indefinidamente el corticoide. Derivación a reumatología para tocilizumab, con la advertencia de que después los reactantes dejarán de servir como marcador de actividad.[8,9,27]

Caso 3. Mujer de 28 años con enfermedad por anticuerpos anti-MOG recurrente que desea quedarse embarazada. Conducta: descartar micofenolato y metotrexato por teratogenicidad, y plantear con neurología la inmunoglobulina intravenosa como opción compatible.[22,40]

Caso 4. Varón de 61 años con orbitopatía tiroidea activa y proptosis progresiva, candidato a teprotumumab. Conducta: valoración audiológica basal y vigilancia posterior, además del control de proptosis, diplopía y función del nervio óptico.[10,11,39]

Controversias y lagunas de evidencia

La comparación entre biológicos en el espectro neuromielitis óptica. Los tres ensayos disponibles emplean poblaciones y comparadores distintos, y no existen comparaciones directas.[1,2,3,4]

El tratamiento preventivo en MOGAD. Los metanálisis comparan estrategias con datos observacionales heterogéneos, y falta ensayo aleatorizado.[22,23]

La indicación tras un primer episodio. No está establecido en qué pacientes con un único episodio conviene iniciar tratamiento preventivo.[32,33]

El lugar del rituximab frente a los biológicos aprobados, en un contexto en que la disponibilidad y el coste condicionan la práctica tanto como la evidencia.[19,29]

La duración del tratamiento preventivo. No hay criterios validados de retirada en ninguna de estas entidades.

Puntos clave

• El oftalmólogo no prescribe estos fármacos pero decide cuándo se necesitan, porque mide el órgano diana.
• Los ahorradores clásicos tardan meses: se inician con el corticoide, no en su lugar.
• Determinar la tiopurina metiltransferasa antes de la azatioprina.
• El metotrexato es semanal: la prescripción debe indicar el día.
• Micofenolato y metotrexato son teratógenos: comprobar deseo gestacional y anticoncepción.
• El bloqueo del complemento exige vacunación antimeningocócica e información escrita al paciente.
• Con tocilizumab, los reactantes dejan de servir como marcador de actividad: la vigilancia es clínica y oftalmológica.
• El teprotumumab obliga a valoración audiológica basal.
• En el brote grave, el recambio plasmático precoz es mucho más eficaz que el tardío.
• El cribado previo —tuberculosis, hepatitis B, inmunoglobulinas— es lo que más se salta.
• En la interconsulta hay que aportar la medida objetiva de actividad, no una petición de valoración.

Conclusiones

La neurooftalmología ha pasado en dos décadas de disponer de un solo fármaco inespecífico a disponer de tratamientos dirigidos con ensayo aleatorizado en varias de sus enfermedades más graves. Ese cambio ha modificado el papel del oftalmólogo más de lo que suele reconocerse: cuando el único tratamiento era el corticoide, el especialista lo prescribía y esperaba; ahora forma parte de una cadena de decisión en la que aporta la información que nadie más puede aportar —cuánto órgano diana queda y a qué velocidad se está perdiendo— y en la que su omisión hace que el tratamiento no se inicie o se inicie tarde.

De ahí que el capítulo dedique tanto espacio a la interconsulta y al cribado, que son las dos tareas que efectivamente recaen en la consulta oftalmológica. Conocer las dosis de estos fármacos es útil; saber que un paciente con dos brotes en un año necesita tratamiento preventivo, que el bloqueo del complemento exige una vacuna previa y que el tocilizumab invalida los reactantes como marcador es imprescindible.

El capítulo siguiente cambia de registro y entra en los procedimientos: la fenestración de la vaina del nervio óptico, su fundamento y su evidencia.

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