Capítulo 184. Miastenia ocular: tratamiento y riesgo de generalización

CAPÍTULO 184 Sección XXV Unión neuromuscular y miopatías

Sinopsis

El tratamiento de la miastenia ocular tiene dos objetivos que no coinciden: aliviar el síntoma y reducir el riesgo de que la enfermedad se generalice. El primero se consigue con relativa facilidad; el segundo es la cuestión abierta del capítulo, porque la evidencia disponible es limitada y porque implica exponer a inmunosupresión a pacientes cuyo problema es una ptosis o una diplopía. El capítulo desarrolla la piridostigmina con sus límites, los corticoides y su relación riesgo-beneficio en la forma ocular, los inmunosupresores ahorradores, la timectomía, lo que muestra la evidencia sobre la prevención de la generalización, el tratamiento sintomático de la ptosis y de la diplopía, y el reconocimiento de la crisis miasténica.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Usar la piridostigmina conociendo sus límites en la forma ocular.
• Valorar la relación riesgo-beneficio de los corticoides.
• Situar los inmunosupresores ahorradores y la timectomía.
• Interpretar la evidencia sobre la prevención de la generalización.
• Reconocer la crisis miasténica y actuar en consecuencia.

Introducción

Este capítulo se ocupa de una decisión que se toma con poca evidencia y que tiene consecuencias importantes: si tratar con inmunosupresión a un paciente cuya enfermedad se limita a los ojos.

El argumento a favor es que una proporción sustancial de las miastenias oculares se generaliza, habitualmente en los dos primeros años, y que la generalización conlleva riesgo vital. El argumento en contra es que la mayoría de esos pacientes tolerarán bien su ptosis o su diplopía con medidas sintomáticas, y que la corticoterapia prolongada tiene una morbilidad conocida.

La evidencia que debería resolver la cuestión es escasa. El único ensayo aleatorizado diseñado específicamente para evaluar la prednisona en la miastenia ocular tuvo que interrumpirse por reclutamiento insuficiente, y las revisiones sistemáticas señalan la falta de estudios concluyentes.[1,2] Las guías existentes se apoyan en gran medida en consenso y en datos observacionales.[3,4,5,6]

Conviene, por tanto, decir con honestidad lo que se sabe y lo que no, que es lo que este capítulo intenta.

184.1 Piridostigmina: dosis, límites y efectos

Qué hace

Inhibe la acetilcolinesterasa, aumentando la disponibilidad de acetilcolina en la hendidura sináptica y mejorando la transmisión. Es sintomática y no modifica el curso de la enfermedad.

Cómo se usa

• Se empieza con dosis bajas y se ajusta según la respuesta y la tolerancia.
• Su efecto aparece en 30-60 minutos y dura unas 4 horas, lo que permite ajustar las tomas a las actividades del paciente.
• Se puede usar «a demanda» antes de tareas concretas —conducir, leer, una reunión—, que es una estrategia infrautilizada y muy práctica en la forma ocular.
• La dosis se estabiliza en función de la respuesta; aumentar indefinidamente no mejora y empeora la tolerancia.

Sus límites en la forma ocular

Y este es el punto que hay que conocer:

• La respuesta es peor que en la forma generalizada. La ptosis suele mejorar; la diplopía responde peor, y una parte apreciable de los pacientes no obtiene alivio suficiente. Los estudios que han evaluado el efecto del tratamiento sobre la disfunción oculomotora y la ptosis lo documentan.[7,8]
• La mejoría parcial es la norma, y hay que anticiparla para no generar frustración.
• No previene la generalización, y no debe presentarse como si lo hiciera.

Sus efectos adversos

• Colinérgicos digestivos: cólicos, diarrea, náuseas. Son los que más limitan la dosis.
• Sialorrea, sudoración, lagrimeo.
• Fasciculaciones y calambres.
• Bradicardia, con precaución en el paciente cardiológico.
• Broncoespasmo, con precaución en el asmático.
• Crisis colinérgica por sobredosificación, hoy infrecuente pero que hay que conocer.

Y una advertencia específica: en la miastenia con anticuerpos anti-MuSK, los anticolinesterásicos pueden empeorar el cuadro, lo que constituye un dato diagnóstico adicional.

Cómo se evalúa la respuesta

Con las mismas medidas del capítulo 182, y en las mismas condiciones:

1. Apertura palpebral antes de la toma y a los 60-90 minutos.
2. Desviación en dioptrías prismáticas, en las mismas posiciones.
3. Fotografía, en las mismas condiciones.
4. Valoración subjetiva del paciente, graduada.
5. Registro del horario de las tomas y de la actividad realizada.

Y una recomendación de método: pedir al paciente que anote durante dos semanas cómo está a distintas horas y con qué dosis. Ese registro vale más que la impresión de una consulta puntual, y es lo que permite ajustar la pauta a su vida real. Las revisiones prácticas sobre el manejo de la forma ocular insisten en la individualización de la pauta.[9,10,11]

Cuándo es suficiente

En una parte apreciable de los pacientes con forma ocular leve, la piridostigmina más las medidas ópticas bastan, y no hace falta inmunosupresión. Reconocerlo evita tratamientos innecesarios.

184.2 Corticoides y riesgo-beneficio en la forma ocular

Su eficacia

Los corticoides son eficaces para el síntoma ocular, y su efecto es rápido y consistente en la experiencia clínica, aunque la evidencia de ensayos sea limitada.[1,12,13]

La pauta

• Dosis inicial moderada, con escalada progresiva en el paciente ambulatorio para evitar el empeoramiento paradójico inicial, que es un fenómeno reconocido.
• Mantenimiento hasta la respuesta, seguido de reducción lenta hasta la dosis mínima eficaz o la retirada.
• Con las medidas de protección habituales: calcio y vitamina D, protección gástrica si procede, control glucémico, tensional y de peso, y cribado de tuberculosis latente antes de iniciar.

El problema

La relación riesgo-beneficio no está resuelta en la forma puramente ocular. Los efectos adversos de la corticoterapia prolongada —osteoporosis, diabetes, hipertensión, cataratas, glaucoma, aumento de peso, alteraciones del ánimo— son considerables, y el problema que se trata es, en muchos casos, una diplopía manejable con prismas o con oclusión.

Y hay un detalle que corresponde específicamente al oftalmólogo: la catarata y el glaucoma corticoideos, que hay que vigilar y que el paciente rara vez asocia al tratamiento. Es una comprobación que nadie más va a hacer.

Cuándo están indicados

Un criterio razonable, en ausencia de evidencia concluyente:

1. Síntomas incapacitantes que no responden a piridostigmina ni a medidas ópticas.
2. Diplopía que impide trabajar o conducir.
3. Ptosis que ocluye el eje visual.
4. Deseo de reducir el riesgo de generalización, con la información honesta del apartado 184.5.
5. Progresión sintomática.

Cuándo no

• Síntomas leves y bien tolerados con medidas sintomáticas.
• Paciente con comorbilidad que multiplica el riesgo —diabetes mal controlada, osteoporosis grave, trastorno psiquiátrico inestable—.
• Sin diagnóstico establecido.

184.3 Inmunosupresores ahorradores

Para qué sirven

Para permitir reducir o retirar el corticoide manteniendo el control, que es su función principal en esta enfermedad.

Los que se usan

• Azatioprina, clásicamente el de primera elección, con efecto lento —meses— y con necesidad de control hematológico y hepático.
• Micofenolato de mofetilo, con perfil de tolerancia mejor en la experiencia comparativa.
• Metotrexato, alternativa razonable.
• Tacrolimús y ciclosporina, en casos seleccionados.
• Rituximab, especialmente eficaz en las formas con anticuerpos anti-MuSK y evaluado en un ensayo aleatorizado en la miastenia generalizada de nueva aparición.[14]
• Terapias dirigidas más recientes —inhibidores del complemento y antagonistas del receptor Fc neonatal—, cuyo papel se ha desarrollado en la forma generalizada y cuya indicación en la ocular no está establecida.[15,16]

La comparación entre los dos más usados se ha evaluado en un estudio prospectivo de efectividad comparativa, y los datos de tolerancia relativa se han descrito en cohortes clínicas.[17,18] Las revisiones sistemáticas sobre inmunosupresión en la miastenia recogen el conjunto.[19,20,21]

En la forma ocular

Su uso es menos frecuente y menos estudiado. El escenario habitual es el paciente que necesita corticoide de forma continuada y en el que se quiere reducir la dosis.

Lo que hay que tener presente:

• Su efecto tarda meses, de modo que no sirven para el control agudo.
• Requieren monitorización analítica periódica.
• Tienen implicaciones sobre vacunación, infecciones y riesgo neoplásico, que hay que explicar.
• Su indicación y su seguimiento corresponden a neurología, y el oftalmólogo aporta la medida objetiva del síntoma ocular.

184.4 Timectomía: indicación en la forma ocular

Lo que está establecido

En presencia de timoma, la timectomía está indicada siempre, con independencia de la gravedad y de la forma clínica. Es una indicación oncológica.

En la miastenia generalizada sin timoma, con anticuerpos positivos y menores de cierta edad, el ensayo aleatorizado disponible demostró beneficio sobre la situación clínica y sobre la necesidad de corticoide.[22]

Lo que no está establecido

Su indicación en la forma puramente ocular.

• El ensayo de referencia excluyó a los pacientes con forma ocular pura, de modo que sus resultados no son extrapolables.
• Los datos disponibles son observacionales, y las revisiones sobre el papel de la timectomía señalan esa limitación.[23,24,25]
• Se ha propuesto que podría reducir el riesgo de generalización, pero sin evidencia concluyente.

La conducta razonable

1. Imagen del timo a todos, según el capítulo 183.
2. Timoma → cirugía, siempre.
3. Sin timoma y forma puramente ocular → decisión individualizada, en comité y con el paciente informado de la incertidumbre.
4. Si se generaliza → aplicar los criterios de la forma generalizada.

184.5 Prevención de la generalización: qué muestra la evidencia

El riesgo

• Una proporción sustancial de las miastenias de inicio ocular se generaliza, y la mayoría de las conversiones ocurre en los dos primeros años.
• Pasados dos años sin generalización, el riesgo disminuye mucho, aunque no desaparece: se han descrito generalizaciones tardías, incluso a los diez años del inicio.[26,27]

Los factores de riesgo de conversión

Las series y los estudios de cohortes han identificado varios, con concordancia variable:[28,29,30,31]

Factor	Dirección
Anticuerpos antirreceptor positivos	Aumenta el riesgo
Timoma o hiperplasia tímica	Aumenta[32]
Estimulación repetitiva anormal en músculos no oculares	Aumenta
Edad avanzada al inicio	Aumenta en varias series
Enfermedad tiroidea asociada	Aumenta en algunas series
Gravedad inicial de los síntomas oculares	Aumenta
Factores ambientales y comorbilidad	Se han descrito asociaciones[33]

Y se han desarrollado modelos predictivos que combinan varios de estos factores para estimar el riesgo individual, aunque su validación externa es limitada.[31]

Lo que muestra la evidencia sobre la prevención

Y aquí conviene ser preciso, porque el mensaje suele transmitirse con más seguridad de la que merece:

• Los estudios observacionales sugieren que el tratamiento inmunosupresor precoz podría reducir la tasa de generalización.
• La revisión sistemática sobre el tratamiento médico y quirúrgico de la miastenia ocular concluyó que no hay evidencia de ensayos suficiente para establecerlo.[2]
• El ensayo diseñado específicamente para responder a esta pregunta no pudo completarse por reclutamiento insuficiente.[1]
• Las guías existentes reconocen esa incertidumbre y recomiendan decisión individualizada.[3,4,34]

Cómo se traduce en la práctica

La conversación con el paciente debe ser honesta:

• Que existe un riesgo de generalización, concentrado en los dos primeros años.
• Que el tratamiento inmunosupresor podría reducirlo, pero que no está demostrado.
• Que ese tratamiento tiene efectos adversos conocidos.
• Que la decisión depende del grado de molestia del síntoma ocular, de los factores de riesgo individuales y de la preferencia del paciente.
• Que, se decida lo que se decida, hay que vigilar, y qué síntomas obligan a consultar.

184.6 Tratamiento sintomático de la ptosis y de la diplopía

Es el terreno propio del oftalmólogo

Y con frecuencia lo que más mejora la vida del paciente:

Para la ptosis:

• Muletas palpebrales montadas sobre la gafa, que son sencillas, reversibles y muy eficaces. Están infrautilizadas.
• Adhesivos y cintas palpebrales, como medida temporal.
• Cirugía de la ptosis, que se reserva a casos estables durante al menos 6-12 meses, con tratamiento médico optimizado, y con extrema cautela por el riesgo de exposición corneal si la motilidad y el cierre están comprometidos.

Para la diplopía:

• Oclusión alternante, inmediata y eficaz.
• Cinta translúcida sobre el sector de la gafa.
• Prismas, útiles si la desviación es pequeña y relativamente estable, que es la limitación fundamental en esta enfermedad: la fluctuación hace que los prismas dejen de servir.
• Prismas de Fresnel, preferibles a los tallados por su facilidad de ajuste.
• Cirugía de estrabismo, muy excepcional, solo en desviaciones estables durante largo tiempo con tratamiento médico optimizado, y con expectativas modestas.

Las medidas generales que se olvidan

• Evitar el calor, que empeora la transmisión.
• Descansos programados durante las tareas visuales prolongadas.
• Ajuste de la iluminación y de la ergonomía de lectura.
• Revisión de la medicación, evitando los fármacos que agravan la miastenia —capítulo 185—.
• Vacunación según pauta, y prevención de infecciones, que son el desencadenante más frecuente de crisis.

Y una advertencia sobre la cirugía

No operar una ptosis miasténica sin haber optimizado el tratamiento médico y sin estabilidad documentada. Es un error que se comete, y cuyo resultado es una asimetría que cambia de un día para otro y un paciente insatisfecho con una cirugía técnicamente correcta.

184.7 Crisis miasténica: reconocimiento y derivación urgente

Qué es

Empeoramiento agudo con insuficiencia respiratoria o incapacidad para proteger la vía aérea, que requiere ingreso y, con frecuencia, soporte ventilatorio.[35,36,37,38]

Los signos de alarma

Y este es el contenido de seguridad del capítulo:

1. Disfagia, atragantamiento con líquidos, regurgitación nasal.
2. Disartria y voz nasal, que empeoran al hablar.
3. Debilidad de la musculatura cervical: el paciente no puede sostener la cabeza.
4. Disnea, taquipnea, uso de musculatura accesoria.
5. Incapacidad para contar hasta 20 en una sola espiración.
6. Debilidad progresiva de extremidades.
7. Empeoramiento rápido en horas o días.

Y una advertencia: la saturación de oxígeno se mantiene normal hasta fases muy avanzadas, de modo que no sirve para descartar el compromiso respiratorio. Lo que lo mide es la capacidad vital y la fuerza inspiratoria.

Los desencadenantes

• Infecciones, que son la causa más frecuente.
• Cirugía y anestesia, incluidas situaciones inesperadas como la sedación para pruebas de imagen.[39]
• Fármacos que agravan la enfermedad.
• Corticoide iniciado a dosis alta sin escalada, que puede producir empeoramiento paradójico.
• Reducción brusca de la inmunosupresión.
• Embarazo y puerperio, cuyo manejo requiere consideraciones propias.[40]
• Inmunoterapia oncológica, que puede desencadenar crisis incluso con presentación ocular.[41,42]
• Infecciones intercurrentes en contextos epidémicos, cuyo manejo en enfermedades neuromusculares se ha revisado.[43]

Qué hay que hacer desde la consulta

1. Reconocerlo, que es lo esencial.
2. Derivación urgente a un servicio con capacidad de soporte ventilatorio, sin demora y sin pedir pruebas previas.
3. No administrar anticolinesterásicos adicionales de forma empírica.
4. Informar al paciente y a la familia de la gravedad y de la necesidad de traslado.
5. Comunicar la sospecha por escrito, con los signos observados.

Y la prevención

La pregunta de seguridad en cada visita: ¿traga bien?, ¿le cambia la voz?, ¿le falta el aire? Veinte segundos, y es la única medida preventiva que está en manos del oftalmólogo.

Aplicación clínica

Paciente con ptosis miasténica leve que mejora con piridostigmina. Es suficiente: no toda miastenia ocular necesita inmunosupresión.[7]

Paciente con diplopía incapacitante que no responde a piridostigmina. Procede plantear corticoide, con la conversación honesta sobre riesgos.[1,3]

Paciente con miastenia ocular y timoma en la tomografía. Cirugía, con independencia de la gravedad.[22,23]

Paciente con miastenia ocular sin timoma que pregunta si la timectomía le evitará la generalización. La respuesta honesta es que no está demostrado en la forma ocular.[2,25]

Paciente en corticoterapia prolongada. Hay que vigilar catarata y glaucoma, que es la aportación específica de esta consulta.

Paciente con ptosis estable que solicita cirugía palpebral. Solo tras 6-12 meses de estabilidad, con tratamiento optimizado y valorando la exposición corneal.

Paciente con miastenia ocular que refiere atragantarse y voz nasal. Es una crisis en curso: derivación urgente.[35,38]

Paciente oncológico en inmunoterapia que desarrolla ptosis y diplopía. Hay que pensar en miastenia inducida por el tratamiento, que puede ser grave y de curso rápido.[41,42]

Controversias y lagunas de evidencia

La eficacia del tratamiento inmunosupresor para prevenir la generalización no está demostrada, y el ensayo diseñado para responderlo no pudo completarse.[1,2]

La indicación de timectomía en la forma puramente ocular carece de evidencia de ensayos, ya que el estudio de referencia excluyó a estos pacientes.[22,23]

La elección entre inmunosupresores ahorradores se apoya en un estudio de efectividad comparativa y en datos de tolerancia, sin ensayos definitivos.[17,18]

El papel de las terapias dirigidas más recientes en la forma ocular no está establecido.[15,16]

Los factores predictivos de generalización muestran concordancia parcial entre series, y los modelos predictivos carecen de validación externa amplia.[29,31]

El umbral de estabilidad exigible antes de la cirugía palpebral procede de la experiencia clínica y no de estudios diseñados.

Puntos clave

• Dos objetivos que no coinciden: aliviar el síntoma y prevenir la generalización.
• La piridostigmina es sintomática y no modifica el curso.
• La ptosis responde mejor que la diplopía.[7]
• Puede usarse a demanda antes de tareas concretas.
• En la forma anti-MuSK puede empeorar el cuadro.
• Los corticoides son eficaces para el síntoma ocular.
• Su relación riesgo-beneficio en la forma ocular no está resuelta.[1]
• Vigilar catarata y glaucoma en el paciente corticoideo: es lo propio de esta consulta.
• Timoma: cirugía siempre. Sin timoma y forma ocular: decisión individualizada.[22]
• La generalización ocurre sobre todo en los dos primeros años, y puede ser tardía.[26]
• La prevención con inmunosupresión no está demostrada.[2]
• Las muletas palpebrales están infrautilizadas.
• Los prismas fallan por la fluctuación.
• No operar sin estabilidad documentada y tratamiento optimizado.
• En cada visita, preguntar por deglución, voz y respiración.[4]

Conclusiones

Este capítulo trata de una decisión que se toma con menos evidencia de la que su trascendencia merecería, y su primera obligación es decirlo. No está demostrado que tratar precozmente una miastenia ocular con inmunosupresión reduzca el riesgo de generalización. Es plausible, lo sugieren datos observacionales, y el único ensayo diseñado para comprobarlo no pudo completarse. Transmitirlo como un hecho establecido no es honesto; ignorar la posibilidad, tampoco.

Lo que sí está claro es lo que corresponde hacer en cada extremo. Un paciente con síntomas leves, bien controlados con piridostigmina y con medidas ópticas, no necesita corticoides. Un paciente con diplopía que le impide trabajar o con una ptosis que le tapa el ojo sí merece plantearlos. Entre ambos extremos, la decisión es compartida y depende de la molestia real, de los factores de riesgo y de la preferencia informada del paciente.

La aportación específica del oftalmólogo tiene tres componentes concretos. El primero es sintomático y muy eficaz: la oclusión alternante, los prismas de Fresnel cuando la desviación lo permite y, sobre todo, las muletas palpebrales, que resuelven una ptosis incapacitante con un dispositivo montado sobre la gafa y que casi nadie ofrece. El segundo es la vigilancia de la catarata y del glaucoma corticoideos, que ningún otro especialista va a hacer. Y el tercero es la medida objetiva del síntoma ocular, que es lo que permite decidir si el tratamiento funciona.

Y queda la responsabilidad que este capítulo comparte con el 182 y que conviene repetir porque es la única que puede costar una vida: en cada visita hay que preguntar por la deglución, por la voz y por la respiración. Un paciente con miastenia ocular que empieza a atragantarse ya no tiene una miastenia ocular, y su derivación no admite espera. La saturación de oxígeno no sirve para descartarlo.

El capítulo siguiente amplía el terreno a los demás trastornos de la unión neuromuscular —el síndrome de Lambert-Eaton, el botulismo, los fármacos que agravan la miastenia y los efectos de la toxina botulínica terapéutica—, varios de los cuales llegan también primero a la consulta de oftalmología.

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