Capítulo 222. Neurooftalmología del paciente inmunodeprimido

CAPÍTULO 222 Sección XXX Manifestaciones de enfermedades sistémicas e infecciosas

Sinopsis

El paciente inmunodeprimido plantea un problema distinto: no tiene otras enfermedades, tiene las mismas con otras reglas. Los signos inflamatorios están atenuados, la progresión es más rápida, las causas oportunistas entran en el diferencial y —lo más difícil de manejar— el tratamiento de la inmunodepresión puede producir por sí mismo cuadros oculares, desde la uveítis por recuperación inmunitaria hasta la leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se desarrollan aquí las manifestaciones del VIH según el grado de inmunodepresión, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria, el paciente trasplantado y en terapia biológica, las infecciones oportunistas de la vía visual y la coordinación con infectología y hematología. La tesis es que en estos pacientes la pregunta inicial no es qué enfermedad tiene, sino cuál es su grado y su tipo de inmunodepresión, porque eso reordena todo el diferencial.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Ordenar el diferencial ocular del paciente con VIH según su recuento de linfocitos CD4.
• Reconocer la leucoencefalopatía multifocal progresiva por su presentación visual.
• Identificar el síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria y su forma ocular.
• Adaptar la evaluación al paciente trasplantado y al tratado con terapias biológicas.
• Reconocer las infecciones oportunistas con afectación de la vía visual.
• Organizar la coordinación con infectología y hematología en estos pacientes.

Introducción

Este capítulo se apoya en una idea que conviene enunciar de entrada: el tipo de inmunodepresión predice el tipo de infección, y por tanto la primera información que hay que obtener no es oftalmológica.

• Déficit de linfocitos T —VIH avanzado, trasplante, corticoides, inhibidores de calcineurina—: infecciones víricas (citomegalovirus, virus del grupo herpes, virus JC), micobacterias, Toxoplasma, criptococo, Pneumocystis.
• Neutropenia —quimioterapia, aplasia—: bacterias y hongos filamentosos (Aspergillus, Mucorales).
• Déficit de linfocitos B o hipogammaglobulinemia —rituximab, mieloma—: bacterias encapsuladas y enterovirus.
• Bloqueo de citocinas específicas —anti-TNF, anti-IL-6, inhibidores de JAK—: reactivación de tuberculosis, herpes zóster, hongos endémicos.

La consecuencia práctica es que la anamnesis debe incluir el fármaco concreto y su mecanismo, no solo la etiqueta de «inmunodeprimido». Un paciente con anti-TNF y otro con rituximab tienen riesgos distintos y requieren estudios distintos.

222.1 · VIH: manifestaciones por grado de inmunodepresión

El cambio de escenario

La terapia antirretroviral de combinación ha transformado el espectro ocular del VIH, y las revisiones actuales lo documentan: las infecciones oportunistas han disminuido drásticamente y han pasado a primer plano las manifestaciones crónicas y las asociadas al propio tratamiento.[1,2,3,4] Existen además series de distintos entornos que muestran cómo el acceso al tratamiento modifica el perfil.

La estratificación por CD4

Es la herramienta que ordena el diferencial y conviene tenerla presente:

• CD4 > 500/µL: espectro similar a la población general. Predominan las manifestaciones no infecciosas y la microangiopatía retiniana del VIH —exudados algodonosos, microhemorragias—, que es un hallazgo frecuente y sin repercusión visual.
• CD4 200-500/µL: mayor riesgo de herpes zóster oftálmico[5] y de sífilis con curso atípico y acelerado, cuya presentación en el paciente con VIH tiene particularidades descritas.[6]
• CD4 50-200/µL: tuberculosis, toxoplasmosis cerebral y ocular,[7] criptococosis.
• CD4 < 50/µL: retinitis por citomegalovirus, necrosis retiniana externa progresiva, linfoma y leucoencefalopatía multifocal progresiva.

La aportación práctica es que preguntar el recuento de CD4 y la carga viral cambia la probabilidad previa de cada diagnóstico, y esa pregunta debe hacerse antes de la exploración, no después.

Las manifestaciones neurooftalmológicas

Están revisadas de forma específica,[8] y comprenden neuropatías craneales por meningitis —criptocócica, tuberculosa, sifilítica o linfomatosa—, papiledema por hipertensión intracraneal, pérdida visual cortical por lesiones ocupantes o por leucoencefalopatía, y neuropatía óptica.

Y hay un fenómeno menos conocido que merece mención: la degeneración neurorretiniana en pacientes sin infecciones oportunistas, documentada en la era del tratamiento antirretroviral,[9] que sugiere un efecto directo del virus o del tratamiento sobre la retina y el nervio óptico y que explica alteraciones sutiles de contraste y de campo en pacientes por otra parte estables.

La retinitis por citomegalovirus

Sigue siendo la infección oportunista ocular de referencia, y sus manifestaciones, diagnóstico y tratamiento están bien revisados.[10,11] Sus rasgos son los focos de necrosis retiniana blanquecina con hemorragias, de progresión centrífuga, con escasa reacción inflamatoria vítrea —precisamente por la inmunodepresión—.

Y su interés neurooftalmológico es doble: puede afectar al nervio óptico produciendo papilitis necrosante con pérdida visual grave, y su localización yuxtapapilar exige tratamiento urgente.

El tratamiento combina el antiviral sistémico con el intravítreo en las lesiones que amenazan el polo posterior, y —sobre todo— con la restauración de la inmunidad, que es lo que determina el control definitivo. En pacientes con retinitis refractaria se han explorado estrategias de inmunoterapia adoptiva con linfocitos T específicos frente al citomegalovirus, con resultados oculares publicados,[12] línea que ilustra el principio general de este capítulo: en el inmunodeprimido, el tratamiento definitivo de la infección es la recuperación de la inmunidad, y el antimicrobiano solo gana tiempo.

Sobre el cribado existe debate y datos: se han estudiado umbrales de CD4 para el cribado oftalmológico en distintas poblaciones[13] y métodos de detección precoz basados en sensibilidad al contraste y discriminación cromática.[14] La conducta razonable es explorar sistemáticamente a todo paciente con CD4 inferior a 50/µL, y ante cualquier síntoma visual con CD4 bajo, explorar el mismo día.

La necrosis retiniana externa progresiva

Es la forma agresiva de la retinitis por virus del grupo herpes en el paciente profundamente inmunodeprimido, y se ha propuesto su reconsideración conceptual dentro del espectro de las retinitis necrosantes posteriores agresivas.[15] Su rasgo diferencial frente a la retinitis por citomegalovirus es la rapidez —días— y la afectación externa con progresión hacia el polo posterior. Se han descrito además presentaciones combinadas con sífilis en el mismo paciente, lo que ilustra la coexistencia de infecciones en este perfil.[16]

222.2 · Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Es la enfermedad de este capítulo que más veces se presenta con síntomas visuales, y su reconocimiento por parte del oftalmólogo puede ser el que abra el diagnóstico.

El cuadro

La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una infección oportunista del sistema nervioso central por el virus JC, que produce desmielinización multifocal progresiva. Las revisiones de referencia desarrollan el espectro de la enfermedad relacionada con este virus,[17] y existe una revisión neurooftalmológica específica que resulta especialmente útil aquí.[18]

Sus manifestaciones visuales son las de una lesión retroquiasmática:

• Hemianopsia homónima, que es la presentación visual más frecuente.
• Cuadrantanopsia y defectos de campo progresivos.
• Pérdida visual cortical con pupilas normales, incluida la ceguera cortical bilateral.[19]
• Agnosia visual y alteraciones del procesamiento superior.
• Alteraciones de los movimientos oculares por afectación de la sustancia blanca.

Y hay una descripción reciente que amplía el cuadro: la retinopatía asociada al virus JC, que sitúa al ojo como territorio directamente afectado y no solo como vía de expresión de una lesión cerebral.[20]

El contexto y los fármacos

Este es el punto que más ha cambiado. La leucoencefalopatía multifocal progresiva ya no es solo una enfermedad del VIH avanzado: es también una complicación de fármacos inmunomoduladores. La asociación con natalizumab en la esclerosis múltiple está bien caracterizada,[21,22] y una revisión sistemática con metaanálisis ha documentado el conjunto de fármacos implicados.[23] También se ha descrito en la hipogammaglobulinemia oculta.[19]

La consecuencia práctica es una pregunta: ante un defecto campimétrico progresivo de origen retroquiasmático en un paciente con esclerosis múltiple, hay que preguntar qué tratamiento recibe, porque una hemianopsia progresiva en un paciente con natalizumab no es un brote: es una sospecha de leucoencefalopatía.

El tratamiento consiste esencialmente en restaurar la inmunidad —retirada del fármaco, control del VIH—, con opciones adyuvantes en estudio.[24] Y aquí aparece la paradoja del capítulo siguiente: esa restauración puede desencadenar un síndrome inflamatorio de reconstitución que empeore transitoriamente el cuadro.

222.3 · Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria

Es el fenómeno más contraintuitivo de este capítulo: el paciente empeora precisamente porque su sistema inmunitario está mejorando.

El concepto

Se produce cuando la restauración de la inmunidad —típicamente al iniciar tratamiento antirretroviral, al retirar un inmunosupresor o al recuperarse de una neutropenia— desencadena una respuesta inflamatoria exagerada frente a antígenos de una infección preexistente, tratada o no.

Su forma ocular característica es la uveítis por recuperación inmunitaria, que aparece en pacientes con retinitis por citomegalovirus previamente controlada. Su patogenia, síntomas y tratamiento están bien descritos,[25] y existen revisiones recientes de las manifestaciones oculares del síndrome en el paciente con VIH.[26,27] Se ha descrito también en otros contextos infecciosos, lo que demuestra que el mecanismo no es exclusivo del VIH.[28]

Sus manifestaciones son vitritis, edema macular, membranas epirretinianas, catarata y —en el terreno neurooftalmológico— papilitis y edema de papila.

La consecuencia clínica

El paciente empeora de la vista semanas después de haber empezado a mejorar de su enfermedad de base, y esa secuencia desconcierta al paciente y al clínico. Distinguirlo de una recidiva de la infección es la decisión clave:

	Recidiva de retinitis	Uveítis por recuperación inmunitaria
Bordes de la lesión	Actividad, avance	Cicatriciales, estables
Vítreo	Escasa reacción	Vitritis marcada
CD4	Bajos	En ascenso
Tratamiento	Antiviral	Antiinflamatorio

El tratamiento es antiinflamatorio y no antiinfeccioso, y ese es el punto donde el error tiene más coste: intensificar el antiviral en una uveítis por recuperación inmunitaria no mejora nada y retrasa el corticoide que sí funciona.

222.4 · Trasplantados y pacientes en terapia biológica

El paciente trasplantado

Las complicaciones oculares del trasplante renal han sido revisadas de forma específica y ofrecen un buen modelo del conjunto,[29] y la retinitis por citomegalovirus en el trasplantado está documentada.[30] El perfil de riesgo combina la inmunosupresión farmacológica con las comorbilidades de la enfermedad de base.

Lo que hay que vigilar en estos pacientes es:

• Infecciones oportunistas, con el citomegalovirus en primer lugar.
• Toxicidad de los inmunosupresores: inhibidores de calcineurina asociados a síndrome de encefalopatía posterior reversible del capítulo 218, y corticoides con catarata e hipertensión ocular.
• Neoplasias asociadas a inmunosupresión, incluidos los trastornos linfoproliferativos postrasplante, que pueden afectar a la órbita y al sistema nervioso central.

La enfermedad injerto contra huésped

Merece apartado propio porque su afectación ocular es frecuente e incapacitante, y está exhaustivamente revisada.[31] Su expresión dominante es una enfermedad grave de la superficie ocular ⇄ Córnea y superficie ocular, con ojo seco intenso y queratopatía.

Y su relevancia neurooftalmológica es indirecta pero importante: la combinación de ojo seco grave con hipoestesia corneal por queratopatía crónica y con inmunosupresión produce un riesgo de úlcera e infección que exige el tipo de vigilancia descrito en el capítulo 199.

Las terapias dirigidas

Los inhibidores de puntos de control inmunitario merecen mención destacada por su expansión. Sus efectos adversos oculares están recogidos en revisiones de alcance,[32] y sus complicaciones neurooftalmológicas —neuritis óptica, miastenia, miositis orbitaria, neuropatías craneales— están revisadas de forma específica.[33] La regla práctica es que ante cualquier cuadro neurooftalmológico inflamatorio en un paciente oncológico hay que preguntar por inmunoterapia, porque el tratamiento requiere coordinación con oncología y con frecuencia corticoides a dosis altas.

La terapia con linfocitos T con receptor de antígeno quimérico produce neurotoxicidad con expresión neurológica y ocular, cuya semiología radiológica se ha descrito.[34]

Y el cribado antes de iniciar biológicos es una responsabilidad compartida: la infección tuberculosa latente debe descartarse antes de iniciar terapias biológicas, con recomendaciones establecidas en reumatología[35] y en dermatología.[36] Para el oftalmólogo esto importa porque una uveítis o una escleritis pueden ser el motivo por el que se indica el biológico, y el cribado forma parte de esa indicación.

222.5 · Infecciones oportunistas de la vía visual

Se ordenan por localización, que es lo útil en la consulta:

Retina y coroides: citomegalovirus,[10] virus del grupo herpes con necrosis retiniana, Toxoplasma,[7] criptococo, candidiasis endógena, tuberculosis.

Nervio óptico: criptococosis con papiledema o infiltración directa —cuyo mecanismo de pérdida visual en el paciente con VIH ha sido analizado en series—,[37,38] tuberculosis con aracnoiditis optoquiasmática, sífilis, citomegalovirus con papilitis necrosante, y toxoplasmosis.

Quiasma y vía retroquiasmática: leucoencefalopatía multifocal progresiva,[18] toxoplasmosis cerebral, linfoma primario del sistema nervioso central, tuberculomas y abscesos.

Órbita y senos: mucormicosis y aspergilosis invasiva de los capítulos 210 y 216.[39]

Y hay un caso particular que exige atención especial: la criptococosis con hipertensión intracraneal. Se ha descrito el uso de derivación ventriculoperitoneal en la hipertensión intracraneal incontrolable asociada a meningitis criptocócica en el paciente con VIH,[40] y el análisis de los mecanismos de pérdida visual en estas series es directamente aplicable a nuestra consulta.[37] La aportación del oftalmólogo —documentar el papiledema y el campo visual— es el argumento que sostiene la decisión de drenar.

El linfoma primario vitreorretiniano

Es el gran imitador de este capítulo y merece mención por su dificultad diagnóstica. Se presenta como una uveítis intermedia o posterior resistente a corticoides, con frecuencia bilateral y en pacientes de edad media o avanzada, y su diagnóstico y manejo son un reto reconocido en la literatura.[41,42,43]

Los tres datos que deben hacerlo sospechar son: uveítis que responde parcialmente a corticoides y recidiva al retirarlos, ausencia de sinequias y de dolor, y presencia de lesiones subretinianas amarillentas. Y su relevancia neurooftalmológica es que se asocia a linfoma del sistema nervioso central, de modo que su diagnóstico obliga a resonancia craneal y a estudio de líquido cefalorraquídeo.

222.6 · Coordinación con infectología y hematología

Este apartado se defiende como parte del contenido clínico, porque en estos pacientes el manejo aislado es imposible y la calidad del resultado depende de la coordinación.

Lo que el oftalmólogo debe pedir

Cuatro datos, y conviene solicitarlos activamente en lugar de esperar que consten en el informe:

• Tipo y grado de inmunodepresión: recuento de CD4 y carga viral en el VIH, recuento de neutrófilos en el paciente oncológico, tiempo desde el trasplante.
• Fármacos concretos y su mecanismo, no la categoría genérica.
• Infecciones previas conocidas y su tratamiento, porque condicionan el riesgo de reconstitución inmunitaria.
• Serologías previas de citomegalovirus, Toxoplasma, sífilis y tuberculosis, que ahorran repetir pruebas y permiten interpretar las nuevas.

Lo que el oftalmólogo debe aportar

También cuatro cosas, y las cuatro son específicas y no las da nadie más:

• Un diagnóstico topográfico: retina, nervio óptico, quiasma o vía retroquiasmática, con el defecto de campo documentado.
• La distinción entre actividad infecciosa e inflamación por reconstitución, que decide entre antiinfeccioso y antiinflamatorio.
• La variable de decisión en la hipertensión intracraneal: papiledema y campo visual, que justifican drenar.
• La detección de la infección sistémica desde el fondo de ojo: tubérculos coroideos, lesiones candidiásicas, retinitis por citomegalovirus en el paciente con fiebre sin foco.

Cómo redactar el informe en estos pacientes

Cuatro elementos hacen que el informe sirva a los equipos que van a tomar decisiones:

• La localización anatómica explícita, en lugar de una descripción del hallazgo. «Papiledema bilateral con pérdida de campo periférico» dice más que «papilas edematosas».
• La afirmación sobre actividad: si la lesión está activa, cicatricial o inflamatoria por reconstitución. Es la distinción que decide el fármaco.
• La urgencia y su motivo, con plazo concreto: «amenaza el polo posterior, requiere tratamiento en 24 horas» es una instrucción; «se recomienda tratamiento» no lo es.
• La petición concreta, cuando la haya: recuento de CD4, punción lumbar, resonancia, ajuste del drenaje de líquido cefalorraquídeo.

Y una advertencia de método: en pacientes que pasan semanas ingresados, el informe oftalmológico se lee con retraso o no se lee. Cuando la conducta debe cambiar hoy, hay que hablar con el equipo, y dejar constancia escrita de esa conversación.

Y una recomendación organizativa

El paciente inmunodeprimido con síntoma visual debe tener acceso directo y no cita ordinaria. En un perfil en el que la progresión se mide en días y en el que la retinitis por citomegalovirus yuxtapapilar puede destruir la visión central en una semana, un circuito de consulta preferente a tres semanas es equivalente a no tener circuito. Establecer una vía de contacto directo con las unidades de infecciosas y de hematología es una medida sin coste y con impacto real.

Aplicación clínica

Caso 1. Varón de 38 años con VIH, CD4 de 30/µL, que refiere moscas volantes y una mancha en el campo del ojo derecho desde hace tres días. Conducta: exploración el mismo día. Se encuentran focos de necrosis retiniana blanquecina con hemorragias junto al haz temporal superior: retinitis por citomegalovirus. Tratamiento antiviral urgente por la proximidad al polo posterior.[10,13]

Caso 2. Mujer de 45 años con esclerosis múltiple en tratamiento con natalizumab desde hace tres años, que consulta por «no ver bien por un lado» y en la que se detecta una hemianopsia homónima izquierda progresiva. Conducta: no es un brote. La sospecha es leucoencefalopatía multifocal progresiva: resonancia urgente, determinación de virus JC y comunicación inmediata con neurología.[18,21,23]

Caso 3. Varón de 41 años con VIH y retinitis por citomegalovirus cicatrizada, que dos meses después de iniciar tratamiento antirretroviral acude por visión borrosa y vitritis intensa, con bordes de la lesión inactivos y CD4 en ascenso. Conducta: uveítis por recuperación inmunitaria. Tratamiento antiinflamatorio, no intensificación del antiviral.[25,26,27]

Caso 4. Mujer de 66 años en tratamiento con inhibidor de punto de control por melanoma, que desarrolla ptosis fluctuante y diplopía variable. Conducta: sospecha de miastenia inducida por inmunoterapia. Se comunica con oncología, se solicitan anticuerpos y se vigila la función respiratoria y bulbar, porque estas formas pueden ser graves.[32,33]

Caso 5. Varón de 52 años trasplantado hepático, con meningitis criptocócica en tratamiento, que desarrolla papiledema y pérdida progresiva de campo. Conducta: la hipertensión intracraneal es el mecanismo del daño visual. Se documenta el campo y se comunica al equipo que el deterioro justifica intensificar el drenaje de líquido cefalorraquídeo, incluida la valoración de derivación.[37,38,40]

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es el umbral de cribado oftalmológico en el VIH. El valor clásico de CD4 se ha discutido y se han propuesto ajustes según la población,[13] sin que exista un criterio universal en la era del tratamiento antirretroviral, donde la incidencia ha caído.

La segunda es el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva, para el que no hay terapia específica establecida y donde las opciones adyuvantes descansan en series pequeñas.[17,24]

La tercera es el manejo del síndrome de reconstitución inmunitaria ocular: no hay consenso sobre dosis ni vía del corticoide, ni sobre cuándo introducirlo de forma profiláctica en pacientes de riesgo.[25,26]

La cuarta son los efectos adversos neurooftalmológicos de la inmunoterapia oncológica, cuya frecuencia real está probablemente subestimada y cuyo manejo se extrapola de otras toxicidades inmunomediadas.[32,33]

Y la quinta es el diagnóstico del linfoma vitreorretiniano, donde el rendimiento de la biopsia vítrea depende críticamente del manejo de la muestra y del uso previo de corticoides, sin protocolos uniformes entre centros.[41,43]

Puntos clave

• El tipo de inmunodepresión predice el tipo de infección: hay que preguntar por el fármaco concreto.
• El recuento de CD4 reordena el diferencial y debe conocerse antes de explorar.
• Con CD4 inferiores a 50/µL hay que explorar sistemáticamente y ante cualquier síntoma, el mismo día.
• La retinitis por citomegalovirus cursa con escasa reacción vítrea, precisamente por la inmunodepresión.
• Una hemianopsia progresiva en un paciente con natalizumab es sospecha de leucoencefalopatía, no un brote.
• En la uveítis por recuperación inmunitaria el tratamiento es antiinflamatorio, no antiviral.
• Vitritis marcada con bordes de lesión inactivos y CD4 en ascenso: reconstitución inmunitaria.
• Ante un cuadro neurooftalmológico inflamatorio en un paciente oncológico, preguntar por inmunoterapia.
• Una uveítis que recidiva al retirar corticoides en un paciente mayor obliga a descartar linfoma vitreorretiniano.
• En la criptococosis, el papiledema y el campo visual justifican intensificar el drenaje.
• El paciente inmunodeprimido con síntoma visual necesita acceso directo, no cita preferente.

Conclusiones

Este capítulo ha defendido que en el paciente inmunodeprimido la primera pregunta no es oftalmológica. Saber si el déficit es de linfocitos T, de neutrófilos, de inmunoglobulinas o de una citocina concreta reordena todo el diferencial antes de encender la lámpara de hendidura, y esa información está en la historia o a una llamada de distancia. Un paciente «inmunodeprimido» no es una categoría clínica útil; un paciente con CD4 de 30, o con natalizumab desde hace tres años, o con neutropenia de una semana, sí lo es.

El segundo mensaje es la paradoja de la reconstitución inmunitaria, que conviene tener presente porque invierte la lógica habitual: el paciente empeora de la vista porque su inmunidad está mejorando, y el tratamiento correcto es antiinflamatorio y no antiinfeccioso. Confundirlo lleva a intensificar un antiviral que no hace falta y a retrasar un corticoide que sí. Cuatro datos —bordes de la lesión, estado del vítreo, tendencia de los CD4 y cronología respecto al inicio del tratamiento— resuelven la duda en la propia consulta.

Y el tercero es organizativo y es el que más vidas visuales salva. En estos pacientes la progresión se mide en días, de modo que un circuito de consulta preferente a tres semanas equivale a no tener circuito. Acordar una vía de acceso directo con infecciosas y hematología no cuesta nada y es probablemente la intervención con mejor rendimiento de todo el capítulo.

El capítulo siguiente aborda un terreno vecino y especialmente delicado: las infecciones emergentes y los fenómenos posvacunales, donde el problema no es solo diagnóstico sino de comunicación.

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