Capítulo 1. Desarrollo embriológico de la vía visual y del sistema oculomotor

CAPÍTULO 001 Sección I Anatomía neurooftalmológica

Sinopsis

Este capítulo recorre la formación de la vía visual y del aparato oculomotor desde la especificación del campo óptico hasta la maduración posnatal, y lo hace con una intención declaradamente clínica: casi todas las anomalías congénitas que el oftalmólogo encuentra en la papila, en el quiasma o en la motilidad son la huella de un proceso del desarrollo que se detuvo, se desvió o se completó a medias. Se examinan la inducción del campo óptico y la morfogénesis de la copa, el cierre de la fisura embrionaria y su relación con el coloboma, la guía axonal que construye el quiasma y determina el reparto de fibras cruzadas y directas, la cronología de la mielinización, el origen segmentario de los núcleos y nervios oculomotores, y el desarrollo del sistema autónomo ocular. El capítulo cierra con las ventanas críticas del desarrollo y con lo que su alteración produce, desde la hipoplasia del nervio óptico hasta los trastornos congénitos de la inervación craneal.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la secuencia de acontecimientos que va de la especificación del campo óptico a la formación de la copa óptica y situar en ella el origen de las malformaciones mayores del globo.
• Explicar el mecanismo del cierre de la fisura embrionaria y justificar por qué el coloboma adopta una localización inferonasal.
• Interpretar la organización de las fibras cruzadas y directas del quiasma a la luz de los mecanismos de guía axonal que la establecen.
• Situar cronológicamente la mielinización de la vía visual y relacionarla con los hallazgos de fondo de ojo y con las pruebas electrofisiológicas del lactante.
• Reconocer el origen segmentario de los núcleos oculomotores y su relación con los trastornos congénitos de la inervación craneal.
• Distinguir qué anomalías congénitas del nervio óptico obligan a un estudio sistémico y por qué.

Introducción

La neurooftalmología es, antes que nada, una disciplina de localización, y la localización tiene una dimensión temporal que suele pasarse por alto: además de dónde está la lesión, importa cuándo se produjo. Un disco pequeño con doble anillo, una fisura que no cerró, un quiasma con reparto anómalo de fibras o una limitación de la abducción presente desde el nacimiento no son enfermedades adquiridas de expresión precoz, sino registros anatómicos de un momento concreto del desarrollo. Leer esa huella permite anticipar qué otras estructuras pueden estar afectadas: el ojo comparte programa genético, origen tisular y ventana temporal con el prosencéfalo, con la hipófisis y con el macizo facial, y esa vecindad embriológica es la razón por la que una anomalía papilar aparentemente aislada puede obligar a estudiar la línea media cerebral y el eje hipotálamo-hipofisario.

El desarrollo ocular ha sido, además, uno de los sistemas modelo de la biología del desarrollo. La identificación de una red de factores de transcripción capaz de especificar el campo óptico en el neuroectodermo anterior,[1] y la demostración posterior de que un agregado de células madre embrionarias puede organizar por sí solo una copa óptica en cultivo tridimensional,[2] cambiaron la manera de entender la morfogénesis del ojo: buena parte de la forma final no la impone el entorno, sino un programa intrínseco de propiedades epiteliales locales. Para el clínico, esta perspectiva tiene una consecuencia práctica inmediata: las malformaciones oculares se agrupan en espectros —anoftalmía, microftalmía y coloboma— porque comparten los mismos genes y los mismos pasos morfogenéticos, no porque se parezcan clínicamente.[3,4]

Este capítulo se limita a lo que tiene traducción neurooftalmológica. El desarrollo del cristalino, de la córnea y del segmento anterior se trata en la monografía de Córnea y superficie ocular, y el desarrollo de la retina neurosensorial, en la de Retina. Aquí interesa el trayecto que va de la célula ganglionar a la corteza estriada, y el sistema que mueve los ojos por ese espacio visual. Las anomalías congénitas concretas del disco óptico se desarrollan en los capítulos 71 a 77; lo que sigue es la base que las explica.

1.1 Inducción del campo óptico y formación de la vesícula óptica

El ojo se especifica muy pronto, en un territorio único del neuroectodermo anterior conocido como campo óptico. Su identidad la establece una red de factores de transcripción que actúan de forma combinada y parcialmente redundante —entre ellos PAX6, RAX, SIX3, LHX2, OTX2 y SOX2—, de modo que ninguno es por sí solo el «gen del ojo» y la pérdida de cualquiera de ellos desplaza el fenotipo dentro de un mismo espectro malformativo.[1,5] Ese campo único se divide después en dos primordios bilaterales; el fracaso de la división produce ciclopía y se asocia a los defectos de la línea media prosencefálica.

La evaginación del campo óptico hacia el mesénquima genera la vesícula óptica, que al contactar con el ectodermo superficial induce la placoda del cristalino y se invagina para formar la copa óptica, de doble pared: la capa interna dará la retina neurosensorial y la externa, el epitelio pigmentario. La morfogénesis de la copa depende de un programa intrínseco de cambios de forma celular y de reordenación epitelial,[2,6] modulado por señales secretadas —morfógenos de las familias Wnt, BMP, Shh y FGF— que fijan los ejes proximodistal y dorsoventral.[7,8] A ese programa se suman dos determinantes extrínsecos bien caracterizados: la matriz extracelular, cuya composición y remodelación gobiernan el plegamiento del epitelio,[9] y la cresta neural periocular, necesaria para el ensamblaje de la membrana basal que rodea la copa.[10] La comparación de la morfogénesis de la copa entre especies ha permitido además asignar defectos oculares congénitos humanos concretos a pasos identificables de ese proceso, que es lo que convierte esta biología en información clínicamente utilizable.[11] Los organoides derivados de células madre pluripotentes han permitido reproducir un estado equivalente al campo óptico y seguir su evolución en el tiempo, y hoy son la principal herramienta para estudiar en tejido humano lo que antes solo se observaba en modelos animales.[12]

PAX6 merece mención aparte por su valor clínico. Es un regulador de dosis: la haploinsuficiencia produce el fenotipo de aniridia y un espectro de anomalías del segmento anterior y de la fóvea, mientras que las variantes bialélicas se asocian a defectos mucho más graves.[13] Un cuarto de siglo de trabajo sobre este gen ha mostrado que su función no se agota en el ojo, lo que explica la asociación de algunas variantes con alteraciones olfativas y del sistema nervioso central.[14]

1.2 La fisura embrionaria y su cierre: base del coloboma

La invaginación de la vesícula óptica no es simétrica: deja un surco ventral, la fisura embrionaria u óptica, que se extiende desde la copa hasta el pedículo óptico y por el que penetran el mesénquima y la arteria hialoidea. Ese surco debe cerrarse mediante un proceso de fusión epitelial que requiere la degradación de la membrana basal en los bordes, el reconocimiento y aposición de ambos labios, y la reconstitución de la continuidad tisular.[15,16] Es un proceso de fusión epitelial comparable al del tubo neural o al del paladar, y comparte con ellos parte de su maquinaria molecular; la netrina-1 se ha identificado como mediador esencial de esa fusión.[17]

Durante décadas el conocimiento del cierre procedía de modelos animales. El análisis molecular y celular de embriones humanos ha permitido establecer la secuencia y el calendario del cierre en nuestra especie y confirmar que los mecanismos descritos en el pez cebra y en el pollo operan también aquí, lo que respalda la extrapolación de los hallazgos experimentales.[18]

La consecuencia clínica es directa: el coloboma es un defecto de cierre y por eso ocupa la posición inferonasal, con extensión variable desde el iris hasta el nervio óptico. El espectro microftalmía-anoftalmía-coloboma (MAC) reúne entidades que comparten arquitectura genética,[4,19] y hoy se conocen decenas de genes implicados, tanto en formas aisladas[20] como sindrómicas.[21,22] La revisión del espectro desde la perspectiva del desarrollo ha permitido reinterpretar variantes antes consideradas inespecíficas como fallos de pasos concretos de la morfogénesis.[23] Para el clínico, la regla operativa es que un coloboma nunca se explora solo: obliga a buscar afectación bilateral, malformación sistémica asociada y, cuando procede, estudio genético.[24] El manejo de las anomalías papilares concretas se trata en la Sección X, capítulos 71 a 77.

1.3 Guía axonal y formación del quiasma

Los axones de las células ganglionares abandonan la retina por el disco, atraviesan el pedículo óptico y alcanzan la línea media, donde se decide el rasgo que define la organización de todo el sistema visual de los primates: qué fibras cruzan y cuáles no. El quiasma no es un simple entrecruzamiento anatómico, sino un punto de decisión activo, dotado de señales propias que el cono de crecimiento lee y a las que responde girando o continuando.[25] Los registros de vídeo a intervalos en el quiasma de mamífero mostraron que los conos de crecimiento se detienen, exploran y cambian de morfología precisamente en la línea media, lo que estableció que la decisión es local y no está preprogramada en el soma.[26]

Los mecanismos moleculares implicados se han ido delimitando. Las señales repulsivas de la familia Slit, actuando sobre receptores Robo, delimitan el corredor por el que discurren los axones e impiden su dispersión;[27] otras moléculas promueven activamente el cruce, como la semaforina 6D en presencia de plexina-A1 y Nr-CAM;[28] y el conjunto del proceso, con sus atracciones y repulsiones sucesivas, se ha revisado como un problema de guía axonal canónico.[29] La proyección ipsilateral se origina en un sector ventrotemporal de la retina cuyas células expresan un programa transcripcional distinto, lo que explica que el reparto cruzado/directo no dependa de la posición del axón en el quiasma sino de la identidad de la célula que lo emite.[30]

Este apartado tiene dos rendimientos clínicos. El primero es que existe una patología del enrutamiento axonal: en el albinismo, y en los modelos con defectos de cierre del tubo neural, el reparto de fibras está alterado y produce un patrón anómalo de proyección detectable por potenciales evocados visuales.[31,32] El segundo es conceptual y sostiene toda la Parte tercera de esta obra: la semiología quiasmática —la hemianopsia bitemporal, el escotoma de la unión, la atrofia en banda— es la lectura clínica de una decisión tomada en la vida embrionaria. La correlación entre defecto campimétrico y topografía se desarrolla en el capítulo 21.

1.4 Mielinización de la vía visual y su cronología

La mielinización de la vía visual sigue una progresión centrípeta, desde el quiasma hacia el globo, y se detiene normalmente en la lámina cribosa. Esa detención no es casual: la unión entre la retina y el nervio óptico presenta una concentración de filamentos astrocitarios que coincide, en el plano comparativo y en el del desarrollo, con la ausencia de mielina intrarretiniana.[33] Es la base de un hallazgo cotidiano en la consulta: cuando esa barrera falla, los oligodendrocitos progresan más allá de la papila y aparecen las fibras de mielina, que se tratan en el capítulo 76.

El proceso se prolonga después del nacimiento y forma parte de una maduración más amplia de la vía visual, que incluye la organización laminar de la retina —cuya cronología en el feto humano se ha descrito capa por capa[34]— y la maduración funcional de las respuestas corticales. Los estudios de potenciales evocados por destello en prematuros mostraron que la exposición extrauterina precoz a la luz modifica el curso de esa maduración, un dato con implicaciones para la interpretación de la electrofisiología en el lactante nacido pretérmino.[35] La mielina no solo acelera la conducción: también limita activamente la plasticidad cortical, de modo que su depósito contribuye al cierre de las ventanas críticas.[36] Las consecuencias de esta doble función se retoman en el apartado 1.7 y, en su vertiente clínica, en el capítulo 19.

1.5 Desarrollo de los núcleos y nervios oculomotores

El sistema oculomotor tiene un origen segmentario nítido. Los motoneuronas del III y del IV par se generan en el mesencéfalo y en la unión ístmica, y las del VI par, en el rombencéfalo; su especificación depende de la identidad rombomérica y de las señales de organización del istmo, como demostraron los modelos con inactivación de Wnt-1, en los que se pierden selectivamente poblaciones de motoneuronas oculares.[37] La perspectiva comparada muestra que este plan de organización —tres nervios, seis músculos, una disposición conservada— es antiguo y muy estable en los vertebrados, lo que refuerza la idea de que sus desviaciones tienen base genética identificable.[38]

Los músculos extraoculares, por su parte, derivan del mesodermo precordal y de la cresta neural periocular y siguen un programa miogénico propio, distinto del de la musculatura esquelética del tronco. PITX2 es su regulador principal: activa la miogénesis extraocular,[39] su dosis condiciona la morfogénesis y el perfil de expresión del músculo,[40] y gobierna además la especificación temporal de las células madre musculares extraoculares.[41] Esta singularidad molecular es la razón de fondo de que los músculos extraoculares se comporten de manera distinta ante enfermedades sistémicas del músculo, asunto que se retoma en los capítulos 186 y 187.

La expresión clínica de los fallos de este programa son los trastornos congénitos de la inervación craneal (congenital cranial dysinnervation disorders, CCDD): un grupo de entidades —síndrome de Duane, fibrosis congénita de los músculos extraoculares, síndrome de Möbius, parálisis congénita del IV par entre otras— en las que el defecto primario no está en el músculo sino en el desarrollo, el crecimiento o la guía del axón motor.[42] La identificación de variantes en CHN1 en familias con síndrome de Duane, y la reproducción del fenotipo en modelos animales, consolidó ese marco conceptual,[43] que ha seguido ampliándose con nuevos genes y fenotipos.[44] El manejo clínico de estas entidades corresponde a la monografía de Estrabismo y Oftalmología Pediátrica; aquí importa retener que su localización es axonal y central, no muscular, y que por eso su comportamiento quirúrgico difiere del de un estrabismo común.

1.6 Desarrollo del sistema autónomo ocular

La inervación autónoma del ojo procede en su mayor parte de la cresta neural. Las células de la cresta neural periocular colonizan la órbita y el segmento anterior y dan origen, además del estroma corneal, la malla trabecular y buena parte del mesénquima orbitario, a los ganglios autónomos que inervan el ojo.[45,46] Los mapas de destino en el mamífero delimitaron con precisión qué estructuras oculares derivan de la cresta y cuáles del mesodermo, poniendo orden en una cuestión largamente discutida,[47] y la revisión moderna de la cresta neural ocular ha añadido el detalle de la especificación y la migración.[48]

El ganglio ciliar ha sido el modelo clásico para estudiar la diferenciación de una neurona parasimpática: su accesibilidad en el embrión de ave permitió describir la adquisición secuencial de los rasgos colinérgicos y la dependencia de factores derivados de la diana,[49] y más tarde identificar el control transcripcional por señales BMP que determina el destino de la línea parasimpática.[50] Esta base explica dos observaciones clínicas: que la denervación parasimpática del esfínter produzca una respuesta de hipersensibilidad por denervación —fundamento de la prueba de pilocarpina diluida en la pupila tónica, capítulo 191— y que las alteraciones de la cresta neural periocular asocien con frecuencia anomalías del segmento anterior y disgenesias del ángulo.

1.7 Ventanas críticas y consecuencias de su alteración

Que un mismo agente produzca un daño u otro según el momento en que actúe es el principio rector de la teratología del desarrollo, y en el sistema visual tiene dos manifestaciones distintas que conviene no confundir.

La primera es estructural: los períodos de morfogénesis. Una alteración durante la especificación del campo óptico produce anoftalmía o microftalmía; durante el cierre de la fisura, coloboma; durante la formación del pedículo y la proliferación axonal, hipoplasia del nervio óptico. La hipoplasia del nervio óptico es hoy una de las principales causas de déficit visual infantil,[51] y su relevancia excede lo ocular: forma parte de un síndrome que combina, en proporciones variables, anomalías de la línea media cerebral y disfunción hipotálamo-hipofisaria.[52] La displasia septo-óptica es la expresión completa de ese espectro, y su base molecular —con HESX1 como paradigma, junto a otros factores de transcripción del desarrollo prosencefálico— confirma la unidad del proceso;[53,54] las revisiones recientes han ampliado el mapa de vías biológicas implicadas.[55,56] De ahí la norma clínica que se repite en el capítulo 71: ante una hipoplasia del nervio óptico, la evaluación endocrinológica no es opcional, porque el déficit hormonal puede ser silente y potencialmente letal, y porque la afectación hipofisaria condiciona el pronóstico global más que la propia agudeza visual.[57,58]

La segunda es funcional: los períodos críticos de plasticidad. Una vez construida la vía, su refinamiento depende de la experiencia visual dentro de ventanas temporales delimitadas, cuya apertura y cierre están regulados por la maduración de los circuitos inhibitorios locales[59] y por factores estructurales que actúan como freno, entre ellos la propia mielina.[36] La caracterización de estos mecanismos en la corteza visual ha ido acompañada de la identificación de intervenciones capaces de reabrir la plasticidad en el animal adulto,[60] línea de trabajo que sostiene buena parte de la investigación actual en ambliopía y en rehabilitación visual tras daño cerebral (capítulo 251).

La distinción es operativa. Un defecto estructural obliga a buscar malformaciones asociadas y a estudiar sistemas vecinos; un defecto funcional obliga a actuar dentro de una ventana temporal. Confundirlos lleva a dos errores frecuentes: tratar como ambliopía lo que es una hipoplasia, y dar por perdida una función que todavía era recuperable.

Aplicación clínica

El conocimiento embriológico se traduce en cuatro decisiones concretas de consulta.

Ante un coloboma. Se explora siempre el ojo contralateral y se busca extensión posterior con dilatación y, si procede, imagen. La localización inferonasal confirma el origen en el defecto de cierre; una localización distinta obliga a reconsiderar el diagnóstico. Se valora estudio genético y cribado de malformación sistémica, especialmente cardíaca, renal y de la línea media.

Ante una papila pequeña o de aspecto dudoso en un niño. Se mide la relación entre el diámetro del disco y la distancia disco-fóvea, se busca el signo del doble anillo y se explora el campo si la edad lo permite. Confirmada la hipoplasia, se solicitan resonancia craneal —con atención a la línea media, al septo pelúcido y al tallo hipofisario— y valoración endocrinológica, en este orden de prioridad y sin esperar a que aparezcan síntomas hormonales.

Ante una limitación de la motilidad presente desde el nacimiento. La combinación de limitación, retracción del globo, cambios de la hendidura y patrones anómalos de movimiento sugiere un trastorno congénito de la inervación craneal, no una parálisis adquirida. El reconocimiento evita un estudio de imagen urgente innecesario y orienta hacia el consejo genético y hacia una planificación quirúrgica distinta.

Ante fibras de mielina peripapilares. Se documentan, se explora la refracción —por su asociación con miopía y ambliopía en el ojo afecto— y se tranquiliza sobre su carácter habitualmente estable, sin renunciar al seguimiento del desarrollo visual en el niño pequeño.

Controversias y lagunas de evidencia

Persisten tres zonas de incertidumbre relevantes para la práctica.

La primera es la extrapolación entre especies. La mayor parte de lo que se sabe sobre guía axonal, cierre de la fisura y especificación del campo óptico procede del pez cebra, del pollo y del ratón. Los trabajos sobre embriones humanos son escasos por razones obvias y, cuando existen, confirman en lo esencial los mecanismos descritos,[18] pero las diferencias de cronología y de proporción entre fibras cruzadas y directas hacen que la transferencia deba hacerse con cautela. Los organoides derivados de células humanas están reduciendo esa distancia,[12] aunque no reproducen todavía la vía completa hasta la corteza.

La segunda es el rendimiento real del estudio genético en el espectro MAC y en la hipoplasia del nervio óptico. El número de genes implicados ha crecido de forma sostenida,[20,21] pero una proporción sustancial de casos sigue sin diagnóstico molecular, y la interpretación de variantes de significado incierto es un problema clínico cotidiano que ninguna guía resuelve del todo. Este asunto se retoma en el capítulo 110.

La tercera es la reapertura de la plasticidad. La demostración experimental de que las ventanas críticas pueden reabrirse en el animal adulto[36,59,60] ha generado expectativas terapéuticas que, por ahora, no tienen traducción clínica establecida en humanos. La distancia entre el modelo y el paciente es aquí especialmente grande, y conviene decirlo con claridad cuando el paciente o la familia preguntan.

Puntos clave

• El coloboma ocupa la posición inferonasal porque es un defecto del cierre de la fisura embrionaria, y una localización distinta debe hacer reconsiderar el diagnóstico.
• La anoftalmía, la microftalmía y el coloboma forman un mismo espectro porque comparten genes y pasos morfogenéticos, no por semejanza clínica.
• Ninguna malformación ocular mayor se explora aisladamente: el ojo comparte programa genético y ventana temporal con el prosencéfalo, la hipófisis y el macizo facial.
• Ante una hipoplasia del nervio óptico, la evaluación endocrinológica es obligada y prioritaria, porque el déficit hormonal puede ser silente y condiciona el pronóstico más que la agudeza visual.
• El reparto de fibras cruzadas y directas en el quiasma depende de la identidad de la célula ganglionar que emite el axón, no de la posición del axón en el quiasma.
• La mielinización de la vía visual se detiene normalmente en la lámina cribosa; su progresión más allá produce las fibras de mielina peripapilares.
• La mielina no solo acelera la conducción: también frena la plasticidad cortical y contribuye al cierre de las ventanas críticas.
• Una limitación de la motilidad presente desde el nacimiento, con retracción del globo o patrones anómalos de movimiento, es un trastorno congénito de la inervación craneal y no una parálisis adquirida: la localización es axonal y central, no muscular.
• Los músculos extraoculares tienen un programa miogénico propio gobernado por PITX2, lo que explica su comportamiento diferencial ante las enfermedades sistémicas del músculo.
• Los defectos estructurales del desarrollo obligan a buscar malformaciones asociadas; los defectos funcionales obligan a actuar dentro de una ventana temporal. Confundirlos produce los dos errores clínicos más frecuentes en el niño con mala visión.

Conclusiones

La embriología de la vía visual no es un preámbulo erudito de la neurooftalmología, sino la clave de lectura de una parte considerable de lo que el oftalmólogo ve en la papila y en la motilidad del niño y del adulto joven. La secuencia que va del campo óptico a la copa, del cierre de la fisura a la formación del quiasma y de la mielinización a la maduración cortical explica por qué las anomalías se agrupan en espectros, por qué obligan a mirar más allá del ojo y por qué su localización temporal orienta el estudio con tanta precisión como la localización anatómica.

La dirección del campo es previsible. Los organoides derivados de células humanas están sustituyendo progresivamente a los modelos animales en el estudio de la morfogénesis ocular; la genética está convirtiendo espectros clínicos en categorías moleculares con implicaciones pronósticas y de consejo; y la investigación sobre las ventanas críticas mantiene abierta la pregunta de hasta qué punto una vía visual madura puede volver a ser plástica. De momento, lo que el desarrollo dejó construido sigue siendo, para el paciente adulto, el marco dentro del cual se trabaja.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Zuber ME, Gestri G, Viczian AS, Barsacchi G, Harris WA. Specification of the vertebrate eye by a network of eye field transcription factors. Development. 2003;130(21):5155-67. PMID: 12944429 · DOI: 10.1242/dev.00723

2. Eiraku M, Takata N, Ishibashi H, Kawada M, Sakakura E, Okuda S, et al. Self-organizing optic-cup morphogenesis in three-dimensional culture. Nature. 2011;472(7341):51-6. PMID: 21475194 · DOI: 10.1038/nature09941

3. Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V. Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2. Clin Genet. 2006;69(6):459-70. PMID: 16712695 · DOI: 10.1111/j.1399-0004.2006.00619.x

4. Williamson KA, FitzPatrick DR. The genetic architecture of microphthalmia, anophthalmia and coloboma. Eur J Med Genet. 2014;57(8):369-80. PMID: 24859618 · DOI: 10.1016/j.ejmg.2014.05.002

5. Zagozewski JL, Zhang Q, Eisenstat DD. Genetic regulation of vertebrate eye development. Clin Genet. 2014;86(5):453-60. PMID: 25174583 · DOI: 10.1111/cge.12493

6. Casey MA, Lusk S, Kwan KM. Build me up optic cup: Intrinsic and extrinsic mechanisms of vertebrate eye morphogenesis. Dev Biol. 2021;476:128-136. PMID: 33811855 · DOI: 10.1016/j.ydbio.2021.03.023

7. Esteve P, Bovolenta P. Secreted inducers in vertebrate eye development: more functions for old morphogens. Curr Opin Neurobiol. 2006;16(1):13-9. PMID: 16413771 · DOI: 10.1016/j.conb.2006.01.001

8. Graw J. Eye development. Curr Top Dev Biol. 2010;90:343-86. PMID: 20691855 · DOI: 10.1016/S0070-2153(10)90010-0

9. Kwan KM. Coming into focus: the role of extracellular matrix in vertebrate optic cup morphogenesis. Dev Dyn. 2014;243(10):1242-8. PMID: 25044784 · DOI: 10.1002/dvdy.24162

10. Bryan CD, Casey MA, Pfeiffer RL, Jones BW, Kwan KM. Optic cup morphogenesis requires neural crest-mediated basement membrane assembly. Development. 2020;147(4). PMID: 31988185 · DOI: 10.1242/dev.181420

11. Cardozo MJ, Sánchez-Bustamante E, Bovolenta P. Optic cup morphogenesis across species and related inborn human eye defects. Development. 2023;150(2). PMID: 36714981 · DOI: 10.1242/dev.200399

12. Owen LJ, Rainger J, Bengani H, Kilanowski F, FitzPatrick DR, Papanastasiou AS. Characterization of an eye field-like state during optic vesicle organoid development. Development. 2023;150(15). PMID: 37306293 · DOI: 10.1242/dev.201432

13. Hanson IM. PAX6 and congenital eye malformations. Pediatr Res. 2003;54(6):791-6. PMID: 14561779 · DOI: 10.1203/01.PDR.0000096455.00657.98

14. Cvekl A, Callaerts P. PAX6: 25th anniversary and more to learn. Exp Eye Res. 2017;156:10-21. PMID: 27126352 · DOI: 10.1016/j.exer.2016.04.017

15. Chan BHC, Moosajee M, Rainger J. Closing the Gap: Mechanisms of Epithelial Fusion During Optic Fissure Closure. Front Cell Dev Biol. 2020;8:620774. PMID: 33505973 · DOI: 10.3389/fcell.2020.620774

16. Patel A, Sowden JC. Genes and pathways in optic fissure closure. Semin Cell Dev Biol. 2019;91:55-65. PMID: 29198497 · DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.10.010

17. Hardy H, Prendergast JG, Patel A, Dutta S, Trejo-Reveles V, Kroeger H, et al. Detailed analysis of chick optic fissure closure reveals Netrin-1 as an essential mediator of epithelial fusion. Elife. 2019;8. PMID: 31162046 · DOI: 10.7554/eLife.43877

18. Patel A, Anderson G, Galea GL, Balys M, Sowden JC. A molecular and cellular analysis of human embryonic optic fissure closure related to the eye malformation coloboma. Development. 2020;147(24). PMID: 33158926 · DOI: 10.1242/dev.193649

19. Verma AS, Fitzpatrick DR. Anophthalmia and microphthalmia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:47. PMID: 18039390 · DOI: 10.1186/1750-1172-2-47

20. ALSomiry AS, Gregory-Evans CY, Gregory-Evans K. An update on the genetics of ocular coloboma. Hum Genet. 2019;138(8-9):865-880. PMID: 31073883 · DOI: 10.1007/s00439-019-02019-3

21. Slavotinek A. Genetics of anophthalmia and microphthalmia. Part 2: Syndromes associated with anophthalmia-microphthalmia. Hum Genet. 2019;138(8-9):831-846. PMID: 30374660 · DOI: 10.1007/s00439-018-1949-1

22. George A, Cogliati T, Brooks BP. Genetics of syndromic ocular coloboma: CHARGE and COACH syndromes. Exp Eye Res. 2020;193:107940. PMID: 32032630 · DOI: 10.1016/j.exer.2020.107940

23. Yoon KH, Fox SC, Dicipulo R, Lehmann OJ, Waskiewicz AJ. Ocular coloboma: Genetic variants reveal a dynamic model of eye development. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(3):590-610. PMID: 32852110 · DOI: 10.1002/ajmg.c.31831

24. Onwochei BC, Simon JW, Bateman JB, Couture KC, Mir E. Ocular colobomata. Surv Ophthalmol. 2000;45(3):175-94. PMID: 11094243 · DOI: 10.1016/s0039-6257(00)00151-x

25. Williams SE, Mason CA, Herrera E. The optic chiasm as a midline choice point. Curr Opin Neurobiol. 2004;14(1):51-60. PMID: 15018938 · DOI: 10.1016/j.conb.2004.01.010

26. Sretavan DW, Reichardt LF. Time-lapse video analysis of retinal ganglion cell axon pathfinding at the mammalian optic chiasm: growth cone guidance using intrinsic chiasm cues. Neuron. 1993;10(4):761-77. PMID: 8386532 · DOI: 10.1016/0896-6273(93)90176-r

27. Erskine L, Williams SE, Brose K, Kidd T, Rachel RA, Goodman CS, et al. Retinal ganglion cell axon guidance in the mouse optic chiasm: expression and function of robos and slits. J Neurosci. 2000;20(13):4975-82. PMID: 10864955 · DOI: 10.1523/JNEUROSCI.20-13-04975.2000

28. Kuwajima T, Yoshida Y, Takegahara N, Petros TJ, Kumanogoh A, Jessell TM, et al. Optic chiasm presentation of Semaphorin6D in the context of Plexin-A1 and Nr-CAM promotes retinal axon midline crossing. Neuron. 2012;74(4):676-90. PMID: 22632726 · DOI: 10.1016/j.neuron.2012.03.025

29. Inatani M. Molecular mechanisms of optic axon guidance. Naturwissenschaften. 2005;92(12):549-61. PMID: 16220285 · DOI: 10.1007/s00114-005-0042-5

30. Murcia-Belmonte V, Erskine L. Wiring the Binocular Visual Pathways. Int J Mol Sci. 2019;20(13). PMID: 31277365 · DOI: 10.3390/ijms20133282

31. Prieur DS, Rebsam A. Retinal axon guidance at the midline: Chiasmatic misrouting and consequences. Dev Neurobiol. 2017;77(7):844-860. PMID: 27907266 · DOI: 10.1002/dneu.22473

32. Rachel RA, Murdoch JN, Beermann F, Copp AJ, Mason CA. Retinal axon misrouting at the optic chiasm in mice with neural tube closure defects. Genesis. 2000;27(1):32-47. PMID: 10862153 · DOI: 10.1002/1526-968x(200005)27:1<32::aid-gene50>3.0.co;2-t

33. Morcos Y, Chan-Ling T. Concentration of astrocytic filaments at the retinal optic nerve junction is coincident with the absence of intra-retinal myelination: comparative and developmental evidence. J Neurocytol. 2000;29(9):665-78. PMID: 11353290 · DOI: 10.1023/a:1010835404754

34. Gupta T, Kapoor K, Sahni D, Singh B. Mapping the Time Line of Development in Each Layer of Human Foetal Retina. J Clin Diagn Res. 2016;10(3):AC04-7. PMID: 27134848 · DOI: 10.7860/JCDR/2016/14936.7372

35. Tsuneishi S, Casaer P. Effects of preterm extrauterine visual experience on the development of the human visual system: a flash VEP study. Dev Med Child Neurol. 2000;42(10):663-8. PMID: 11085293 · DOI: 10.1017/s0012162200001225

36. Xin W, Kaneko M, Roth RH, Zhang A, Nocera S, Ding JB, et al. Oligodendrocytes and myelin limit neuronal plasticity in visual cortex. Nature. 2024;633(8031):856-863. PMID: 39169185 · DOI: 10.1038/s41586-024-07853-8

37. Fritzsch B, Nichols DH, Echelard Y, McMahon AP. Development of midbrain and anterior hindbrain ocular motoneurons in normal and Wnt-1 knockout mice. J Neurobiol. 1995;27(4):457-69. PMID: 7561827 · DOI: 10.1002/neu.480270403

38. Fritzsch B. Evolution and development of extraocular motor neurons, nerves and muscles in vertebrates. Ann Anat. 2024;253:152225. PMID: 38346566 · DOI: 10.1016/j.aanat.2024.152225

39. Zacharias AL, Lewandoski M, Rudnicki MA, Gage PJ. Pitx2 is an upstream activator of extraocular myogenesis and survival. Dev Biol. 2011;349(2):395-405. PMID: 21035439 · DOI: 10.1016/j.ydbio.2010.10.028

40. Diehl AG, Zareparsi S, Qian M, Khanna R, Angeles R, Gage PJ. Extraocular muscle morphogenesis and gene expression are regulated by Pitx2 gene dose. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(5):1785-93. PMID: 16638982 · DOI: 10.1167/iovs.05-1424

41. Kuriki M, Korb A, Comai G, Tajbakhsh S. Interplay between Pitx2 and Pax7 temporally governs specification of extraocular muscle stem cells. PLoS Genet. 2024;20(6):e1010935. PMID: 38875306 · DOI: 10.1371/journal.pgen.1010935

42. Whitman MC, Engle EC. Ocular congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs): insights into axon growth and guidance. Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R37-R44. PMID: 28459979 · DOI: 10.1093/hmg/ddx168

43. Angelini C, Trimouille A, Arveiler B, Espil-Taris C, Ichinose N, Lasseaux E, et al. CHN1 and duane retraction syndrome: Expanding the phenotype to cranial nerves development disease. Eur J Med Genet. 2021;64(4):104188. PMID: 33667650 · DOI: 10.1016/j.ejmg.2021.104188

44. Aufderheide K, Whitman MC. Update on Congenital Cranial Dysinnervation Disorders (CCDDs). Int Ophthalmol Clin. 2026;66(2):180-186. PMID: 41870107 · DOI: 10.1097/IIO.0000000000000602

45. Williams AL, Bohnsack BL. Neural crest derivatives in ocular development: discerning the eye of the storm. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015;105(2):87-95. PMID: 26043871 · DOI: 10.1002/bdrc.21095

46. Creuzet S, Vincent C, Couly G. Neural crest derivatives in ocular and periocular structures. Int J Dev Biol. 2005;49(2-3):161-71. PMID: 15906229 · DOI: 10.1387/ijdb.041937sc

47. Gage PJ, Rhoades W, Prucka SK, Hjalt T. Fate maps of neural crest and mesoderm in the mammalian eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(11):4200-8. PMID: 16249499 · DOI: 10.1167/iovs.05-0691

48. Williams AL, Bohnsack BL. The Ocular Neural Crest: Specification, Migration, and Then What?. Front Cell Dev Biol. 2020;8:595896. PMID: 33425902 · DOI: 10.3389/fcell.2020.595896

49. Dryer SE. Functional development of the parasympathetic neurons of the avian ciliary ganglion: a classic model system for the study of neuronal differentiation and development. Prog Neurobiol. 1994;43(3):281-322. PMID: 7816929 · DOI: 10.1016/0301-0082(94)90003-5

50. Müller F, Rohrer H. Molecular control of ciliary neuron development: BMPs and downstream transcriptional control in the parasympathetic lineage. Development. 2002;129(24):5707-17. PMID: 12421710 · DOI: 10.1242/dev.00165

51. Teär Fahnehjelm K, Dahl S, Martin L, Ek U. Optic nerve hypoplasia in children and adolescents; prevalence, ocular characteristics and behavioural problems. Acta Ophthalmol. 2014;92(6):563-70. PMID: 24119069 · DOI: 10.1111/aos.12270

52. Borchert M, Garcia-Filion P. The syndrome of optic nerve hypoplasia. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008;8(5):395-403. PMID: 18713575 · DOI: 10.1007/s11910-008-0061-7

53. Kelberman D, Dattani MT. Genetics of septo-optic dysplasia. Pituitary. 2007;10(4):393-407. PMID: 17587179 · DOI: 10.1007/s11102-007-0055-5

54. McCabe MJ, Alatzoglou KS, Dattani MT. Septo-optic dysplasia and other midline defects: the role of transcription factors: HESX1 and beyond. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(1):115-24. PMID: 21396578 · DOI: 10.1016/j.beem.2010.06.008

55. Pasca L, Politano D, Morelli F, Garau J, Signorini S, Valente EM, et al. Biological pathways leading to septo-optic dysplasia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):157. PMID: 40181463 · DOI: 10.1186/s13023-025-03541-6

56. Sataite I, Cudlip S, Jayamohan J, Ganau M. Septo-optic dysplasia. Handb Clin Neurol. 2021;181:51-64. PMID: 34238479 · DOI: 10.1016/B978-0-12-820683-6.00005-1

57. Ryabets-Lienhard A, Stewart C, Borchert M, Geffner ME. The Optic Nerve Hypoplasia Spectrum: Review of the Literature and Clinical Guidelines. Adv Pediatr. 2016;63(1):127-46. PMID: 27426898 · DOI: 10.1016/j.yapd.2016.04.009

58. Murray A, Schwartz T, Hornung L, Lawson S. Pituitary deficiencies related to optic nerve hypoplasia and visual acuity. Clin Endocrinol (Oxf). 2024;101(5):507-515. PMID: 39099207 · DOI: 10.1111/cen.15125

59. Hensch TK. Critical period plasticity in local cortical circuits. Nat Rev Neurosci. 2005;6(11):877-88. PMID: 16261181 · DOI: 10.1038/nrn1787

60. Levelt CN, Hübener M. Critical-period plasticity in the visual cortex. Annu Rev Neurosci. 2012;35:309-30. PMID: 22462544 · DOI: 10.1146/annurev-neuro-061010-113813