Capítulo 12. Fototransducción y células ganglionares de la retina

CAPÍTULO 012 Sección II Fisiología y organización funcional del sistema visual

Sinopsis

Este capítulo aborda la biología de la neurona cuya muerte define toda la patología del nervio óptico: la célula ganglionar de la retina. Empieza por la fototransducción, que es la operación que convierte la luz en señal y cuyo conocimiento explica la adaptación y el comportamiento de las pruebas psicofísicas; continúa con la diversidad de tipos de célula ganglionar y con el hecho —central en neurooftalmología— de que esos tipos no son igualmente vulnerables; y termina con el transporte axoplásmico, la degeneración transináptica y los mecanismos celulares de la muerte del axón, que son el terreno donde se juega la neuroprotección. El capítulo justifica por qué el haz papilomacular sufre primero en unas enfermedades y último en otras, y por qué la neuroprotección sigue sin resultados clínicos pese a décadas de investigación.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la cascada de fototransducción y relacionar sus mecanismos con la adaptación a la luz y a la oscuridad.
• Enumerar los principales tipos de célula ganglionar y sus proyecciones.
• Explicar la susceptibilidad diferencial de las subpoblaciones ganglionares y su expresión clínica.
• Distinguir el transporte axoplásmico anterógrado del retrógrado y su papel en la enfermedad del nervio óptico.
• Justificar la vulnerabilidad selectiva del haz papilomacular en las neuropatías mitocondriales y tóxicas.
• Valorar críticamente el estado de la neuroprotección de la célula ganglionar.

Introducción

Toda la patología del nervio óptico es, en último término, patología de una sola célula: la célula ganglionar de la retina, cuyo soma está en la retina interna y cuyo axón recorre sin interrupción los cincuenta milímetros que la separan del cuerpo geniculado. Esa arquitectura —un soma pequeño y un axón desproporcionadamente largo— condiciona su metabolismo, su vulnerabilidad y la forma en que muere.

La organización neuronal de la retina y la diversidad de sus tipos celulares se han revisado sistemáticamente,[1] y los estudios de transcriptómica han precisado recientemente la clasificación y la evolución de esas clases.[2] Para el clínico, esta diversidad no es un dato de biología básica: es la razón por la que distintas enfermedades del nervio óptico producen distintos patrones de pérdida funcional, y por la que existen pruebas psicofísicas selectivas.

Este capítulo trata la biología celular. Su traducción clínica se encuentra en la sección VII —donde la tomografía de coherencia óptica mide precisamente esta población— y en las secciones XI a XV. La fisiología retiniana general corresponde a la monografía de Retina.

12.1 Fototransducción y adaptación

La fototransducción convierte un fotón en un cambio de potencial de membrana mediante una cascada enzimática de amplificación extraordinaria: la absorción de un solo fotón por una molécula de rodopsina produce una señal detectable. La descripción de la cascada de GMP cíclico de la visión es un capítulo clásico de la bioquímica,[3] y la sensibilidad del sistema al fotón único se estableció en trabajos igualmente clásicos.[4] Las revisiones actuales integran las diferencias moleculares entre bastones y conos[5,6] y la descripción actualizada del proceso en ambos tipos celulares.[7]

La adaptación es el mecanismo que permite al sistema funcionar a lo largo de un rango de luminancias de varios órdenes de magnitud, y opera modificando la ganancia de la cascada. Los mecanismos de adaptación a la luz[8] y a la oscuridad[9] se han revisado con detalle.

Para el neurooftalmólogo, la fototransducción interesa por tres motivos concretos. El primero es que explica la prueba de fotoestrés: la recuperación de la agudeza tras el deslumbramiento depende de la regeneración del pigmento y por tanto está retrasada en la enfermedad macular y normal en la del nervio óptico, lo que la convierte en un discriminador útil (capítulo 65). El segundo es que sostiene la interpretación de la electrofisiología retiniana (sección VIII). El tercero es que delimita el problema: la fototransducción es normal en las neuropatías ópticas, de modo que un paciente con adaptación alterada tiene un problema retiniano hasta que se demuestre lo contrario.

Conviene añadir una precisión sobre la organización de la retina que sostiene la interpretación de la electrofisiología. La señal del fotorreceptor no llega directamente a la célula ganglionar: pasa por las células bipolares y está modulada por las horizontales y las amacrinas, de modo que el electrorretinograma de campo completo refleja sobre todo la actividad de fotorreceptores y bipolares —las ondas a y b— y no la de las células ganglionares, cuya contribución se recoge en el electrorretinograma de patrón. Esa separación es la que permite localizar el nivel de la lesión con pruebas objetivas y se desarrolla en los capítulos 57 y 58. Su fundamento es la organización laminar y sináptica de la retina que las revisiones sistemáticas del campo describen.[1]

12.2 Tipos de célula ganglionar y sus proyecciones

La retina de los primates contiene numerosos tipos de célula ganglionar, morfológica y funcionalmente distintos, cuya clasificación se estableció en los estudios anatómicos clásicos[10] y se ha refinado con las técnicas moleculares.[2,11] Los tres grupos de mayor relevancia clínica son:

• Las células parasol (magnocelulares), grandes, de campo receptivo amplio, respuesta transitoria y alta sensibilidad al movimiento y al contraste bajo.
• Las células enanas (parvocelulares), pequeñas, numerosas, de campo receptivo pequeño, respuesta sostenida y responsables de la resolución espacial fina y de la visión cromática rojo- verde.
• Las células biestratificadas pequeñas (koniocelulares), que median el eje cromático azul-amarillo y proyectan a las capas koniocelulares del cuerpo geniculado.[12]

A ellas se añaden las células intrínsecamente fotosensibles descritas en el capítulo 8 y una larga lista de tipos de proyección no geniculada. La diversidad de tipos y su relevancia clínica se han revisado recientemente desde la perspectiva de la evaluación por tipos.[13]

12.3 Susceptibilidad diferencial de las subpoblaciones

El hecho de mayor rendimiento clínico de todo este capítulo es que los distintos tipos de célula ganglionar no son igualmente vulnerables, y que el patrón de vulnerabilidad depende de la enfermedad. La susceptibilidad diferencial de las subpoblaciones frente a las enfermedades neurodegenerativas se ha revisado específicamente,[14] y sus consecuencias en las estaciones posteriores de la vía —cuerpo geniculado y corteza— se documentaron en el glaucoma.[15]

Dos patrones opuestos ilustran el principio.

En las neuropatías mitocondriales y tóxicas —neuropatía óptica hereditaria de Leber, atrofia óptica dominante, neuropatía por etambutol o por metanol— sufren primero las fibras del haz papilomacular, que corresponden a células enanas de axón fino y no mielinizado en su porción intrarretiniana. La explicación propuesta es metabólica: son los axones con mayor densidad mitocondrial por unidad de volumen y con menor reserva energética, y la distribución espacial de las mitocondrias, no solo su función, se ha señalado como determinante.[16] De ahí que estas enfermedades produzcan escotomas centrales o cecocentrales y discromatopsia precoz.

En el glaucoma, en cambio, el daño empieza característicamente por las fibras arciformes de los polos superior e inferior del disco, con preservación relativa del haz papilomacular hasta fases avanzadas. De ahí el patrón arciforme y la conservación tardía de la agudeza visual central, que tantas veces desconcierta al paciente.

La consecuencia práctica es doble: el patrón del defecto orienta la etiología antes que cualquier prueba complementaria, y la disociación entre agudeza visual y campo visual tiene un sustrato celular concreto. Un paciente con agudeza de la unidad y campo devastado, y otro con campo casi normal y agudeza de 0,1, pueden tener ambos una enfermedad del nervio óptico: sencillamente no la misma.

12.4 Transporte axoplásmico

El axón de la célula ganglionar carece de maquinaria de síntesis proteica en la mayor parte de su longitud, de modo que depende de un sistema de transporte bidireccional entre el soma y el terminal. El transporte anterógrado lleva orgánulos, mitocondrias y proteínas de membrana desde el soma hacia el terminal; el retrógrado, mediado por dineína,[17] devuelve material degradado y señales tróficas desde la diana. El transporte de proteínas de vesícula sináptica se ha caracterizado específicamente en el nervio óptico,[18] igual que el transporte de vesículas autofágicas en condiciones normales y durante la degeneración axonal aguda.[19]

Este sistema es el punto de fallo común de casi toda la patología del disco. La hipertensión ocular experimental deteriora el transporte axonal y ese deterioro precede a la degeneración de las células ganglionares,[20] y la estasis del transporte en la lámina cribosa es, como se vio en el capítulo 11, el mecanismo del edema del papiledema. Los nodos de Ranvier de la porción mielinizada son además un punto de vulnerabilidad específico en el glaucoma.[21]

De aquí se sigue una idea unificadora útil: la lámina cribosa es un cuello de botella mecánico y metabólico, y buena parte de la patología del nervio óptico —glaucomatosa, isquémica, por hipertensión intracraneal— converge en el fallo del transporte a ese nivel, aunque los desencadenantes sean distintos.

Por qué el axón no se regenera

Una particularidad del axón de la célula ganglionar condiciona todo su pronóstico: pertenece al sistema nervioso central y, como tal, no se regenera espontáneamente en el mamífero adulto. La interrupción del axón es, por tanto, definitiva, y de ahí que toda la terapéutica del nervio óptico sea preventiva y no reparadora.

Las razones son dos y ambas están bien establecidas. La primera es el entorno inhibidor: la mielina del sistema nervioso central y la cicatriz glial contienen moléculas que impiden el crecimiento axonal. La segunda es la escasa capacidad intrínseca de crecimiento de la neurona adulta. La investigación en regeneración del nervio óptico ha logrado, en modelos experimentales, crecimientos axonales significativos combinando la manipulación de ambos factores,[22,23] y las revisiones actuales recogen las estrategias en desarrollo.[24,25] El papel de la neuroinflamación y de la microglía en la supervivencia y en la regeneración se ha revisado específicamente en el contexto de la neuropatía óptica traumática.[26]

Conviene, no obstante, una advertencia crítica que la propia literatura ha formulado: parte de lo que se ha interpretado como regeneración en los modelos podría corresponder a axones preservados y no a axones regenerados, y la distinción exige controles metodológicos que no siempre se aplican.[27] Es una precisión relevante cuando un paciente pregunta por lo que ha leído sobre regeneración del nervio óptico. El desarrollo de las terapias avanzadas se trata en el capítulo 260.

12.5 Degeneración retrógrada transináptica

La interrupción del axón provoca la muerte del soma, pero también consecuencias más allá de la sinapsis. La degeneración transináptica retrógrada —pérdida de células ganglionares por una lesión situada detrás del cuerpo geniculado— se demostró en el ser humano mediante tomografía de coherencia óptica,[28] se ha revisado como fenómeno lento y silente[29] y se ha confirmado en pacientes adultos tras ictus occipital.[30] Su tratamiento clínico se desarrolló en el capítulo 7.

Un fenómeno emparentado y de sentido inverso opera en el desarrollo: la eliminación programada de axones supernumerarios en el nervio óptico fetal,[31] que demuestra que la dependencia trófica entre la célula ganglionar y su diana es un principio general y no solo un mecanismo patológico.

12.6 Bases celulares de la muerte de la célula ganglionar

La muerte de la célula ganglionar tras la lesión del axón es un proceso activo y regulado, no una necrosis pasiva. El modelo de la axotomía ha permitido caracterizar las vías moleculares de muerte y de supervivencia,[32] y se han descrito mecanismos intrínsecos de supervivencia propios de estas neuronas.[33] Los cambios nucleares que acompañan al daño del axón se han estudiado con detalle.[34] La perspectiva general de los trastornos de la célula ganglionar y de sus posibles tratamientos se revisó hace dos décadas y sigue orientando el campo.[35]

Sobre esa base se ha construido la neuroprotección, es decir, la búsqueda de intervenciones que salven la célula ganglionar con independencia de la causa del daño. Las estrategias ensayadas y sus dificultades se han revisado repetidamente,[36,37,38] y en los últimos años han llegado a ensayos clínicos: la nicotinamida en el glaucoma ha mostrado mejoría de la función retiniana interna en un ensayo cruzado[39] y se ha combinado con piruvato en un ensayo de fase 2,[40] y la fenitoína se ha evaluado sobre la capa de células ganglionares en la neuritis óptica aguda.[41]

El balance, sin embargo, debe enunciarse con honestidad: ninguna intervención neuroprotectora ha demostrado todavía preservar visión de forma clínicamente relevante en la enfermedad del nervio óptico humana. Los resultados existentes son de fase temprana, con variables subrogadas estructurales o electrofisiológicas, y no de función visual mantenida a largo plazo.

La medida clínica de esta población

Todo lo anterior tiene hoy una traducción instrumental directa. La tomografía de coherencia óptica mide dos capas que corresponden a la célula ganglionar: la capa de fibras nerviosas peripapilar, que son sus axones, y el complejo de células ganglionares macular, que son sus somas y dendritas. Esa correspondencia es lo que convierte una medida óptica en un recuento neuronal aproximado, y lo que explica que el adelgazamiento macular preceda con frecuencia al peripapilar en la enfermedad que afecta primero al haz papilomacular.

Las herramientas de interpretación de estas medidas en el contexto neurooftalmológico —edema de papila, pseudopapiledema, atrofia— se han sistematizado en revisiones dedicadas,[42] y su uso se desarrolla en la sección VII. Lo que interesa retener aquí es el fundamento: cuando se mide el espesor de esas capas se está estimando la población superviviente de una sola clase de neurona, y por eso la medida tiene un suelo —el tejido no neuronal residual— por debajo del cual ya no informa.

Aplicación clínica

Ante un escotoma central o cecocentral bilateral. El patrón apunta al haz papilomacular y con ello a causa mitocondrial, tóxica o carencial. Se pregunta por fármacos, tóxicos, alcohol, tabaco, antecedentes familiares y cirugía bariátrica antes de pedir ninguna prueba (capítulos 111 a 115).

Ante una disociación entre agudeza y campo. No es un error de la exploración: refleja qué subpoblación ganglionar está dañada. Una agudeza conservada con campo devastado orienta a glaucoma o a lesión que respeta el haz papilomacular; lo contrario, a enfermedad que lo afecta selectivamente.

Ante una prueba de fotoestrés retrasada. Sitúa el problema en la retina externa y no en el nervio óptico, porque la fototransducción es normal en las neuropatías ópticas.

Ante un paciente que pregunta si su nervio óptico puede regenerarse. La respuesta honesta es que en el ser humano adulto no lo hace, que existe investigación activa con resultados en modelos animales y que parte de esos resultados está en discusión metodológica. Conviene decirlo así, sin cerrar la puerta y sin generar una expectativa que hoy no tiene fundamento clínico.

Al interpretar un adelgazamiento de la capa de células ganglionares. Se está midiendo población neuronal superviviente, con un suelo por debajo del cual la medida deja de informar. En atrofia avanzada, la ausencia de progresión del espesor no significa estabilidad de la enfermedad.

Al informar sobre neuroprotección. Conviene distinguir entre lo demostrado en modelos, lo demostrado sobre variables estructurales y lo demostrado sobre visión. Hoy solo existe lo primero y, parcialmente, lo segundo. Prometer lo tercero excede la evidencia.

Controversias y lagunas de evidencia

La explicación metabólica de la vulnerabilidad del haz papilomacular es plausible pero no está demostrada en el ser humano. La hipótesis de la distribución mitocondrial[16] es coherente con el patrón clínico, pero las medidas directas en tejido humano son escasas y proceden de material postmortem con sus limitaciones.

La neuroprotección carece de ensayos con desenlace visual. Los resultados disponibles emplean variables subrogadas —función electrofisiológica, espesor de la capa de células ganglionares—[39,40,41] y no está establecido que esas mejorías se traduzcan en preservación de visión útil. La distancia entre modelo animal y paciente ha sido, en este campo, particularmente grande.

La clasificación de los tipos de célula ganglionar humana sigue en revisión. Las técnicas moleculares están identificando más tipos de los que la morfología reconocía,[2,13] y la correspondencia entre esos tipos y las categorías funcionales clásicas no es unívoca. Conviene usar la clasificación tripartita clásica como marco clínico, sabiendo que simplifica.

Puntos clave

• Toda la patología del nervio óptico es patología de una sola neurona: la célula ganglionar, con un soma pequeño y un axón desproporcionadamente largo.
• La fototransducción es normal en las neuropatías ópticas: un paciente con adaptación alterada o fotoestrés retrasado tiene un problema retiniano.
• Los tipos de célula ganglionar no son igualmente vulnerables, y el patrón de vulnerabilidad depende de la enfermedad.
• Las neuropatías mitocondriales y tóxicas afectan primero al haz papilomacular y producen escotomas centrales o cecocentrales con discromatopsia precoz.
• El glaucoma afecta primero a las fibras arciformes y respeta el haz papilomacular hasta fases avanzadas, de ahí la conservación tardía de la agudeza central.
• La disociación entre agudeza visual y campo visual tiene un sustrato celular concreto y no es un artefacto de la exploración.
• El axón de la célula ganglionar depende íntegramente del transporte axoplásmico bidireccional: su fallo en la lámina cribosa es el mecanismo común de gran parte de la patología del disco.
• La lámina cribosa funciona como cuello de botella mecánico y metabólico en el que converge patología de causas muy distintas.
• La muerte de la célula ganglionar tras la axotomía es un proceso activo y regulado, no una necrosis pasiva.
• Ninguna intervención neuroprotectora ha demostrado hasta hoy preservar visión de forma clínicamente relevante en la enfermedad del nervio óptico humana.

Conclusiones

Conocer la biología de la célula ganglionar no es un lujo académico: explica el patrón de los defectos campimétricos, justifica la elección de las pruebas psicofísicas selectivas y delimita lo que la terapéutica puede prometer. La vulnerabilidad diferencial de las subpoblaciones es el concepto de mayor rendimiento clínico, porque convierte la forma del defecto en información etiológica antes de cualquier prueba complementaria.

El campo de la neuroprotección ilustra la distancia que separa el mecanismo del tratamiento. Se conocen las vías de muerte celular, se dispone de modelos que responden a la intervención y se han alcanzado ensayos clínicos con resultados alentadores sobre variables estructurales; y sin embargo, no existe todavía ninguna terapia que preserve visión. Mantener esa distinción con claridad —ante el paciente y ante uno mismo— es parte del rigor que esta obra pretende.

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