Capítulo 213. Orbitopatía tiroidea: tratamiento actual

CAPÍTULO 213 Sección XXIX Órbita de interés neurooftalmológico

Sinopsis

El tratamiento de la orbitopatía tiroidea ha cambiado más en la última década que en las cuatro anteriores, y ese cambio tiene un nombre: por primera vez existe un tratamiento dirigido contra un mecanismo de la enfermedad y capaz de reducir la proptosis sin cirugía. Pero el cambio no ha simplificado las decisiones, las ha multiplicado, y el capítulo se organiza en torno a las que realmente hay que tomar: cuándo tratar la inflamación y con qué pauta, qué lugar ocupan el bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico y los otros biológicos, para qué sirve todavía la radioterapia orbitaria, cuándo la descompresión es urgente y cuándo rehabilitadora, en qué orden se hacen las cirugías, y —punto que se descuida— cómo se decide todo esto con el paciente, en una enfermedad donde los tratamientos eficaces tienen efectos adversos relevantes y coste elevado.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Indicar y pautar el tratamiento con corticoides intravenosos según las recomendaciones vigentes.
• Situar el bloqueo del receptor de IGF-1 en el algoritmo terapéutico, con su eficacia y su toxicidad.
• Conocer el papel de tocilizumab y rituximab en la enfermedad resistente.
• Indicar la radioterapia orbitaria con criterios actuales.
• Diferenciar la descompresión urgente de la rehabilitadora y anticipar sus complicaciones.
• Ordenar la secuencia quirúrgica de rehabilitación.
• Conducir una decisión compartida con información honesta sobre beneficios, riesgos y alternativas.

Introducción

El capítulo anterior estableció el marco de valoración; este trata las decisiones.

La primera regla no ha cambiado y conviene repetirla: el tratamiento antiinflamatorio se dirige a la enfermedad activa, y la cirugía rehabilitadora a la inactiva. Fuera de ese principio, todo lo demás se ha movido. Las guías europeas siguen siendo la referencia operativa,[1] existen marcos que las adaptan a distintos sistemas,[2,3] y las revisiones del tratamiento médico ofrecen la perspectiva de conjunto.[4,5]

Y hay una segunda regla que este capítulo quiere establecer: por encima de la actividad y de la gravedad manda la amenaza visual. Un paciente con neuropatía óptica distiroidea o con riesgo de perforación corneal no entra en el algoritmo escalonado: entra en una vía urgente cuyo objetivo es salvar la visión y en la que la cirugía puede preceder al tratamiento médico.

213.1 · Corticoides intravenosos: pauta EUGOGO

La indicación y la pauta

El tratamiento de primera línea de la orbitopatía activa moderada-grave sigue siendo la metilprednisolona intravenosa en pulsos semanales, con la pauta acumulada establecida por las guías europeas.[1] El esquema clásico administra 500 mg semanales durante seis semanas seguidos de 250 mg semanales otras seis, con una dosis acumulada en torno a 4,5 g.

Dos precisiones sobre la dosis. Un ensayo comparó tres dosis acumuladas distintas y estableció el equilibrio entre eficacia y seguridad,[6] y se han comparado protocolos de dosificación alternativos.[7,8] La regla que conviene retener es que no debe superarse una dosis acumulada de 8 g, límite que se estableció precisamente por los casos de hepatotoxicidad grave.

La vía intravenosa es superior a la oral en eficacia y en tolerancia, y ese es un punto en el que la práctica sigue siendo desigual: la prednisona oral prolongada se usa todavía en muchos sitios, con más efectos adversos y menos resultado.

La seguridad

Los datos de seguridad recogidos de forma prospectiva y codificada documentan el perfil de esta pauta,[9] y los aspectos que exigen vigilancia son:

• Hepatotoxicidad, incluida la hepatitis autoinmune y el daño hepático agudo, que motivó el límite de dosis acumulada. Hay que solicitar transaminasas antes de cada ciclo y serologías virales antes de empezar.
• Riesgo cardiovascular y tromboembólico, que obliga a valorar antecedentes.
• Hiperglucemia, con ajuste del tratamiento en el diabético.
• Infecciones, incluida la reactivación de tuberculosis y de hepatitis.
• Osteoporosis y alteraciones psiquiátricas.

El cribado previo obligatorio comprende función hepática, serologías de hepatitis B y C, glucemia, tensión arterial y valoración cardiovascular. Es una lista corta cuya omisión ha producido muertes descritas en la literatura.

Qué esperar y qué no

Conviene fijar expectativas antes de empezar, porque su desajuste es la causa más frecuente de frustración compartida. Lo que mejora bien son los signos inflamatorios: dolor, quemosis, edema palpebral, enrojecimiento. Lo que mejora poco o nada son la proptosis y la retracción palpebral, que son consecuencias volumétricas y no inflamatorias. Y lo que mejora de forma intermedia es la diplopía, según cuánto haya de edema muscular y cuánto de fibrosis establecida.

La consecuencia práctica es que un paciente cuyo motivo principal de queja es el aspecto no va a quedar satisfecho con corticoides, por bien que respondan sus signos inflamatorios, y decírselo antes evita que interprete como fracaso un tratamiento que ha funcionado en lo que podía funcionar.

La combinación con micofenolato

Añadir micofenolato a la metilprednisolona mejora la respuesta, según un ensayo aleatorizado que comparó la combinación con el corticoide aislado en enfermedad activa moderada-grave.[10] Es una opción recogida en las guías y especialmente útil en pacientes con riesgo de recidiva.

213.2 · Teprotumumab: eficacia, coste y efectos adversos

La eficacia

El bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 es el primer tratamiento dirigido contra un mecanismo de la enfermedad, y su base experimental está establecida.[11,12]

Su eficacia se demostró en un ensayo aleatorizado en enfermedad activa,[13] con datos posteriores sobre enfermedad de mayor duración y retratamiento,[14] resultados de eficacia a largo plazo en el seguimiento de tres ensayos[15] y metaanálisis que cuantifican eficacia y seguridad.[16] Se ha ensayado además en otras poblaciones[17] y existen revisiones que sitúan mecanismo, eficacia clínica y retos actuales.[18,19,20] Un inhibidor del mismo receptor ha sido evaluado en un ensayo aleatorizado en otra población, lo que anticipa la llegada de más moléculas de la misma familia.[21]

Lo que hay que retener sobre su efecto son tres cosas: reduce la proptosis de forma clínicamente relevante, algo que ningún tratamiento médico anterior conseguía; mejora la diplopía en una proporción significativa de pacientes; y su efecto sobre la actividad inflamatoria es también favorable, aunque no es su rasgo distintivo.

Existe además experiencia en el escenario que más importa: se ha publicado el uso en pacientes con neuropatía óptica distiroidea,[22,23] y datos de práctica real sobre el tiempo hasta la mejoría.[24]

Los efectos adversos

Y aquí está la parte que no puede omitirse en la conversación con el paciente. El estudio multicéntrico de efectos adversos documenta el perfil completo,[25] y los dos que condicionan la indicación son:

• La hipoacusia, que puede ser neurosensorial y persistente. Obliga a valoración audiológica basal y a vigilancia durante el tratamiento, y a advertir expresamente al paciente.
• La alteración del control glucémico, cuantificada en los ensayos,[26] con casos descritos de deterioro rápido y cetoacidosis en pacientes con diabetes de reciente diagnóstico.[27] Exige cribado y seguimiento glucémico.

Otros efectos frecuentes son calambres musculares, alopecia, diarrea, náuseas y alteraciones menstruales.

El coste y el acceso

Conviene ser explícito: se trata de un tratamiento de coste muy elevado, con acceso desigual entre sistemas sanitarios y con criterios de financiación heterogéneos. Esa realidad no es un argumento clínico contra el fármaco, pero sí forma parte de la información que el paciente necesita y de la planificación asistencial. Y tiene una consecuencia práctica en la consulta: cuando el acceso no está garantizado, el paciente debe conocer las alternativas eficaces disponibles y no quedarse esperando un tratamiento que puede no llegar.

213.3 · Otros biológicos: tocilizumab, rituximab

Tocilizumab

El bloqueo del receptor de interleucina 6 tiene el mejor respaldo entre los biológicos alternativos. Un ensayo aleatorizado demostró su eficacia en enfermedad moderada-grave resistente a corticoides,[28] y existen revisión sistemática de eficacia y seguridad[29] y series prospectivas en la enfermedad corticorresistente.[30]

Su lugar actual es el paciente con enfermedad activa que no responde a corticoides, especialmente cuando el bloqueo del receptor de IGF-1 no está disponible. Es un fármaco conocido, de coste menor y de manejo familiar para reumatología, lo que facilita su uso en la práctica.

Rituximab

La evidencia es más discordante y merece explicarse, porque es instructiva. Dos ensayos aleatorizados llegaron a conclusiones opuestas, y el análisis de sus diferencias —duración de la enfermedad, comparador, población— ha sido objeto de revisión específica.[31,32] La lección es que el fármaco puede ser útil en enfermedad activa de corta duración y no en enfermedad de larga evolución, y que las diferencias de diseño explican resultados aparentemente contradictorios.

Su lugar es marginal y de rescate, en manos de unidades con experiencia. Las revisiones del tratamiento médico de las manifestaciones extratiroideas lo sitúan en ese papel.[4,33]

213.4 · Radioterapia orbitaria: indicaciones

La radioterapia orbitaria a dosis bajas —del orden de 20 Gy fraccionados— tiene un lugar más reducido que hace veinte años pero sigue siendo útil, y conviene conocerlo con precisión. Las revisiones disponibles ordenan sus indicaciones y su rendimiento.[34,35,36]

Donde funciona mejor es en la restricción de la motilidad y la diplopía de la fase activa, con efecto documentado sobre el campo de visión binocular única, como se vio en el capítulo anterior. Su efecto sobre la proptosis es escaso.

Sus indicaciones actuales son tres: enfermedad activa con diplopía predominante, enfermedad activa con contraindicación o intolerancia a los corticoides, y como coadyuvante para reducir la dosis acumulada de corticoide.

Sus contraindicaciones y precauciones merecen mención: retinopatía diabética —por el riesgo de progresión—, hipertensión arterial mal controlada, y edad joven por el riesgo teórico de tumor radioinducido, que es muy bajo pero no nulo. Y el efecto es lento: el beneficio tarda semanas o meses, lo que la hace inadecuada como tratamiento de una amenaza visual.

213.5 · Descompresión orbitaria: urgente y rehabilitadora

Dos indicaciones que no se parecen

La descompresión urgente se hace para salvar la visión en la neuropatía óptica distiroidea que no responde al tratamiento médico o cuando la pérdida es rápida. Se ha documentado el abordaje endoscópico urgente ante el deterioro visual,[37] el abordaje combinado endonasal y orbitario dirigido al área del anillo de Zinn[38] y los factores clínicos preoperatorios que predicen el resultado visual.[39] El objetivo es el ápex, y por eso las técnicas que descomprimen la pared medial posterior son las relevantes en esta indicación.

La descompresión rehabilitadora se hace en fase inactiva para corregir la proptosis, la exposición corneal y el aspecto. Sus métodos, resultados y complicaciones están bien revisados,[40,41,42] existen enfoques multidisciplinares descritos,[43] series de descompresión transantral graduada[44] y revisiones de los efectos secundarios del procedimiento.[45] También se han descrito resultados en la edad pediátrica.[46]

Qué pared y por qué

Un apunte técnico útil para entender los informes quirúrgicos y para informar al paciente. Las paredes descomprimibles son cuatro y no equivalen entre sí:

• Pared medial hacia el etmoides: descomprime bien el ápex y es la relevante en la urgencia por neuropatía óptica. Es también la que más diplopía produce, por desplazamiento medial del recto medio.
• Suelo hacia el seno maxilar: buena reducción de proptosis, con riesgo de hipoglobo y de diplopía.
• Pared lateral hacia la fosa temporal: eficaz para la proptosis y con menor riesgo de diplopía, con la desventaja de mayor complejidad técnica.
• Grasa orbitaria, sola o combinada: efecto más modesto, riesgo de diplopía muy bajo, útil en el paciente joven con predominio adiposo.

El concepto de descompresión equilibrada —medial y lateral en lugar de medial y suelo— nació precisamente para reducir la diplopía posquirúrgica, y las revisiones actuales lo recogen entre las estrategias de elección según el perfil del paciente.[41,43]

La complicación que hay que anticipar

La diplopía de nueva aparición tras la descompresión es la complicación más relevante, y su incidencia depende de las paredes descomprimidas y del equilibrio del procedimiento. Se han identificado los factores de riesgo en la descompresión graduada[47] y se han desarrollado modelos predictivos,[48] y las complicaciones del abordaje endoscópico transnasal están descritas.[49]

La consecuencia para el consentimiento informado es directa: hay que decirle al paciente que la cirugía que le va a mejorar el aspecto y a proteger la córnea puede dejarle visión doble que antes no tenía, y que en ese caso hará falta una segunda intervención sobre los músculos. Un paciente informado de esto acepta la secuencia; uno que no lo sabía la vive como una complicación.

213.6 · Cirugía de estrabismo y de párpados: secuencia ⇄ Estrabismo

La secuencia no admite excepciones fuera de la urgencia, y es la que ya se estableció en el capítulo 197:

1. Descompresión orbitaria.
2. Cirugía de estrabismo.
3. Cirugía palpebral.

La razón es mecánica. La descompresión cambia la posición del globo y por tanto el ángulo de desviación; la cirugía de estrabismo —especialmente el retroceso del recto inferior— cambia la posición del párpado. Operar en orden inverso obliga a reoperar. Se ha descrito, por ejemplo, la endotropía de nueva aparición tras descompresión de la pared medial,[50] que ilustra exactamente esta dependencia.

Sobre la cirugía de estrabismo en esta enfermedad conviene conocer dos cosas. La primera, que los parámetros que predicen el resultado están identificados[51] y que la desviación es restrictiva, por lo que la técnica de elección es el retroceso del músculo fibrótico y no la resección del antagonista. La segunda, que las suturas ajustables mejoran el resultado, con mejoría documentada tanto en posición primaria como en las posiciones excéntricas,[52] y existen técnicas de ajuste intraoperatorio bajo anestesia tópica.[53] En el paciente mayor, la etiología influye en el resultado de la cirugía de estrabismo.[54] ⇄ Estrabismo.

Sobre la cirugía palpebral, la corrección de la retracción se desarrolló en el capítulo 197, con las opciones no quirúrgicas —toxina y rellenos— para la fase activa[55,56] y el retroceso del complejo elevador-Müller para la inactiva.

Y existe la excepción razonada: en pacientes seleccionados con enfermedad leve o moderada, se han descrito estrategias de cirugía combinada personalizada que agrupan procedimientos en un mismo acto,[57] opción que reduce el número de intervenciones a cambio de menos capacidad de ajuste.

213.7 · Toma de decisiones compartida y calidad de vida

Este apartado se defiende como parte del tratamiento, porque en esta enfermedad las decisiones terapéuticas implican compromisos que solo el paciente puede valorar.

Por qué importa aquí especialmente

La calidad de vida de estos pacientes está gravemente afectada, con revisión sistemática y con instrumentos específicos de medida,[58,59] y el deterioro no se correlaciona bien con la gravedad clínica: hay pacientes con enfermedad leve y afectación psicosocial grave, y viceversa.

Los compromisos concretos que hay que poner sobre la mesa son cuatro:

• Un tratamiento eficaz con riesgo de hipoacusia y de alteración glucémica, frente a alternativas menos eficaces y mejor conocidas.
• Corticoides con eficacia demostrada y toxicidad relevante, con la carga añadida de doce semanas de hospital de día.
• Una cirugía que mejora el aspecto y la córnea pero puede producir diplopía nueva.
• La espera: en la fase activa, muchas decisiones consisten en no operar todavía, y eso hay que explicarlo como una decisión y no como una falta de tratamiento.

Cómo conducirla

Tres elementos que funcionan:

Nombrar el objetivo del paciente. No todos quieren lo mismo: unos priorizan la diplopía, otros el aspecto, otros la molestia local. Preguntarlo cambia la indicación.

Dar cifras y no impresiones. Cuánto se espera que mejore la proptosis, en cuánto tiempo, con qué probabilidad de efecto adverso. La información numérica permite decidir; los adjetivos, no.

Reconocer la incertidumbre. En una enfermedad cuyo tratamiento ha cambiado tanto en pocos años, hay preguntas sin respuesta —cuánto dura el efecto, a quién conviene cada fármaco— y decirlo aumenta la confianza en lugar de reducirla.

Y una consideración institucional que merece hacerse explícita: el progreso terapéutico de esta enfermedad procede de un trabajo coordinado de sociedades científicas, grupos de estudio europeos e investigadores clínicos que han convertido en tratable lo que durante décadas solo se podía compensar con cirugía. Reconocerlo no es una cortesía: explica por qué la derivación precoz a una unidad especializada tiene hoy un valor que no tenía, y es el argumento que hay que dar al paciente para justificarla.

Aplicación clínica

Caso 1. Mujer de 48 años con orbitopatía activa moderada-grave, puntuación de actividad 5/7, diplopía en posiciones extremas, sin riesgo visual, con hepatopatía por esteatosis y transaminasas elevadas. Conducta: los corticoides intravenosos exigen precaución. Se valora radioterapia orbitaria —útil precisamente en la diplopía— o bloqueo del receptor de IGF-1 si hay acceso, y se controla la función hepática antes de cualquier decisión.[6,13,34]

Caso 2. Varón de 60 años con neuropatía óptica distiroidea confirmada y pérdida de campo progresiva en dos semanas pese a corticoides intravenosos. Conducta: descompresión urgente dirigida al ápex, sin esperar más ciclos. El objetivo es la pared medial posterior.[37,38,39]

Caso 3. Mujer de 52 años con enfermedad activa resistente a dos ciclos de corticoides, sin acceso al bloqueo del receptor de IGF-1 en su sistema. Conducta: tocilizumab, que tiene ensayo aleatorizado específicamente en la enfermedad corticorresistente.[28,29]

Caso 4. Varón de 55 años con diabetes tipo 2 e hipoacusia leve previa, candidato a bloqueo del receptor de IGF-1. Conducta: ambos son factores que exigen valoración específica: audiometría basal con seguimiento y control glucémico estrecho, con la información explícita al paciente y decisión compartida sobre si aceptar ese riesgo.[25,26,27]

Caso 5. Mujer de 44 años en fase inactiva, con proptosis de 24 mm, exposición corneal y diplopía en posición primaria, que pide «operarse de todo a la vez». Conducta: se explica la secuencia —descompresión, estrabismo, párpados— y la razón mecánica, incluida la posibilidad de diplopía nueva tras la descompresión.[40,47,48]

Controversias y lagunas de evidencia

La primera es la posición relativa de los tratamientos de primera línea. No existen ensayos que comparen directamente los corticoides intravenosos con el bloqueo del receptor de IGF-1 en enfermedad activa moderada-grave, y las comparaciones disponibles son indirectas.[16,18] La decisión depende hoy de disponibilidad, comorbilidad y preferencia, más que de datos comparativos.

La segunda es la durabilidad. Los datos de seguimiento a largo plazo del bloqueo del receptor de IGF-1 muestran mantenimiento del efecto en una proporción de pacientes,[14,15] pero la recidiva existe y no está establecido qué pacientes la sufrirán ni cuál es la estrategia óptima de retratamiento.

La tercera es rituximab, cuyos ensayos discordantes siguen sin reconciliarse por completo, aunque las diferencias de diseño ofrecen una explicación plausible.[31,32]

La cuarta es la radioterapia. Su beneficio sobre la motilidad está aceptado pero la calidad de la evidencia es limitada y su lugar ha ido reduciéndose sin que se haya definido con precisión.[34,36]

La quinta es quirúrgica: no hay consenso sobre qué paredes descomprimir en cada perfil de paciente para maximizar el efecto y minimizar la diplopía, y los modelos predictivos son prometedores pero no validados de forma amplia.[41,47,48]

Y la sexta es de equidad. El tratamiento más eficaz es el menos accesible, y esa desigualdad condiciona el manejo real de forma más determinante que muchas de las consideraciones clínicas anteriores. Merece nombrarse como lo que es: una limitación del sistema y no del conocimiento.

Puntos clave

• El tratamiento antiinflamatorio se dirige a la enfermedad activa; la cirugía rehabilitadora, a la inactiva.
• Por encima de actividad y gravedad manda la amenaza visual: esa entra en vía urgente.
• Los corticoides intravenosos son superiores a los orales y no deben superar 8 g de dosis acumulada.
• Antes del corticoide intravenoso: transaminasas, serologías, glucemia y valoración cardiovascular.
• Añadir micofenolato mejora la respuesta al corticoide.
• El bloqueo del receptor de IGF-1 reduce la proptosis, cosa que ningún tratamiento médico anterior conseguía.
• Exige audiometría basal y control glucémico: hipoacusia e hiperglucemia son sus efectos adversos relevantes.
• Tocilizumab tiene ensayo aleatorizado en la enfermedad corticorresistente.
• La radioterapia orbitaria es útil para la diplopía y poco para la proptosis, y su efecto es lento.
• La descompresión puede producir diplopía nueva: hay que decirlo antes de operar.
• La secuencia quirúrgica es descompresión, estrabismo, párpados, y no admite excepciones fuera de la urgencia.

Conclusiones

Este capítulo ha descrito un cambio real y ha intentado no exagerarlo. El bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulínico ha hecho posible algo que no lo era: reducir la proptosis con un fármaco. Eso reordena el calendario del paciente y da sentido a la derivación precoz en fase activa, porque hoy hay algo que ofrecer en esa ventana. Pero no ha desplazado a los corticoides intravenosos, no ha hecho innecesaria la cirugía y no está al alcance de todos los pacientes, y presentarlo como una solución universal sería faltar a la verdad.

El segundo mensaje es de secuencia. Descompresión, estrabismo, párpados: tres cirugías en un orden que obedece a la mecánica y no a la preferencia. Y una advertencia que debe formar parte del consentimiento y no del postoperatorio: la descompresión puede producir visión doble que el paciente no tenía. Explicarlo antes convierte una complicación en un paso previsto.

Y el tercero es sobre la decisión compartida, que en esta enfermedad no es un formalismo. Todos los tratamientos eficaces tienen un precio —toxicidad hepática, hipoacusia, hiperglucemia, diplopía nueva, doce semanas de hospital de día, coste— y quién debe pagarlo y a cambio de qué es una valoración que solo puede hacer quien va a vivir con el resultado. Nuestra tarea es dar las cifras, nombrar los compromisos y reconocer lo que no se sabe.

El capítulo siguiente aborda la inflamación orbitaria idiopática y el síndrome del ápex, donde el problema no es elegir entre tratamientos eficaces sino asegurarse de que el diagnóstico es correcto antes de tratar.

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