Capítulo 111. Neuropatía óptica tóxica: mecanismos y enfoque

CAPÍTULO 111 Sección XV Neuropatías ópticas tóxicas, carenciales y traumáticas

Sinopsis

Después de seis capítulos en los que el daño venía de dentro —de la genética de la propia célula—, esta sección lo trae de fuera. Y con ello aparece algo que la sección anterior no tenía: retirar la causa es un tratamiento. Las neuropatías ópticas tóxicas comparten un cuadro monótono —bilateral, simétrica, indolora, centrocecal, sin dolor ni papila llamativa— que es fácil de reconocer y difícil de atribuir, porque el agente responsable casi nunca aparece si no se pregunta por él con método. Este capítulo establece las bases comunes a toda la sección: por qué el haz papilomacular es el territorio castigado, cuál es el mecanismo mitocondrial que comparten agentes muy dispares, cómo se presenta el cuadro, cómo se hace una anamnesis toxicológica y laboral que sirva, qué diagnóstico diferencial hay que cerrar y qué cabe esperar de la retirada del tóxico.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar la vulnerabilidad selectiva del haz papilomacular en términos anatómicos y metabólicos.
• Exponer el mecanismo mitocondrial común a agentes tóxicos de estructura muy distinta.
• Reconocer la presentación clínica característica y distinguirla de sus imitadores.
• Realizar una anamnesis toxicológica y laboral dirigida y estructurada.
• Establecer el diagnóstico diferencial y seleccionar las pruebas confirmatorias.
• Estimar la reversibilidad tras la retirada y comunicar expectativas ajustadas.

Introducción

Hay una observación que ordena todo este capítulo y conviene ponerla al principio: agentes químicos sin ningún parentesco estructural producen exactamente el mismo cuadro clínico. Un antituberculoso, un antibiótico oxazolidinona, un disolvente industrial, un déficit vitamínico y una mutación mitocondrial hereditaria terminan en el mismo escotoma centrocecal bilateral con palidez temporal. Esa convergencia no es casual: indica que el punto de fallo no está en la química del agente sino en la vulnerabilidad del tejido.[1,2]

De ahí que esta sección sea la continuación natural de la anterior y no un cambio de tema. La sección XIV describió qué ocurre cuando la maquinaria energética de la célula ganglionar falla por un defecto heredado; esta describe qué ocurre cuando falla por una agresión adquirida. El mecanismo final es el mismo y el resultado clínico también; lo que cambia es que aquí la causa puede retirarse. Esa diferencia es la que da sentido al capítulo y la que justifica su insistencia en la anamnesis: el diagnóstico de una neuropatía óptica tóxica se hace preguntando, no explorando.[3,4]

Y una advertencia de encuadre que conviene hacer pronto. La categoría «tóxico-carencial» ha sido históricamente un cajón donde iban a parar las neuropatías ópticas bilaterales sin causa aparente en pacientes con hábitos poco saludables. Ese uso perezoso de la etiqueta ha producido dos daños simétricos: pacientes con neuropatía de Leber tratados como bebedores, y pacientes con una toxicidad real cuyo agente nunca se identificó porque bastaba con decir «tabaco-alcohol». La etiqueta debe ganarse, no adjudicarse, y el capítulo 114 revisa críticamente el concepto.

111.1 Vulnerabilidad selectiva del haz papilomacular

La pregunta que hay que responder es por qué, entre todas las fibras del nervio óptico, son siempre las mismas las que caen. La respuesta tiene cuatro componentes y todos apuntan al mismo sitio:

1. Calibre axonal pequeño. Las fibras del haz papilomacular, procedentes de las células ganglionares de la región macular, son las de menor diámetro del nervio. Un axón fino tiene una relación superficie-volumen desfavorable para el mantenimiento del gradiente iónico, y por tanto un coste energético por unidad de volumen más alto.

2. Ausencia de mielina en el trayecto intrarretiniano y prelaminar. Hasta atravesar la lámina cribosa, los axones conducen sin mielina, es decir, de forma continua y no saltatoria. Ese modo de conducción es mucho más caro en términos de ATP, y obliga a una densidad de bombas de sodio y potasio elevada.

3. Densidad mitocondrial máxima en la cabeza del nervio. La distribución de mitocondrias y de canales de sodio en la cabeza del nervio óptico humano refleja exactamente esa exigencia: donde la conducción es amielínica, las mitocondrias se acumulan; donde comienza la mielina, la densidad cae. Es el mapa metabólico del territorio que enferma.[5]

4. Escaso margen de reserva. Un tejido que funciona cerca de su techo energético no tolera reducciones pequeñas del rendimiento respiratorio. Cualquier agente que baje la producción de ATP un porcentaje moderado —insuficiente para dañar otros tejidos— basta aquí para cruzar el umbral.

La consecuencia clínica se deduce sin más: el defecto campimétrico será central o centrocecal, la discromatopsia será precoz y desproporcionada, la periferia se conservará mucho tiempo y la palidez papilar, cuando llegue, será temporal. Ese patrón no es un capricho descriptivo: es la topografía del haz papilomacular dibujada en el campo visual y en la papila.[4,6]

111.2 Mecanismo mitocondrial común

El punto de convergencia

La mayoría de los agentes implicados actúan, directa o indirectamente, sobre la cadena respiratoria mitocondrial, con tres consecuencias que se refuerzan entre sí:

• Caída de la síntesis de ATP, con déficit energético en la cabeza del nervio.
• Aumento de especies reactivas de oxígeno, con daño oxidativo de proteínas, lípidos y del propio ADN mitocondrial.
• Bloqueo del transporte axonal, dependiente de ATP, con estasis axoplásmica —que es lo que explica el discreto engrosamiento de la capa de fibras que se ve en fases iniciales, y que puede confundirse con edema.

La hipótesis del deterioro mitocondrial adquirido como causa de enfermedad del nervio óptico fue formulada hace décadas y sigue siendo el marco explicativo vigente.[2,3]

Los mecanismos concretos, con ejemplos

Mecanismo	Agente representativo
Quelación de metales —cobre, zinc— con inactivación de enzimas mitocondriales	Etambutol[7]
Inhibición de la síntesis proteica mitocondrial	Linezolid, cloranfenicol
Inhibición directa de complejos respiratorios	Metanol (a través del formiato), cianuro
Déficit de cofactores de la cadena respiratoria	Vitamina B12, tiamina, folato
Toxicidad del ADN mitocondrial	Análogos de nucleósido

La lógica es la misma en todos los casos: atacar la producción de energía en un tejido que no tiene reserva. Y esa lógica explica también las tres observaciones clínicas que más desconciertan:

1. Por qué la toxicidad es idiosincrásica. Dos pacientes con la misma dosis del mismo fármaco evolucionan de forma distinta porque parten de reservas mitocondriales distintas, determinadas por su fondo genético, su estado nutricional y su edad.
2. Por qué el déficit nutricional agrava la toxicidad farmacológica. Ambos empujan en la misma dirección, y su suma cruza el umbral que ninguno cruzaría por separado. Un paciente desnutrido tolera peor el etambutol, y ese hecho es operativo.
3. Por qué los portadores de mutaciones mitocondriales son especialmente vulnerables. El caso de la neuropatía de Leber, en la que el tabaco y el alcohol precipitan la conversión, es el ejemplo más claro; y la relación entre neuropatía epidémica y susceptibilidad mitocondrial se estudió directamente con esa hipótesis.[8,9]

111.3 Presentación clínica característica

El cuadro es notablemente uniforme y su reconocimiento es la parte fácil del proceso:

• Bilateral y simétrico, casi siempre. Una asimetría marcada obliga a reconsiderar el diagnóstico.
• Indoloro, sin dolor con los movimientos oculares.
• Progresivo en semanas o meses, no en días. La instauración aguda es excepcional salvo en la intoxicación por metanol —capítulo 113—, que es la excepción que confirma la regla.
• Escotoma central o centrocecal, denso, con periferia conservada.
• Discromatopsia precoz y desproporcionada a la agudeza, con frecuencia el primer síntoma detectable y el más sensible.
• Papila normal o mínimamente hiperémica al principio; palidez temporal a partir de las semanas.
• Defecto pupilar aferente escaso o ausente por la simetría, con la misma trampa exploratoria de la neuropatía de Leber.

El error de exploración más frecuente merece señalarse: se explora agudeza y campo, y no se explora visión cromática. En estos pacientes la discromatopsia aparece antes que la caída de agudeza y antes que el defecto campimétrico detectable, y su exploración cuesta un minuto. Las revisiones sobre neuropatías ópticas nutricionales y tóxicas insisten en este punto.[1,10,11]

La tomografía por fases, útil y con una trampa:

Fase	Hallazgo
Precoz	Engrosamiento leve de la capa de fibras por estasis axoplásmica
Intermedia	Normalización aparente —punto de cruce entre tumefacción y atrofia—
Tardía	Adelgazamiento temporal de la capa de fibras y del complejo ganglionar macular

El adelgazamiento del complejo ganglionar macular precede al de la capa de fibras peripapilar, y es hoy el parámetro más sensible para la detección precoz. Los estudios en toxicidad por etambutol lo han documentado y son la base de los protocolos de cribado del capítulo 112.[12,13,14,15]

La trampa: una capa de fibras «normal» en una fase intermedia no significa ausencia de daño. Comparar con la basal y mirar el complejo ganglionar evita ese error.

111.4 Anamnesis toxicológica y laboral dirigida

Este es el apartado que decide el diagnóstico, y el que peor se hace. La pregunta «¿toma usted alguna medicación?» tiene un rendimiento próximo a cero. Lo que funciona es una anamnesis estructurada y explícita, con estas ocho áreas:

1. Medicación prescrita, con nombres y fechas. Pedir el informe de farmacia o la lista de recetas activas, no confiar en el recuerdo. Especial atención a antituberculosos, antibióticos prolongados, antiarrítmicos, antineoplásicos e inmunosupresores, desarrollados en el capítulo 112.

2. Medicación no considerada medicación por el paciente: suplementos, productos de herboristería, preparados para adelgazar, «vitaminas» compradas sin receta, productos de gimnasio.

3. Consumo de tabaco, alcohol y otras sustancias, cuantificado. Preguntar por cantidad y por cambios recientes, no solo por sí o no.

4. Estado nutricional y factores que lo comprometen: dietas restrictivas, veganismo sin suplementación, trastornos de la conducta alimentaria, cirugía bariátrica —capítulo 115—, enfermedad digestiva, alcoholismo.

5. Exposición laboral. Aquí hay que preguntar por el puesto concreto y por lo que se manipula, no por la profesión. «Trabajo en una fábrica» no informa; «limpio piezas con disolvente en un taller sin extracción» sí. Los disolventes clorados —tricloroetileno, percloroetileno—, el tolueno y el metanol son los agentes con casos publicados, y varios de ellos en contextos de precariedad laboral y de subcontratación, lo que orienta también sobre a quién preguntar.[16,17,18,19]

6. Exposición doméstica y por afición: pinturas, decapantes, pegamentos, restauración de muebles, modelismo, uso de generadores o estufas en espacios cerrados —monóxido de carbono—.

7. Alcohol de origen no comercial, aguardientes caseros o bebidas adulteradas, por el riesgo de metanol.

8. Contexto epidemiológico: brotes conocidos, población en situación de escasez alimentaria, procedencia geográfica. La epidemia cubana de los años noventa y las neuropatías tropicales asociadas a la mandioca son los ejemplos históricos que demuestran que la anamnesis a veces es colectiva.[20,21,22,23,24,25]

Y una regla de conducta: si la primera anamnesis no encuentra nada, repetirla en la segunda visita. Los pacientes recuerdan exposiciones al preguntar por segunda vez y con más detalle, y no es raro que el agente aparezca cuando el paciente ha tenido tiempo de revisar su botiquín en casa.

111.5 Diagnóstico diferencial y pruebas confirmatorias

Qué hay que descartar

Entidad	Dato diferencial
Neuropatía óptica hereditaria de Leber	Secuencialidad, varón joven, telangiectasias, antecedentes maternos
Atrofia óptica dominante	Inicio infantil, herencia dominante, curso de décadas
Compresión quiasmática o de ambos nervios	Defecto que respeta la línea media, alteración endocrina, la descarta la resonancia
Neuropatía óptica carencial	Superpuesta con frecuencia; se estudia a la vez, no como alternativa
Maculopatía oculta	Metamorfopsia, tomografía macular alterada, electrorretinograma multifocal
Pérdida visual funcional	Incongruencias en la exploración, pruebas objetivas normales

Los dos que no se pueden omitir son la resonancia y el estudio genético. La resonancia porque una compresión bilateral de curso lento imita este cuadro con exactitud y es tratable; el estudio genético porque la neuropatía de Leber se presenta a veces con curso lento y en pacientes con hábitos tóxicos, es decir, exactamente en el perfil que invita a cerrar el diagnóstico sin más. Un paciente etiquetado de neuropatía tóxica que no mejora tras retirar el agente necesita las dos pruebas.[9,11]

Las pruebas que confirman

Conviene decirlo sin adornos: en la mayoría de los casos no hay prueba confirmatoria. El diagnóstico es de exposición compatible más cuadro compatible más exclusión de alternativas, con la respuesta a la retirada como confirmación retrospectiva. Lo que sí existe:

• Determinaciones específicas cuando el agente las tiene: metanol y formiato, monóxido de carbono —carboxihemoglobina—, plomo, metabolitos de disolventes en orina.
• Estado nutricional: vitamina B12, folato, homocisteína, ácido metilmalónico, tiamina, cobre y ceruloplasmina, vitamina E. Se piden en todos los casos, porque el déficit se superpone a la toxicidad más veces de lo que se supone y porque son tratables.
• Función hepática y renal, que condicionan la eliminación del agente.

El error a evitar: esperar a la prueba confirmatoria para retirar el fármaco sospechoso. En una neuropatía óptica tóxica la retirada precede al diagnóstico definitivo, siempre que la retirada sea posible sin perjuicio mayor —matiz que se desarrolla en el capítulo 112 y que se ilustra bien con el etambutol en la tuberculosis activa.

111.6 Reversibilidad tras la retirada

Es la pregunta que hace el paciente y la que más se responde mal, en las dos direcciones.

Lo que determina la recuperación

• La precocidad de la retirada, que es el factor dominante y el único modificable por el clínico.
• El grado de daño acumulado: mientras predomine la disfunción y no la pérdida axonal, la recuperación es posible; cuando hay adelgazamiento estructural establecido, no.
• El agente: el etambutol tiene una reversibilidad apreciable y bien documentada; el metanol, casi ninguna una vez producida la necrosis.
• La corrección de los déficits asociados, que puede cambiar el resultado por sí sola.

Los plazos

La recuperación es lenta y esa es la información más útil que puede darse. En la toxicidad por etambutol, los estudios de tiempo hasta la recuperación visual muestran que puede tardar meses, con mejorías apreciables hasta más allá del primer año en una parte de los pacientes.[26,27,28]

La consecuencia práctica es doble. No hay que dar por perdido al paciente a los tres meses; y no hay que atribuir a un tratamiento coadyuvante iniciado tarde la mejoría que corresponde a la retirada del tóxico.

Lo que se hace mientras tanto

• Retirada del agente y, si no es posible, reducción de dosis y vigilancia estrecha.
• Corrección nutricional completa, incluida suplementación empírica de B12 y complejo B cuando hay cualquier sospecha de déficit: es barata, inocua y a veces decisiva.
• Abstención de tabaco y alcohol, por el mismo argumento mitocondrial del capítulo 106.
• Seguimiento con agudeza, visión cromática, campo y tomografía, con basal documentada.
• Rehabilitación visual si el déficit persiste, sin esperar al año.

Lo que no funciona: los corticoides no tienen papel en las neuropatías ópticas tóxicas, y su uso —frecuente cuando el cuadro se confunde con una neuritis— añade efectos adversos sin beneficio.

Cómo se comunica el pronóstico

Con cuatro frases, y en este orden. Primera: retirar la causa es el tratamiento, y ya se ha hecho. Segunda: la mejoría, si llega, será lenta, de meses, y no se notará semana a semana. Tercera: parte del daño puede ser irreversible, y no se sabe cuánta hasta que pase el tiempo. Cuarta: mientras tanto hay cosas que hacer —corregir la nutrición, dejar el tabaco, rehabilitar— que no son de relleno.

Decirlo así evita los dos extremos con los que estos pacientes salen habitualmente de la consulta: el que espera recuperarse en un mes y abandona el seguimiento decepcionado, y el que entiende que no hay nada que hacer y no vuelve.[10,26]

Aplicación clínica

Varón de 58 años en tratamiento antituberculoso, con visión borrosa de dos meses y agudeza de 0,5 en ambos ojos. Las papilas son normales. Lo que revela el diagnóstico es la visión cromática, marcadamente alterada, y la tomografía, con adelgazamiento incipiente del complejo ganglionar. Se retira el etambutol de acuerdo con el neumólogo.[12,29]

Mujer de 34 años, vegana estricta sin suplementación, con escotomas centrocecales y agudeza de 0,3. No toma fármacos. La B12 está baja y la homocisteína, elevada. La anamnesis nutricional era la anamnesis toxicológica, y la suplementación revierte parcialmente el cuadro.[10,30]

Varón de 41 años, operario que limpia piezas metálicas con disolvente en un local sin extracción. Refiere «trabajar en una fábrica», y solo al preguntar por la tarea concreta aparece la exposición. La profesión no informa; la tarea sí.[16,17,18]

Varón de 29 años etiquetado de neuropatía tabaco-alcohólica, sin mejoría a los seis meses pese a la abstinencia. Se pide resonancia —normal— y estudio genético: m.11778G>A. La falta de respuesta a una medida correcta era el dato diagnóstico, y la etiqueta se había adjudicado sin ganarse.[8,9]

Paciente en tratamiento prolongado con un fármaco de reciente introducción, con cuadro centrocecal bilateral sin otra causa. La literatura recoge casos aislados con agentes muy diversos —incluido el disulfiram—, lo que recuerda que la lista de fármacos implicados no está cerrada y que la sospecha debe extenderse a cualquier medicación nueva.[31,32]

Trabajadores de un taller con exposición a metanol en un proceso industrial, con pérdida visual en varios de ellos. La anamnesis fue colectiva, y el reconocimiento del caso índice permitió identificar a los demás.[19,33]

Controversias y lagunas de evidencia

No existe una prueba diagnóstica de la neuropatía óptica tóxica, y el diagnóstico sigue siendo de exclusión y de respuesta. Esa fragilidad explica tanto los falsos positivos —etiquetas adjudicadas sin fundamento— como los falsos negativos.

La susceptibilidad individual no está caracterizada. Se postula un sustrato mitocondrial que explique por qué unos pacientes desarrollan toxicidad y otros no con la misma exposición, y esa hipótesis, aunque plausible y apoyada por la experiencia de las neuropatías epidémicas, no se ha convertido en un marcador utilizable.[2,8]

La contribución relativa del componente tóxico y del carencial en un mismo paciente rara vez es separable, y probablemente esa separación sea artificial: los dos actúan sobre el mismo mecanismo.[10,20]

Los umbrales de exposición seguros en el ámbito laboral se basan en efectos sistémicos y no en la sensibilidad del nervio óptico, que podría ser mayor.

La reversibilidad está peor cuantificada de lo que parece: las series son observacionales, con seguimiento desigual y con la confusión inevitable entre la mejoría espontánea y la atribuible a las medidas adoptadas.[26,28]

Puntos clave

• Agentes químicamente dispares producen el mismo cuadro porque comparten el mecanismo final.[1,2]
• La vulnerabilidad del haz papilomacular se explica por axones finos, amielínicos y de alta densidad mitocondrial.[5]
• El mecanismo común es el fallo de la fosforilación oxidativa con estrés oxidativo y bloqueo del transporte axonal.[3]
• El cuadro es bilateral, simétrico, indoloro, progresivo en semanas y centrocecal.
• La discromatopsia es lo más precoz y lo que menos se explora.[10]
• La tomografía muestra engrosamiento inicial y adelgazamiento temporal tardío; el complejo ganglionar macular es lo más sensible.[12,14]
• El diagnóstico se hace preguntando: la anamnesis debe ser estructurada y repetirse.
• Preguntar por la tarea, no por la profesión.
• La resonancia y el estudio genético no son opcionales cuando no hay respuesta a la retirada.
• Los déficits nutricionales se piden siempre, porque se superponen y son tratables.
• La retirada precede al diagnóstico definitivo, cuando es posible sin perjuicio mayor.
• La recuperación tarda meses, y darla por imposible a los tres es prematuro.[26,27]
• Los corticoides no tienen papel en la neuropatía óptica tóxica.
• La etiqueta «tóxico-carencial» debe ganarse, no adjudicarse.

Conclusiones

La neuropatía óptica tóxica es, entre todas las de esta obra, la que mejor ilustra que un diagnóstico puede depender por completo de una conversación. La exploración da un cuadro reconocible pero inespecífico: bilateral, simétrico, centrocecal, con una papila que al principio no dice nada. La resonancia es normal. No hay prueba que lo confirme. Todo lo que separa el diagnóstico correcto de la etiqueta perezosa está en la anamnesis, y en concreto en haber preguntado por el fármaco concreto, la tarea concreta, la dieta concreta.

De ahí las tres conductas del capítulo. Explorar el color, que es lo más precoz y lo que menos se hace. Preguntar dos veces, con estructura y en visitas distintas, porque el agente aparece cuando se pregunta bien y no cuando se pregunta una vez. Y retirar antes de confirmar, porque el daño avanza mientras se completa el estudio y la reversibilidad depende de la precocidad más que de ninguna otra cosa.

Queda una advertencia que atraviesa toda la sección. Esta categoría diagnóstica es cómoda: explica una pérdida visual bilateral sin lesión visible y encaja en muchos pacientes. Precisamente por eso hay que exigirle pruebas. Un paciente etiquetado de neuropatía tóxica que no mejora tras retirar el tóxico no tiene una neuropatía tóxica resistente: tiene otro diagnóstico, y con frecuencia es uno de los de la sección anterior.

Los capítulos siguientes desarrollan los agentes concretos: los fármacos, con el etambutol a la cabeza y sus protocolos de cribado; los tóxicos industriales, con el metanol como urgencia terapéutica; y el terreno tabaco-alcohol-nutrición, que es donde la etiqueta se ha usado peor y donde más falta hace revisarla.

Bibliografía

Estilo Vancouver, numeración por orden de aparición en el texto. Referencias verificadas contra NCBI E-utilities. PMID y, cuando está indexado, DOI.

1. Altiparmak UE. Toxic optic neuropathies. Curr Opin Ophthalmol. 2013;24(6):534-9. PMID: 24100370 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000001

2. Sadun A. Acquired mitochondrial impairment as a cause of optic nerve disease. Trans Am Ophthalmol Soc. 1998;96:881-923. PMID: 10360310

3. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - disease mechanisms and therapeutic strategies. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114. PMID: 21112411 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2010.11.002

4. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Barboni P, Ross-Cisneros FN, Sadun AA. Retinal ganglion cell neurodegeneration in mitochondrial inherited disorders. Biochim Biophys Acta. 2009;1787(5):518-28. PMID: 19268652 · DOI: 10.1016/j.bbabio.2009.02.024

5. Barron MJ, Griffiths P, Turnbull DM, Bates D, Nichols P. The distributions of mitochondria and sodium channels reflect the specific energy requirements and conduction properties of the human optic nerve head. Br J Ophthalmol. 2004;88(2):286-90. PMID: 14736793 · DOI: 10.1136/bjo.2003.027664

6. Muench NA, Patel S, Maes ME, Donahue RJ, Ikeda A, Nickells RW. The Influence of Mitochondrial Dynamics and Function on Retinal Ganglion Cell Susceptibility in Optic Nerve Disease. Cells. 2021;10(7). PMID: 34201955 · DOI: 10.3390/cells10071593

7. Kulniwatcharoen P, Hansapinyo L, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Potential underlying mechanisms of ethambutol induced optic neuropathy: Evidence from in vitro to clinical studies. Food Chem Toxicol. 2023;182:114176. PMID: 37949203 · DOI: 10.1016/j.fct.2023.114176

8. Johns DR, Sadun AA. Cuban epidemic optic neuropathy. Mitochondrial DNA analysis. J Neuroophthalmol. 1994;14(3):130-4. PMID: 7804415

9. Santiesteban-Freixas R, Mendoza-Santiesteban CE, Columbie-Garbey Y, Quevedo AG, Garcia AG, Rodríguez RC. Cuban epidemic optic neuropathy and its relationship to toxic and hereditary optic neuropathy. Semin Ophthalmol. 2010;25(4):112-22. PMID: 20695731 · DOI: 10.3109/08820538.2010.500267

10. Roda M, di Geronimo N, Pellegrini M, Schiavi C. Nutritional Optic Neuropathies: State of the Art and Emerging Evidences. Nutrients. 2020;12(9). PMID: 32878163 · DOI: 10.3390/nu12092653

11. Mustafa S, Pandit L. Approach to diagnosis and management of optic neuropathy. Neurol India. 2014;62(6):599-605. PMID: 25591670 · DOI: 10.4103/0028-3886.149370

12. Kim U, Hwang JM. Early stage ethambutol optic neuropathy: retinal nerve fiber layer and optical coherence tomography. Eur J Ophthalmol. 2009;19(3):466-9. PMID: 19396796 · DOI: 10.1177/112067210901900323

13. Zoumalan CI, Agarwal M, Sadun AA. Optical coherence tomography can measure axonal loss in patients with ethambutol-induced optic neuropathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2005;243(5):410-6. PMID: 15565293 · DOI: 10.1007/s00417-004-1053-1

14. Mandal S, Saxena R, Dhiman R, Mohan A, Padhy SK, Phuljhele S, et al. Prospective study to evaluate incidence and indicators for early detection of ethambutol toxicity. Br J Ophthalmol. 2021;105(7):1024-1028. PMID: 32713840 · DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-316897

15. Sachdeva G, Dhiman R, Raj D, Lavanya G, Mohan A, Pujari A, et al. Evaluation of visual function and OCT parameters in ethambutol-induced optic neuropathy: a longitudinal study. Br J Ophthalmol. 2026;110(2):185-190. PMID: 40854737 · DOI: 10.1136/bjo-2025-327475

16. Abecia E, Martinez-Jarreta B, Pinilla I, Larrosa M, Castellano M, Honrubia M. Bilateral optic neuritis in occupational exposure to trichloroethylene. Med Lav. 1996;87(5):432-6. PMID: 9045031

17. Onofrj M, Thomas A, Paci C, D’Andreamatteo G, Toma L, Rotilio D. Optic neuritis with residual tunnel vision in perchloroethylene toxicity. Eur Neurol. 1999;41(1):51-3. PMID: 9885330 · DOI: 10.1159/000007999

18. Gupta SR, Palmer CA, Curé JK, Balos LL, Lincoff NS, Kline LB. Toluene optic neurotoxicity: magnetic resonance imaging and pathologic features. Hum Pathol. 2011;42(2):295-8. PMID: 21238787 · DOI: 10.1016/j.humpath.2010.08.005

19. Ma Z, Jiang H, Wang J. Clinical analysis of severe visual loss caused by inhalational methanol poisoning in a chronic process with acute onset:a retrospective clinical analysis. BMC Ophthalmol. 2019;19(1):124. PMID: 31174513 · DOI: 10.1186/s12886-019-1127-9

20. González-Quevedo A, Santiesteban-Freixas R, Eells JT, Lima L, Sadun AA. Cuban Epidemic Neuropathy: Insights into the Toxic-Nutritional Hypothesis through International Collaboration. MEDICC Rev. 2018;20(2):27-31. PMID: 29773773 · DOI: 10.37757/MR2018.V20.N2.6

21. Román GC. An epidemic in Cuba of optic neuropathy, sensorineural deafness, peripheral sensory neuropathy and dorsolateral myeloneuropathy. J Neurol Sci. 1994;127(1):11-28. PMID: 7699385 · DOI: 10.1016/0022-510x(94)90130-9

22. Hedges TR 3rd, Hirano M, Tucker K, Caballero B. Epidemic optic and peripheral neuropathy in Cuba: a unique geopolitical public health problem. Surv Ophthalmol. 1997;41(4):341-53. PMID: 9104771 · DOI: 10.1016/s0039-6257(96)00008-2

23. Sadun AA, Martone JF, Muci-Mendoza R, Reyes L, DuBois L, Silva JC, et al. Epidemic optic neuropathy in Cuba. Eye findings. Arch Ophthalmol. 1994;112(5):691-9. PMID: 8185530 · DOI: 10.1001/archopht.1994.01090170139037

24. van Heijst AN, Maes RA, Mtanda AT, Chuwa LM, Rwiza HT, Moshi NH. Chronic cyanide poisoning in relation to blindness and tropical neuropathy. J Toxicol Clin Toxicol. 1994;32(5):549-56. PMID: 7932914 · DOI: 10.3109/15563659409011059

25. Román GC. Nutritional disorders in tropical neurology. Handb Clin Neurol. 2013;114:381-404. PMID: 23829926 · DOI: 10.1016/B978-0-444-53490-3.00030-3

26. An HR, Lee BJ, Moon Y. Visual Recovery Time in Patients with Ethambutol-induced Toxic Optic Neuropathy. Korean J Ophthalmol. 2024;38(2):91-97. PMID: 38351490 · DOI: 10.3341/kjo.2023.0095

27. Sheth J, Sachdeva V, Goyal A, Parikh A, Nalawade R, Nanavati H, et al. Clinical profile and visual outcomes in ethambutol-induced toxic optic neuropathy. Indian J Ophthalmol. 2025;73(Suppl 3):S484-S491. PMID: 40444310 · DOI: 10.4103/IJO.IJO_1807_24

28. Chen SC, Lin MC, Sheu SJ. Incidence and prognostic factor of ethambutol-related optic neuropathy: 10-year experience in southern Taiwan. Kaohsiung J Med Sci. 2015;31(7):358-62. PMID: 26162816 · DOI: 10.1016/j.kjms.2015.05.004

29. Chamberlain PD, Sadaka A, Berry S, Lee AG. Ethambutol optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(6):545-551. PMID: 28759559 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000416

30. Kramarz C, Murphy E, Reilly MM, Rossor AM. Nutritional peripheral neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2023;95(1):61-72. PMID: 37536924 · DOI: 10.1136/jnnp-2022-329849

31. Mendes J, Fischer A, Mortensen PW, Jaiswal S, Arogundade E, Newman NJ, et al. Case Report: Disulfiram-induced optic neuropathy. Front Neurol. 2026;17:1793252. PMID: 42079834 · DOI: 10.3389/fneur.2026.1793252

32. Li J, Tripathi RC, Tripathi BJ. Drug-induced ocular disorders. Drug Saf. 2008;31(2):127-41. PMID: 18217789 · DOI: 10.2165/00002018-200831020-00003

33. Kang CW, Kim H, Shin K, Ryu J, Jung-Choi K, Lim KH, et al. Toxic Effects of Methanol among Illegally Dispatched Workers at Aluminum CNC Cutting Process in Small-Scale, Third-Tier Subcontractor Factories of Smartphone Manufacturers in the Republic of Korea. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(7). PMID: 29941839 · DOI: 10.3390/ijerph15071332